MEDICINA DE PRECISIÓN
¿ENFOCANDO BIOMARCADORES?
¿y desde la farmacia hospitalaria? Mónica Ferrit Martín
Servicio de Farmacia HUVN
Complejo Hospitalario Universitario de Granada
1
TIMER
MEDICINA DE PRECISIÓN Usa la información sobre genes, proteínas y otras características del cáncer de los pacientes a fin de
determinar el diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad.
2
ONCOGÉNESIS MOLECULAS DE RELEVANCIA RESULTADOS CLÍNICOS
(Tratamientos menos invasivos)
DIANAS
MOLECULARES
PROFUNDIZAR PRÁCTICA ACTUAL
http://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/terapia-dirigida/hoja-informativa-terapias-dirigidas#q1
TERAPIAS DIRIGIDAS MM-VEMURAFENIB CPNM -GEFITINIB
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
3
FARMACOCINÉTICA
ADME
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
3
FARMACOCINÉTICA
ADME
DISTRIBUCIÓN
TRASPORTADORES
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
3
FARMACOCINÉTICA
ADME
FARMACODINAMIA
RECEPTORES
RESPUESTA
DISTRIBUCIÓN
TRASPORTADORES
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
3
FARMACOCINÉTICA
ADME
FARMACODINAMIA
RECEPTORES
CYP EZ
RESPUESTA
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
TRASPORTADORES
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
4
FARMACOCINÉTICA
ADME
FARMACODINAMIA
RESPUESTA
FACTORES PACIENTE
RESPUESTA
COMPLETA
NO
RESPUESTA
FISIOLOGÍA
PATOLOGÍA
FARMACOGENÉTICA VARIACIONES GENÉTICAS
FACTORES AMBIENTALES
INTERACCIONES
FCOEPIDEMIOLOGIA
FCOEPIGENÉTICA
RESPUESTA
PARCIAL
TIMER
VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
5
FARMACOCINÉTICA
ADME
FARMACODINAMIA
RECEPTORES
CYP EZ
RESPUESTA
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
TRASPORTADORES
TIMER
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
6
“Identifican variaciones genéticas asociadas a la respuesta de fármacos”
FARMACOGENÉTICA (PGt)
• Estudia en particular las variaciones interindividuales en la secuencia de ADN de genes relacionados con esta respuesta a los fármacos.
FARMACOGENÓMICA (PGx)
• Estudia el efecto de la variabilidad genética de un único y determinado individuo en su respuesta a determinados fármacos.
Determinan la importancia clínica de estas variaciones.
Apoyan el desarrollo de mejores técnicas de diagnóstico y pronóstico.
Intentan personalizar la terapia.
TRATAMIENTOS EFECTIVOS Y SEGUROS
TIMER
7
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
Importancia clínica
Población
TIMER
7
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
Importancia clínica
TEST FG Efectividad
Terapia Alternativa
1
No respondedores
Población
TIMER
7
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
Importancia clínica
TEST FG Efectividad
Terapia Alternativa
TEST FG Toxicidad
Terapia Alternativa
Tratamiento Fármaco
1
No respondedores
Población
2
RAM severa
TIMER
8
HERRAMIENTAS DE IDENTIFICACIÓN
• Selección de los genes de interés relacionados funcionalmente, basándose en la Farmacodinamia y Farmacocinética.
• Predicción previa (genes con asociaciones conocidas).
• Ventajas: Proporciona una asociación más significativa biológicamente.
• Inconvenientes: riesgo de obviar genes importantes (Falsos negativos).
Candidate gen
• Análisis del Genoma Parcial y/o Completo.
• No predicción anterior.
• Ventajas: identificación de nuevas asociaciones.
• Inconvenientes: Riesgo de falsos positivos. Es difícil analizar el significado biológico.
Asociaciones Genoma
(GWAS)
HERRAMIENTAS COMPLEMENTARIAS
TIMER
9
HERRAMIENTAS DE IDENTIFICACIÓN
TIMER
10
TRASLACIÓN A LA PRÁCTICA CLÍNICA
VALIDACIÓN
Diferentes cohortes Cohortes numerosas
TIMER
11
AGENCIAS REGULADORAS
Reconoce la FGx como una oportunidad de identificar nuevos biomarcadores que determinen el descubrimiento, desarrollo y uso nuevos fármacos y test genéticos.
o Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies, 2011. o Genomic Biomarkers Related to Drug Response: Context, Structure, and Format of Qualification Submissions,
2010. o Pharmacogenomic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers, 2007. o Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submissions, 2005. o Innovation or stagnation: challenge and opportunity of the critical path to new medical product, 2004.
