Modelado de interacciones proteína-ligando
y proteína-proteína
Eduardo López Viñas
FUNDAMENTOS DE BIOINFORMÁTICA
ZARAGOZA,7-11 de Mayo de 2012
La idea de función biológica es compleja.
Función biologica e interacciones moleculares
Procesos
- Control del ciclo celular
- Metabolismo s.s.
- Diferenciación
- Plegamiento de proteínas
- Señalización
- Trasnscripción
- Traducción
- Modificación post-trad.
- Transporte
…
BIOQUÍMICOS
CELULARES
MOLECULARES
1
2
3
4
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Proteínas
La idea de función biológica es compleja.
Función biologica e interacciones moleculares
Procesos
- Control del ciclo celular
- Metabolismo s.s.
- Diferenciación
- Plegamiento de proteínas
- Señalización
- Trasnscripción
- Traducción
- Modificación post-trad.
- Transporte
…
BIOQUÍMICOS
CELULARES
MOLECULARES
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Proteínas
LMWm DNA/RNA
Lípidos – Polisacáridos – (…)
- Métodologías de docking.
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Modelado y predicción de interacciones moleculares
+
- SIGNIFICADO: “Acoplamiento molecular” s.l.
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Modelado y predicción de interacciones moleculares
+
- Predicción teórica (in silico) de los complejos proteína-ligando a partir desus respectivas estructuras moleculares individuales.
- La estructura más probable del complejo vendría sugerida por lasorientaciones recíprocas en las que la energía de la interacción en elcomplejo es mínima.
- Métodologías de docking.
IMPORTANTE: integración información evolutiva y estructural.
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Docking PROTEÍNA-LIGANDO
+
- APLICACIONES: modelado interacciones moleculares.- Construcción de modelos fundamentales de investigación en biol.mol.- Mejora de inhibidores.- Diseño de nuevos inhibidores (cribado virtual de quimiotecas).
- SIGNIFICADO: “Acoplamiento molecular” de estructuras de LWM PROTEÍNAS
- Métodologías de docking.
IMPORTANTE: integración información evolutiva y estructural.
- Modelos estructurales de proteínas Rx/NMR (EXPERIMENTALES) Protein Data Bank
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Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Representación de la Proteína: métodos basados en grids.- Modelos estructurales de proteínas
- Rx/NMR (EXPERIMENTALES) Protein Data Bank? - Rx/NMR (EXPERIMENTALES) Protein Data Bank
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Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Representación RÍGIDA/FIJA.
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Representación RÍGIDA/FIJA.
- Funciones de puntuación (scoring functions)
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Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Representación RÍGIDA/FIJA.
∑=ij ij
ji
0elect r
qq4
1Eεπε
repulsive
atractive
∑ −=−ij
6ij
ij12ij
ijJonesLennard r
BrA
E
- Funciones de puntuación (scoring functions)
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Representación RÍGIDA/FIJA.
∑=ij ij
ji
0elect r
qq4
1Eεπε
repulsive
atractive
∑ −=−ij
6ij
ij12ij
ijJonesLennard r
BrA
E
- Funciones de puntuación (scoring functions)
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Representación RÍGIDA/FIJA.
…
…7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
Representación de la Proteína: métodos basados en grids.
- Funciones de puntuación (scoring functions)
- Representación RÍGIDA/FIJA.
- Una matriz para cada tipo de átomo presente en el ligando.
- Modelos de moléculas de bajo peso molecular.
mn
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Representación del LIGANDO: flexibilidad
- Descripción precisa geometrías y cargas electrostáticas.
- Flexibilidad BÚSQUEDA CONFORMACIONAL.
- Montecarlo simulated annealing
- Algoritmos genéticos
- Montecarlo Replica Exchange
- (…)
- Métodos de búsqueda conformacional :
- Modelos de moléculas de bajo peso molecular.
- Estrategia habitual: búsqueda restringida.
