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MECANISMO DE ACCIONDE HORMONAS ESTEROIDES
Bioquimica y Aplicaciones Clinicas
Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola
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Hormonas esteroideas
• Corteza suprarrenal: GC, cortisolMC, aldosterona
• Ovario: EstrógenosProgesterona
• Testículo: Testosterona• Placenta: Progesterona
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UN ESTROGENO
UN ANDROGENO
PRINCIPALES ESTEROIDES
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Unión de receptores a diferentes tipos de hormonas.
HORMONAS PROTEICAS HORMONAS ESTEROIDES
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Superfamilia de receptores
COOH
Hypervariable LigandDNA
GRNH2
MR
PR
THR
RE2<15 52 30
42 <15 VDR
76 55<15
90 55<15
47 17
15 94 57
AR
<15
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Estructura del receptor de hnas esteroides
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Receptor deprogesterona
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Mecanismo de acción de las hnas esteroideas
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EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO
+ DHT
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hsp90
hsp90
receptorP-P-
ADN
-P
-P
E
Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides
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Interacción HSP-90 y receptor citoplasmático
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sre sre IIA TATA IIB IIE/F
polII
IID
mRNA
5 ´___
UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOSRESPONDIENTES EN EL ADN
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Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides
HRmRNA
Proteinas
H
Prevención de peroxidación lipídica
Prevención de daño al ADN
RReceptor de membrana
GABA
BARB
BZD
Efecto sobre receptores deneurotransmisores
corticoides
Mecanismo genómico(lento)
Mecanismo no genómico(rápido)
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Hans Selye
PROG
Steroid anesthesia
Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system
EmileEtienneBaulieu
1941
1981
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Biosynthesis and metabolism of progesterone
PregnenolonePregnenolone
33ββββββββ --HSDHSD
ProgesteroneProgesteroneCholesterolCholesterol
P 450P 450SCCSCC
HO
O
OOHO
OO
O
OHH
55αααααααα--dihydroprogesteronedihydroprogesterone
O
HOHOH
33ββββββββ,5,5αααααααα-- tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone
O
HOHO H33αααααααα,5,5αααααααα--tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone
55αααααααα--reductasereductase
33αααααααα--HSORHSOR 33ββββββββ--HSORHSOR
33ββββββββ --HSD HSD = 3= 3ββββββββ--hydroxysteroid dehydrogenasehydroxysteroid dehydrogenase
HSOR HSOR = = hydroxysteroid oxidoreductasehydroxysteroid oxidoreductase
GABA areceptor
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NEUROSTEROID
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ProgesteroneAnd
Reduced derivatives
PMSPMS
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Superfamilia de receptores
COOH
Hypervariable LigandDNA
GRNH2
MR
PR
THR
RE2<15 52 30
42 <15 VDR
76 55<15
90 55<15
47 17
15 94 57
AR
<15
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Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
• Raquitismo resistente a la Vitamina D.
• No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino).
• Mutaciones puntuales en los “dedos de Zinc”del receptor que impiden la unión al HRE.
• La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal.
• Mutaciones puntuales: glicina x aspárticoarginina x glutamina.
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SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D
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SERA NENA, SERA VARON ?
•FENOTIPO FEMENINO•CARIOTIPO XY•TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON•AMENORREA
UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO
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Testiculofeminizante
Sindrome deResistenciaandrogénica
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Isoformas de los receptores para estrogenos
• Isoformas alfa y beta del ER• α y β, diferentes genes, similitud en los
diferentes dominios.• Diferente distribución:
• ER-αααα: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano.
• ER-ββββ: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica
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![Page 29: Mecanismo de accion de hormonas esteroides · PDF fileMECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081800/5a759f837f8b9aea3e8ca973/html5/thumbnails/29.jpg)
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
Cancer de mama
• Tumores diferenciados
• Tumores indiferenciados
• RE positivos
• RE negativos
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CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA
Respuesta a ER positivo ER negativo
Antiestrógenos 56 % 11 %
Ovariectomia 55 % 8 %
TAMOXIFENO
ER ER ER ER
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Receptor estrogeniconegativo
Receptor estrogenicopositivo
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DISTRIBUCION DE LOSRECEPTORES PARAESTROGENOS
ALFA
BETA
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aging
![Page 34: Mecanismo de accion de hormonas esteroides · PDF fileMECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081800/5a759f837f8b9aea3e8ca973/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Mecanismo de accion de hormonas esteroides · PDF fileMECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081800/5a759f837f8b9aea3e8ca973/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Mecanismo de accion de hormonas esteroides · PDF fileMECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081800/5a759f837f8b9aea3e8ca973/html5/thumbnails/36.jpg)
Regulación negativa de los GC
hipocampo
hipotálamo
hipófisis
corticoides
corteza suprarrenal
ACTH
(-)
II(-)
III
I
(-)
(-)CRF, AVP
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Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.
• Síndrome de Resistencia familiar a los GC.
• Hipertensión arterial. • Pacientes con ↑ACTH y ↑
cortisol.• Mutación en el dom del GR
que une a la hormona. GR de menor afinidad.
• Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na.
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Sindrome de resistencia familiar a los GC
MR
MR
HRE
MR
MR
transcription
GRα
HRE
Retencion deNaHipertensión
GRα
Cortisol
X X