Biomarcadores relacionados con la respuesta, con la farmacocinética, desarrollo clínico y selección de pacientes y farmacovigilancia.
o Note for Guidance on definitions for Genomic biomarkers, pharmacogenomic, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories, 2006.
o Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and assays in the context of drug development, 2008.
o Note for Guidance on genomic biomarkers related to drug response: context, structure format of qualification submission, 2009.
o Use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products, 2009. o Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical
development and patient selection,2011. o Key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of medicinal
products, 2011.
VGDS (Voluntary Genomics Data Sumission).
o Datos: Aplicación de nuevo fármaco en investigación. o Beneficios industria y FDA:
o Perfiles genéticos de expresión y localización para que puedan ser explorados en nuevas pruebas genéticas.
o Facilitar la identificación de predictores en eficacia y toxicidad.
TIMER
12
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
https://www.pharmgkb.org/
798 • Asociaciones PGx bien
conocidas
139 • Fármacos etiquetados
con información PGx
121 • Información
clínicamente relevante
68 • Dosificación GPC
55 • Genes información VIP
TIMER
13
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
Relevancia clínica
•a. CPC, GGx o implemetada SS. Asociación fuerte.
•b. Replicación en más de una cohorte con p significativos.
1. Alta
• a. VIP, genes conocidos y asociación probable.
•b. Replicación en más de una cohorte con p no significativos.
2. Moderada
• Asociaciones sin evidencia.
• No replicadas. 3. Baja
•Informes de un caso, no significativo.
• In vitro. 4. Prelimiar
INFORMACIÓN CLÍNICA SEGÚN NIVELES DE EVIDENCIA
https://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels
TIMER
14
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
Relevancia clínica VARIANTES FGx PREDICTORAS DE TOXICIDAD CAPACITABINA
Variante Alelos Función Nivel
evidencia Tipo Fenotipos Raza
Anotación Clínica
(Mayor riesgo)
N º Evidencia
rs7548189 C > A Intronic - Toxicidad Colorectal - Alelo C N 1
rs56038477 C > T Synonymous Glu412Glu
- Toxicidad (Diarreas)
Colorectal NC CT+TT N 1
rs75017182 G > C Intronic 3 Toxicidad Colorectal NC GG y CG N 4
rs76387818 G > A - 3 Toxicidad (síndrome mano-pie)
Colorectal Blanca AA y AG N 3
rs12022243 C > T Intronic 3 Toxicidad (diarreas)
Colorectal Blanca TT N 3
rs1801159 T > C Missense Val543Ile
3 Toxicidad (nauseas, vómitos, ↓ GB)
Nasofaringe Gástrico
Asiática CC y CT N 3
rs1801160 C > T Missense Val732Ile
3 Toxicidad Metabolismo
GTI Mezcla TT y CT, (↓ metabolismo) N 4
rs2297595 T > C Missense Met166Val
2A Toxicidad Mama Colorectal Pancreático
Blanca NC
CC y CT N 8
rs67376878 T > A Missense Asp949Val
1A Toxicidad Colorectal Otros
Blanca Mezcla NC
AA y AT, (Déficit de DYPD) N 15
rs3918290 C > T Donor 1A Toxicidad Neoplasias Mezcla TT (*2A/*2A) CT (*1/*2A) (Déficit de DYPD)
N 43
rs55886062 A > T A > C
Missense Ile560Asn Ile560Ser
1A Toxicidad Neoplasias Blanca CC (*13/*13) AC (*1/*13) (Déficit de DYPD)
N 3
NC
3
2A
1A
TIMER
15
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
Etiquetas por las Agencias Reguladoras
TIMER
16
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
Etiquetas por las Agencias Reguladoras
AFATINIB-EGFR MUTADO AFATINIB-EGFR MUTADO
TIMER
17
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
AFATINIB-EGFR MUTADO (>SLP)
TIMER
18
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
AFATINIB-EGFR MUTADO (>SLP)
TIMER
19
BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS
Información de las Agencias Reguladoras
CLINICAL PERFORMANCE
72.4% 50%
TIMER
20
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Incluye:
•Selección de los pacientes
a tratamiento.