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Representación del LIGANDO: flexibilidad
- Descripción precisa geometrías y cargas electrostáticas.
- FLEXIBILIDAD Búsqueda conformacional.
- Colección de modelos estructurales: Biotina vs. Estreptavidina
22.875 Å
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Docking proteína-ligando: RESULTADOS
- Colección de modelos estructurales: XK-263 vs. Proteasa HIV-1
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Docking proteína-ligando: RESULTADOS
- Energía de interacción (scoring function)
- RMSD
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Docking proteína-ligando: CLUSTERING
CASO“A”
CASO“B”
FAMILIA CARNITINA/COLINA-ACIL-TRANSFERASAS (CCAT)
SCOP: Fold + Superfamily: “CoA-dependent acyl-transferases”
Subfamilias con diferentes propiedades funcionales: CrAT, COT, CPT1, CPT2 & ChAT
Choline acetyl-transferasesEC. 2.3.1.6
Carnitine acetyl-transferasesEC. 2.3.1.7
Carnitine palmitoyl-transferases IIEC. 2.3.1.24
Carnitine palmitoyl-transferases IEC. 2.3.1.24
Carnitine octanoyl-transferasesEC. 2.3.1.137
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acil-CoA de cadena media
acil-CoA de cadena larga
acil-CoA de cadena corta
FAMILIA CARNITINA/COLINA-ACIL-TRANSFERASAS (CCAT)
SCOP: Fold + Superfamily: “CoA-dependent acyl-transferases”
Subfamilias con diferentes propiedades funcionales: CrAT, COT, CPT1, CPT2 & ChAT
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DETERMINANTES ESTRUCTURALES de ESPECIFICIDAD en CCAT
CrATH343 carnitina
acetil-CoA
H12
E1E14 E13
COT
decanoíl-CoA
carnitinaH327
H12
E1E14 E13
CPT1
- Modelado de centros activos, sitios alostéricos, etc.- Construcción de nuevas hipótesis: desarrollo dirigido de fármacos.- Ingeniería de proteínas.
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APLICACIÓN II: GENERACIÓN DE MODELOS BÁSICOS en BM
acetil-CoA
H343
M564
CrAT wt
miristoíl-CoA
H343
G564
CrAT M564G
IMM
OMM
malonyl-CoA
acyl-CoA + carnitine
CPT2CACT
Ct
Nt3x
CPT1 INHIBITION BY MALONYL-CoA
CPT1
acyl-CoA + carnitine
acyl-carnitine + CoA
acyl-L-carnitine + CoA
β-oxidation
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Modelado: Swiss-Model
agrupamientospo
blac
ión
ener
gía
de d
ocki
ng
N=100
RMSD.clus.tol.=1.0Å
Docking C16:0-CoA: AutodockPalmitoíl-CoA [C16:0]
Calidad estructural: ProSA-web
MOPAC: optim. & cargasMod. sobre estruct. real CoA
DETERMINANTES ESTRUCTURALES de ESPECIFICIDAD en CCAT
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Modelado: Swiss-Model
Docking C16:0-CoA: Autodock
agrupamientospo
blac
ión
ener
gía
de d
ocki
ng
N=100; RMSD.clus.tol.=1.0Å
H12
B14
Palmitoíl-CoA
Carnitina
H473
V481
G482
G711
V488M489
A490
V706
G710G709
W485
Calidad estructural: ProSA-web
Palmitoíl-CoA [C16:0]
MOPAC: optim. & cargasMod. sobre estruct. real CoA
DETERMINANTES ESTRUCTURALES de ESPECIFICIDAD en CCAT
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SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
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cribadovirtual
SO
O
Br
NH2
O
NC
N
S
O OH
CH3
CH3
O
NH2
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APLICACIÓN I: VIRTUAL SCREENING
“A SMILES string is a way to represent a molecular graph as a 1D string”
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
- Simple approach based on enumeration of SMILES substructures (1D)- Structure based VS of combinatorial libraries.