•Mecanismos de acción de los
fármacos.
•Exposición al fármaco y
variabilidad de la respuesta
clínica.
•Riesgo de eventos
adversos.
•Dosificación de un genotipo
específico.
•Genes polimórficos de
fármacos y de disposición.
No limita:
•Variantes genéticas de la
línea germinal o somática.
•Deficiencias funcionales.
•Cambios de expresión.
•Anomalías cromosómicas.
TIMER
21
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Incluye:
•Selección de los pacientes
a tratamiento.
•Mecanismos de acción de los
fármacos.
•Exposición al fármaco y
variabilidad de la respuesta
clínica.
•Riesgo de eventos
adversos.
•Dosificación de un genotipo
específico.
•Genes polimórficos de
fármacos y de disposición.
No limita:
•Variantes genéticas de la
línea germinal o somática.
•Deficiencias funcionales.
•Cambios de expresión.
•Anomalías cromosómicas.
TIMER
0,6% Analgesic 0,6% Anesthesiology 0,6% Dental 0,6% Genitourinary 0,6% Gynecology, Dermatology 0,6% Toxicology 0,6% Trasplantation
22
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Distribución por área terapéutica Oncology > Psychiatry > Inf. Diseases > Cardiology > Neurology
20 áreas terapéuticas
TIMER
23
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
DRUGS DISTRIBUTION
ONCOLOGIC DRUG
• Ado-Trastuzumab E
• Afatinib
• Anastrazol
• Arsenic Trioxide
• Bosutinib
• Busulfan
• Capetitabine
• Ceritinib
• Cetuximab
• Cisplatino
• Crizotinib
• Dabrafenib
• Dasatinib
• Denileukin Diftitox
• Erlotinib
• Everolimus
• Exemestane
• Fluorouracil
• Fulvestrant
• Ibritunib
ONCOLOGIC DRUG
• Imatinib
• Irinotecan
• Lapatinib
• Letrozole
• Mercaptopurine
• Nilotinib
• Obinutuzumab
• Omacetaxine
• Panitumumab
• Pazopanib
• Pertuzumab
• Ponatinib
• Rasburicase
• Tamoxifen
• Thioguanine
• Tositumomab
• Trametinib
• Trastuzumab
• Tretinoin
• Vemurafenib
40 Oncology 139
Total
28,8%
Oncology
75% TARGETED THERAPIES
TIMER
24
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
25 Oncology 85
Total
29,4%
Oncology
• ERB-B2 ó HER2/Neu
• EGFR: NSCLC.
• ESR1, PGR:
• DPYD.
• PML-RARA.
• BCR/ABL1.
• ALK.
• KRAS.
• TPMT.
• BRAF.
• G6PD.
• IL2RA.
• Del (17p).
• KIT
• PDGFRB.
• FIP1L1-PDGFRA.
• UGT1A1.
• HLA-DQA1, HAL-DRB1.
• MS4A1.
• CYB5R1-4.
• F2, F5.
BIOMARKERS BIOMARKERS DISTRIBUTION
TIMER
GEN SUBTIPO DL T
REQ. MOTIVO CAUSA
NIVEL EVID.
VARIANTE FÁRMACO
KRAS Mutación negativa
SI SI Selección Eficacia (Mayor respuesta)
3 CC rs61764370
Cetuximab (A. escamosas CC)
ERBB2
Mutación positiva HER2 protein overexpression
SI SI Selección Toxicidad Menor Cardiotox.