Enumeration of combinatorial libraries
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- Structure based VS of combinatorial libraries.- C8-substituted GTP derivatives
(Lappchen et al., 2005)
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
Enumeration of combinatorial libraries
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- Simple approach based on enumerationof SMILES substructures (1D)
O=P(O)(O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)n1cnc(X)2c(=O)[nH]c(N)nc12
X
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
- Structure based VS of combinatorial libraries.- C8-substituted GTP derivatives
(Lappchen et al., 2005)
Enumeration of combinatorial libraries
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O[P@@](=O)(O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)n1cnc2c(=O)[nH]c(N)nc12
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
- Simple approach based on enumerationof SMILES substructures (1D)
- Structure based VS of combinatorial libraries.Enumeration of combinatorial libraries
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O[P@](=O)(O(R1))OC[C@@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O(R2))O(R3))n1c(R4)nc2c(=O)[nH]c(N)nc12
R1
R2
R3
R4
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
- Simple approach based on enumerationof SMILES substructures (1D)
- Structure based VS of combinatorial libraries.Enumeration of combinatorial libraries
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- Practical testing strategy: GMP analogues scaffolds- LINKERS- BUILDING BLOCKS
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
- Simple approach based on enumeration of SMILES substructures (1D)Enumeration of combinatorial libraries
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- Lead Improvement based on combinatorial libraries.- Integrating virtual screening in lead discovery
- Practical testing strategy: GMP analogues scaffolds- LINKERS: L1, L2, …- BUILDING BLOCKS: BB1, BB2, …
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
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- Lead Improvement based on combinatorial libraries.- Integrating virtual screening in lead discovery
?
- Practical testing strategy: GMP analogues scaffolds- LINKERS: L1, L2, …- BUILDING BLOCKS: BB1, BB2, …
SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
DESIGN AND IMPROVING OF CPT1’s INHIBITORS
BUILDING OF COMBINATORIAL LIBRARIES
Precomputed libraries (geom. & charges OK)
Predefined sets of combinatorial rules.
…
…
…
( … )
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DESIGN AND IMPROVING OF CPT1’s INHIBITORS
BUILDING OF COMBINATORIAL LIBRARIES
I.e. CARNITINE OH- function replacement.
( … )
+
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Haloalkane derivatives
outgoing group
Complex-alkane derivatives
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SB DRUG DISCOVERYVirtual HT Combinatorial Screening for lead optimization
Fine structural model ofreceptor binding interfaceby molecular dynamics
A collection of putative newantibacterial compounds based on
the structure of the receptor
Affinity, safety, pharmacokinetics, and
ADME
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- Predicción in silico de los complejos estructurales proteína-proteína a partirde sus respectivas estructuras moleculares individuales.
- Las orientaciones recíprocas que minimizan la energía de la interacciónsugieren la estructura más probable del complejo.
- Búsqueda conformacional.
DOCKING proteína-proteína.
-RESTRICCIONES NECESARIAS.
- Integración + Extracción de información estructural y evolutiva.
mn
r
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Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
-Las interfaces proteína:proteína tiene lugar entre residuos de dos cadenas polipeptídicas.
- Un criterio de contacto: ej. di,j ≤ vdW radii + 0.5 Å
- Un criterio de proximidad: dCα-Cα(i,j) < 6.0 ÅInteractions
Interface scaffold
- Ejemplo: Granzyme B (Homodímero).
· Cadena A :
· Cadena B:
- Contacto : 9
- Contacto : 14
- Proximidad : 20
- Proximidad : 14
Interacciones proteína:proteína
Puntos “Calientes”
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Interacciones proteína:proteína in silico
(All: R=0.90)
Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
- Un buen punto de partida para describir las interfases de interacción es tomar como base la existencia de “puntos
calientes”.