3 AA rs1136201
Trastuzumab (Mama)
EFGR
Mutación positiva Delección 19 Mutación L858R
SI SI Selección Eficacia Mayor TR, SLP
1B GG, GT rs121434568
Genitinib (NSCLC)
EFGR Mutación negativa
SI NO Predictivo Toxicidad (Menor diarrea)
3 TT, GT rs712829
Erlotinib (Neoplasias)
UGT1A1
Mutación positiva UGT1A1 genotipo(UGT1A1*1/*1)
SI NO Predictivo
Toxicidad (Menor neutropenia, diarrea, astenia)
2A (TA)6/(TA)6 rs8175347
Irinotecan (Neoplasias)
ABL1 Mutación positiva
SI NO Predictivo Eficacia (Menor AUC)
- CT rs121913459
Dasatinib (Leucemia) 25
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Selectivo
Predictivo
TIMER
26
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Therapeutic indication
Posology & Administration
Contraindications
TIMER
27
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Indicación-Selección de pacientes NILOTINIB- BCR-ABL1+
TIMER
28
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Indicación-Selección de pacientes NILOTINIB- BCR-ABL1+-OTROS
TIMER
29
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Contraindicación
Selección de pacientes CETUXIMAB-KRAS MUTADO
The KRAS let-7 LCS6 G-allele showed a statistically significant association with nonresponse to
anti-EGFR-based treatment: 31.9% of patients with the T/T genotype presented a complete or a
partial response versus no patients with T/G or G/G genotypes (P=0.004).
TIMER
30
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Contraindicación
Selección de pacientes CETUXIMAB-KRAS MUTADO
CRYSTAL, 2009 OPUS, 2011
COIN, 2011 Ca 225006
TIMER
31
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Administración-Posología CAPACITABINA-DEFICIT DPYP
Variante Fármaco Alelos Función Nivel Evid.
Tipo Fenotipos Raza Anotación Clínica (Mayor riesgo)
Número Evid.
rs67376878 Capecitabina 5-Fu Otros
T > A Missense Asp949Val
1A Toxicidad Colorectales Otras
Blanca Mezcla NC
AA y AT (Déficit de DYPD)
N 15
rs3918290 Capecitabina 5-FU Otros
C > T Donor 1A Toxicidad Neoplasias Mezcla TT (*2A/*2A) CT (*1/*2A) (Déficit de DYPD)
N 43
rs55886062 Capecitabina 5- FU Otros
A > T A > C
Missense Ile560Asn Ile560Ser
1A Toxicidad Neoplasias Blanca CC (*13/*13) AC (*1/*13) (Déficit de DYPD)
N 3
Antimetabolitos (Folatos), MTX
TIMER
32
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Administración-Posología
*4, *5, *6 and *9A
"normal"
activity
CAPACITABINA-DEFICIT DPYP
TIMER
33
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Administración-Posología
The apparent clearance of erlotinib were significantly
decreased 35 % in patients with the ABCG2 421A allele,
respectively (p\0.001), while ABCB1 and CYP3A5
polymorphisms did not affect their apparent clearance.
Farmacodinamia-Farmacocinética ERLOTINIB ABCG2-Toxicidad (Rash)
AUC >30 mg/h/L Cp >4.60 µm/L
Rash 2/3 Disminución dosis
Suspensión temporal
TIMER
34
BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS
Administración-Posología
Farmacodinamia-Farmacocinética
OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA
TIMER
35
EXPERIENCIA DEL HUVN
Unidad de Farmacogenética
RECURSOS ECONÓMICOS
• Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández. [email protected]
• Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo Científico-Técnico de la Unidad de FG. [email protected]
• Doctorandos:
• Desirée González Callejas [email protected] • Cristina Pérez Ramírez [email protected] • Elena Puerta García [email protected] • Adela Madrid Paredes [email protected] • Mª del Mar Maldonado Montoro [email protected] • Jesús Pérez Morales • Francisco Javier Orantes Casado de Amezúa
• Colaboradores Post-doctorales :
• Dr. Enrique Jiménez Varo [email protected] • Dra. Clarice Chemello Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil • Dr. Cristian Plaza Plaza Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile • Dra. Karen Rojo Venegas
• Personal en Formación y Rotación
PCR-Secuenciación
PCR-RFLP
PCR-Tiempo real
Microarray
Snapshot
Lab. Externos
Inversión inicial
Instrumentacion+Técnicas laboratorio
A largo plazo
Actualmente
Incrementa la salud.
Disminución de costes.
Coste-efectiva.
Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)
TIMER
36
EXPERIENCIA DEL HUVN
Impacto económico
Pacientes
MTX ↓respuesta
34 pacientes (64)
(53.1%)
Genotipo CT ó TT
Polimorfismo MTHFR 677
N 28 (82.3%)
Inicio terapia biológica
(352.800 €/año)
Genotipo CC
Polimorfismo MTHFR 677
N 9 (26.5%)
(3 RAM 12 meses)
↑ dosis MTX
(37.800 -113.600 € /año) Coste determinación 5 €
Coste paciente/año 12.600 €
Evitar 3-9 RAM Ahorro 11-32%
234 pacientes 31 pacientes
Ahorro 411.328
Reumatología
Coste determinaciones 1-50 €
TIMER
37
EXPERIENCIA DEL HUVN
Inicio investigación
• Seguimiento farmacoterapéutico
de pacientes con Artritis
reumatoide complementado con
un estudio farmacogenético.
• Predicción de Toxicidad a
Metotrexato en pacientes con
Artritis Reumatoide.
• Validación clínica de posibles
polimorfismos en genética de
Osteoporosis y la respuesta a los
fármacos antiresortivos.
• Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con Fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
• Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.
•Seguimiento farmacoterapéutico y
estudio farmacogenético de los
polimorfismos involucrados en la
respuesta a Cinacalcet en los
pacientes diagnosticados de HPT2º.
Metotrexato: MTHFR C6677T Genotipo CC asociado a toxicidad a los 12 meses de tratamiento. (TT inicio terapia biológica). (CC aumento dosis MTX).
VKORC1 (alelo T), APO E (E3/E3) asociado a toxicidad 1er mes. (inicio nuevos ACO). CYP2C9*3 (alelo C), y ABC1 (alelo C) asociado a largo plazo.
El genotipo A990G del CASR puede ser útil para el pronóstico de la severidad del HPTS: Homocigotos AA presentaron niveles de PTH iniciales un 37% mayor que heterocigotos AG.
Los pacientes homocigotos GG para el gen CaSR (G9867A), presentaron más del doble del riesgo de fractura de cadera que pacientes TT ó GT.
Jose Cristian Plaza, 2011 Karen Rojo, 2011
Clarice Chemello, 2011
Enrique Jimenez, 2014
Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)
TIMER
38
EXPERIENCIA DEL HUVN
Implantación práctica clínica y protocolos
Asistencial
Investigación
Pre-analítica Analítica Post-analítica
Pre-analítica Analítica Post-analítica
Diseño del protocolo Comité ético
Consentimiento informado
Informe clínico
Informe clínico Difusión
Resulltados
TIMER
39
EXPERIENCIA DEL HUVN
Peticion y Difusión de los resultados clínicos
Solicitud de petición Informe clínico
TIMER
40
EXPERIENCIA DEL HUVN
Difusión de los resultados clínicos
TIMER
41
EXPERIENCIA DEL HUVN
Práctica asistencial A. Reumatoide
Riesgo de toxicidad a Metotrexato
Gen /Polimorfismo
Genotipo (Mayor riesgo)
MTHFR677 Genotipo TT/CT
MTHFR1298 • Genotipo CC
RFC1-80 • Genotipo GG/AG
ABCB1 C3435T • Genotipo TT:
Requisitos
pacientes naive
monoinfectados por el genotipo 1 de la VHC
Fibrosis F2 en biopsia o Fibroscan entre 7.6-9.5 Kilopascales
VHC: IL-B28.
Indicación con Boceprevir/Telaprevir
VHC: ITPA.
Riesgo de anemia a Ribavirina
TT/CT: inicio triple terapia
Cáncer: Toxicidad a Capecitabina y 5-FU
TOXICIDAD SEVERA A CAPECITABINA Y FLUOROPIRIMIDINAS-DEFICIT DPYD
Polimorfismo Genético Genotipo Efecto: Deficiencia de DPYD
rs3918290 IVS14 + 1G>A DPYD*2A, DPYD*2B
AA/AG
Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo grave o incluso mortal de toxicidad a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia.
rs67376798 Asp949Val AA/AT Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo de toxicidad severa a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia.
rs55886062 DPYD*13 CC/AC
Polimedicados: Interacciones
Enzimas Metabolizadoras Fase
I
Cyt P450: Metabolismo 25-30% fármacos
CYP3A CYP2D6 CYP1A2 CYP2C9
CYP2C19
TIMER
42
Nivel asistencial Otros Hospitales
Diapositiva cedida por Miguel Ángel Calleja Hernández (2014)
TIMER
43
Líneas de investigación actuales
Subproyectos dentro de la línea de marcadores FGx
“Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares progenitoras de cáncer de pulmón, mama, colon y melanoma”. Determinación de polimorfismos y variabilidad genética interindividual de estructuras moleculares involucradas en procesos farmacodinámicos y farmacocinéticos, analizando dianas específicas de fármacos, transportadores y receptores, y asociándolos con la respuesta a fármacos.
“Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide”. influencia de los polimorfismos TNF-α G308A (rs1800629); TNF-α C857T (rs1799724), IL-10 involucrados en la respuesta y/o toxicidad de la terapia de los pacientes con Artritis Reumatoide con adalimumab y etanercept y FAME
"Validación clínica de posibles polimorfismos en la genética de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos“ Estudios de los polimorfismos genéticos involucrados en la respuesta al tratamiento con alendronato, calcio y vitamina D usada en farmacoterapia de pacientes con fractura de cadera.
Oncología
Reumatología
Osteoporosis
Monitorización de pacientes adictos a opiáceos incluidos en el programa PEPSA complementado con estudio farmacogenético: Determinar la relación entre la dosis y el perfil genético de cada individuo. Incluir parámetros farmacogenéticos, junto con otros parámetros clínicos para la toma de decisiones al final del tratamiento con metadona y la diacetilmorfina ajustado a cada paciente.
“Monitorización de fármacos inmunosupresores para trasplante renal” Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético de los polimorfismos involucrados en la respuesta a cinacalcet en los pacientes diagnosticados de Hiperparatioridismo secundario. Analisis farmacogenético de los polimorfismos de los genes con posible impacto clínico para enfermos renales: CYP3A5, ABCB1, CASR, VDR, DBP, MTHFR y RFC1.
Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.
Nefrología
Toxicología
Hemotología
Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)
TIMER
44
Líneas de investigación actuales
Subproyectos dentro de la líneas de marcadores FGx
• Detección de marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.
• Valor predictivo y pronóstico de la detección de mutaciones genéticas en sangre de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado.
• Farmacogenética del cáncer de colon metastásico en pacientes tratados con 5FU y anticuerpos monoclonales.
• Detección de marcadores genéticos implicados en la resistencia al tratamiento con trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama her-2 positivo.
Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)
Oncología
TIMER
45
Líneas de investigación actuales
PULMÓN NO MICROCÍTICO COLÓN METASTÁSICO MAMA
Cáncer de pulmón no microcitco Estudio mutacional y polimorfismos de EGFR. Pacientes: tratamiento con quimioterapia basada en platinos, o con EGFR-TKI. Predictivo de respuesta y toxicidad. 256 pacientes (44 mutados). Cáncer de pulmón no microcítico avanzado ADN circulante: EGFR, BRAS, KRAS Y HER2. Pronóstico y predictivo. 142 pacientes (64 mutados).
Cáncer de mama Estudio mutacional y polimorfismos de HER2+:
•PI3KCA.
•AKT1.
•PTEN.
•FCGR2A.
•FCGR3A.
•FGFR1.
•MACC1. Pacientes en tratamiento con trastuzumab ó lapatinib Predictivo de respuesta 144 pacientes.
Carcinoma colorrectal metastásico Estudio mutacional y polimorfismos: • NRAS 12/13 MUT. • BRAF V600E MUT. • DPYD. • GSTP1. • ERCC1. • XRCC1. • MTHFR. • ABCB1. Pacientes: tratamiento con: 5-Fu, Bevacizumab, panitumumab, Cetuximab Predictivo de respuesta y toxicidad 222 pacientes.
Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)
TIMER
46
Conclusiones
Potenciar investigación-Establecer asociaciones genes-
cáncer (pronósticos-predictivos)
Traslación a la práctica clínica-↑n y replicación en poblaciones independientes (multicéntricos)
COLABORACIONES
Servicio Farmacia-Servicio Onco-Hematología
Otros servicios intrahospitalarios
Servicios otros hospitales
TERAPIA MAS EFECTIVA Y SEGURA
MEDICINA DE PRECISIÓN
¿ENFOCANDO BIOMARCADORES?
¿y desde la farmacia hospitalaria? Mónica Ferrit Martín
Servicio de Farmacia HUVN
Complejo Hospitalario Universitario de Granada
47