- Los residuos que integran dichas regiones contribuyen a una fracción grande la energía de binding (estudios de
mutagénesis alanine-scanning).
Algunos de los residuos que integran las
interfases se encuentran conservados tanto en
secuencia como en estructura.
Conservation score threshold value ≥ 0.5
Las matrices tipo Blossum, etc., capturan gran parte de esta relación, de ahí su importancia en él establecimiento de relaciones de homología de secuencia.
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Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
El número de “puntos calientes” aumenta a
medida que aumenta el tamaño de las interfases.
Interacciones proteína:proteína in silico
A medida que la superficie de contacto se hace mayor, es lógico que la estabilidad de la unión requiera por término medio que el número de contribuciones parciales aumente en dicha medida.
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Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
Interacciones proteína:proteína in silico
A
C
B
El hecho de que el número de puntos calientes aumente con el tamaño de las interfases, pero no la superficie expuesta (ASA), sugiere que los puntos calientes se tienden a estar enterrados en bolsillos superficiales de las proteínas.
Los puntos calientes están menos expuestos en
las interfases de contacto.
A : Proteínas accesorias (Proteínas de cápside viral,complejos rotos)
B : Enzimas (ligasas, proteasas o sintasas)
C : Proteínas de transporte de metales, proteínas reguladoras de complejos enzimáticos, complejos enzima/péptidos, proteínas fotosintéticas, proteínas de membrana.
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Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
Interacciones proteína:proteína in silico
Hot spots residues
All interfaceresidues
El hecho de que las zonas importantes tiendan a estar constituidas por motivos altamente empaquetados es consistente con la propuesta clásica de considerar procesos similares las interacciones proteína-proteína y el plegamiento individual de proteínas.
Las regiones densamente empaquetadas son menos móviles, lo que podría favorecer el binding tras la interacción favorable teniendo en cuenta la menor penalización entrópica en el paso desde su forma no unida a la unida.
El empaquetamiento de residuos alrededor de
los puntos calientes es mayor que en el resto de
la interfaz.
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Interfaces proteína:proteína: descripción general de los sitios de unión
Interacciones proteína:proteína in silico
El perfil de conservación de los puntos calientes no es uniforme, sino que se encuentran rodeados por residuos moderadamente conservados en la interfaz; todos ellos se agrupan a su vez en “regiones calientes”.
Las “regiones calientes” resultan del empaquetamiento denso de “puntos calientes” junto con una serie de residuos adicionales en distinto grado de conservación.
Los puntos calientes no están distribuidos
uniformemente en las interfaces, sino que se
agrupan en varias “regiones calientes”
dependiendo del tamaño de la interfaz.
Los “puntos calientes”pueden considerarse
como dispositivos de acoplamiento molecular
dirigidos por gradientes de potencial en las
interacciones proteína-proteína.
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\hex /heks/ v. & n. US { v. 1. practise witchcraft. 2. bewitch. { n. 1. a magic spell. 2. a witch. [GK hex six]." (The ConciseOxford Dictionary).
-Computational method of docking pairs of proteins by using spherical polar Fourier correlations.
- Accelerate the search for candidate low-energy conformations.
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Special functions of the spherical coordinates: r(θ, φ)
Standing waves on a sphere.
Characterised by two quantum numbers: L and M. number and spatial arrangement of nodes in each function.
In general, there are 2L+1 allowed values of M for a given L. Adding another row and column to the image would give 7 functions with L=3, etc.
Protein surface representation by spherical harmonics
Y(L=0,M=0)
Y(L=2,M=0) To use spherical harmonics to represent molecular surface shapes, we need tokeep going up to about L=25, or higher...
L=14
HEX: alm coefficient estimation method sampling schemebased on an icosahedral tesselation of the unit sphere.
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So can spherical harmonics be used to calculate how a pair of proteins might fit together, or "dock"?
Interaction at atomic level high degree of surface complementarity :
PREDICT FEASIBLE BINDING ORIENTATION MODELS
Protein docking using spherical harmonics
antibody HyHel-5 (left) vs. lysozyme antigen (right); d=5Å
- small degree of conformational change: domain displacement and sidechains orientations
- solvation
- availability of at least some information about the binding site(s): other methods.
Rigid-body docking limits
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Docking using Polar Fourier correlation with Hex
Double skin model: enhancing the harmonic surface representation
Special orthogonal radial functions: 3D density functions
- tau (τ) :exterior; volume bounded by the molecular surfaceand the solvent-accessible surface
-sigma (σ) :interior; van der Waals volumes of all atoms justinside the molecular surface
τ
σ
Protein representation based on 2 vectors of expansioncoefficients on the Polar Fourier space.
Exploring the conformational space: 6-D docking search using tessellated icosahedra
For localized search:
- known binding site on protein A- assumed to be centered on the z-axis,
correlation only for orientations where (β1|| β2) ≤ βA.
The angular coordinates of each tessellation vertex providemolecular rotational increments (β, γ).
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Strategy to find good docking orientations
RECIPROCALLY MAXIMIZE the degree of overlap between the surface skinof one protein with the interior density of the other.
Scoring Function
- steric clashes can be penalised by subtracting an interior-interior overlap term from the scoring function.
- expression for the volume of solvent expelled from theprotein surfaces upon association (kind of first-orderapproximation to the hydrophobic free energy of association.)
Docking using Polar Fourier correlation with Hex (II)
- rigorous but “soft” model of electrostatic complementarity based on the OPLS forcefield.
BASIC: steric complementarity
ENHANCED: electrostatic complementarity
- search over all six rigid-body degrees of freedom- performed by rotating and translating only the initial expansion coefficients- rapid elimination of many infeasible orientations using only low-resolution
terms- correlations easily localized around known binding epitopes when this
knowledge is available.- FAST!!!
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
malonyl-CoA
C-TER
malonyl-CoAA-SITE
Protein-Protein docking: Hex.
N-TER
Ligand-Protein docking: Autodock 3.0Cluster tol. (rmsd) = 1.0Å
cluster
popu
latio
n
dock
ing
ener
gy
docked conformation
MODEL of INTERACTION BETWEEN CATALYTIC & REGULATORY DOMAINS
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas
90º
Glu26
Single mutants
Wild type “Swap” mutan
E26
K561
malonyl-CoA
Wild type
MODEL of INTERACTION BETWEEN CATALYTIC & REGULATORY DOMAINS
K561 and E26 are fully conserved in all CPT1 enzymes
90º
Glu26
Single mutants
Wild type “Swap” mutant
E26
K561
malonyl-CoA
Wild type
K561 and E26 are fully conserved in all CPT1 enzymes
MODEL of INTERACTION BETWEEN CATALYTIC & REGULATORY DOMAINS
WHAT THESE METHODOGIES ARE USEFUL FOR… AND WHAT FOR NOT.
… and if we take them to the limit …
Modeling of UNKNOWN structures by hypothetically remote structuralsimilarity (i.e. CPT1 N-terminaldomain) (risky!)
Prediction of quaternary contacts.
Prediction of new binding sites.
WHAT THESE METHODOGIES ARE USEFUL FOR… AND WHAT FOR NOT.
Structural comparative modeling ofclosely related proteins.
Phylogenetic analyses of proteinfamilies.
Search for evolutionary and structuralmotives related to functionalcharacteristics. In CCAT:
• Common hydrophobic pocket.
• CrAT M564 vs. COT G553 (rat)
• CrAT D356
• Common binding regions of structurally related inhibitors (i.e. carnitine+acylgroups locus in C75-CoA bound to CPT1 models, and others).
• etc.
Making up one’s mind about the EVOLUTIONARY basis of functionaldifferences.
CPT1A
H473C75-CoA
Carnitine
(best 7 docking solutions)
o Model accurately active centers and bindingsites in terms of precise atomic interactions.
o Estimate energetic parameters in protein-ligand and protein-protein interactions.
o Explain certain functional differences that fallbeyond sequence analysis and comparativemodeling capabilities (i.e. M593 mutants)
o Estimate dynamic properties of molecularstructures and activities (i.e. conformationalchanges/differences upon ligands’ binding).
o VS (virtual screening or in silico HTS).
o In silico improvement of known lead compounds.
WHAT THESE METHODOGIES ARE USEFUL FOR…
… AND WHAT FOR NOT …
o Model accurately active centers and bindingsites in terms of precise atomic interactions.
o Estimate energetic parameters in protein-ligand and protein-protein interactions.
o Explain certain functional differences that fallbeyond sequence analysis and comparativemodeling capabilities (i.e. M593 mutants)
o Estimate dynamic properties of molecularstructures and activities (i.e. conformationalchanges/differences upon ligands’ binding).
o VS (virtual screening or in silico HTS).
o In silico improvement of known lead compounds.
WHAT THESE METHODOGIES ARE USEFUL FOR…
… nevertheless …
o Model accurately active centers and bindingsites in terms of precise atomic interactions.
o Estimate energetic parameters in protein-ligand and protein-protein interactions.
o Explain certain functional differences that fallbeyond sequence analysis and comparativemodeling capabilities (i.e. M593 mutants)
o Estimate dynamic properties of molecularstructures and activities (i.e. conformationalchanges/differences upon ligands’ binding).
o VS (virtual screening or in silico HTS).
o In silico improvement of known lead compounds.
WHAT THESE METHODOGIES ARE USEFUL FOR…
… MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
( )20bbonds
bonds bbk21E −= ∑
( )[ ]∑ −+=dihedrals
0ddihedral cos1k21E θθ
( )∑ −=angles
20angle k
21E θθθ
MOLECULAR MECHANICS: representation of POTENTIAL ENERGY of asystem in a certain state.
• bonding terms
MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
∑=ij ij
ji
0elect r
qq4
1Eεπε
repulsive
atractive
∑ −=−ij
6ij
ij12ij
ijJonesLennard r
BrA
E
MOLECULAR MECHANICS: representation of POTENTIAL ENERGY of asystem in a certain state.
• non-bonding terms
• Newton:dtvdmF i
ij
ij
rr=∑ ij
ij
ijij r
rF ˆ
∂∂
−=φr
• Updated Position:( ) ( )
i
iiii m
tFttvttrttr )(21)()()( 2
rrrr
Δ+Δ+=Δ+
• Updated Velocity:
( )i
iii m
tFttvttv )(21)(
2
rrr
Δ+=⎟⎠⎞
⎜⎝⎛ Δ+ ( )
i
iii m
ttFtttvttv )(21
2)( Δ+
Δ+⎟⎠⎞
⎜⎝⎛ Δ+=Δ+
rr
• System Temperature:
TNkmv B
N
ii 2
321
1
2 =∑=
∑=
=N
iii
B
vmNk
T1
2
31
system kinetic energy
equipartitiontheorem
Fij
vi
i
(t)
Fij
vi
(t + Dt)
j
i
MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
MOLECULAR DYNAMICS: yields numeric solutions of Newton’s equationfor movement.
MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
MOLECULAR DYNAMICS CAN HELP!
REQUIRES high quality structures, and setting up the system:• Replacements (commonly MSE)• Sidechains reconstruction• Protonation states (HIS, HID,
HIE)• Electrostatic neutrality• Periodic Boundary Conditions.• Solvent model
• Explícit• Implicit (i.e. GB)
• Constraints• Other simulation conditions.
MOLECULAR DYNAMICS: yields numeric solutions of Newton’s equationfor movement.
Preguntas…
7 - 11 de Mayo de 2012. CITA-DGA Zaragoza Eduardo López Viñas