Manejo de las toxicidades más
frecuentes relacionadas con las
nuevas terapias.
Begoña Pérez Valderrama
Sº Oncología Médica
HH.UU. Virgen del Rocío. Sevilla
Disclosure Information
Consultant/Advisory Role: Roche; Astellas; Novartis; Pfizer; Pierre-Fabre; Bayer; Sanofi; Janssen.
Speaking: Roche; Pfizer; Pierre-Fabre; Sanofi; Novartis.
Grant support: Pfizer
Other: no other relevant disclosures.
INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas a fármacos son frecuentes:
7% de todos los ingresos hospitalarios.
Pacientes oncológicos -> relevancia aún mayor.
Decisiones médicas:
compromete la calidad de vida a largo plazo.
puede provocar un desenlace fatal.
Budnitz DS et al. JAMA 2006. Gurwitz D et al. Pharmacogenomics 2007.
Pirmohamed M, et al. BMJ 2004.
INTRODUCCIÓN
Cambios en el tipo de tratamientos oncológicos.
Perfil de quimioterapia “clásica”:
Toxicidad hematológica
Nauseas / vómitos
Mucositis
Nuevos tratamientos
Terapia dirigida
Inmunoterapia.
Probabilidad de RP o RC en CCRm aumentada
con Exposición diaria media de Sunitinib
1.0 Media
95% IC 0.8
Houk b, et al. ECCO 2007 Yang et al. N Engl J Med 2003
El papel de las reducciones de dosis
INTRODUCCIÓN
TERAPIAS DIRIGIDAS
Inhibidores de angiogénesis
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab Aflibercept
Colorrectal, renal, SNC
Inhibidores tirosín-quinasas
Sunitinib Pazopanib Sorafenib
Renal, hepatocarcinoma, tiroides
Inhibidores de EGFR
EGFR (HER-1) Gefitinib Erlotinib Cetuximab, panitumumab
Pulmón, colorrectal
HER-2-neu Trastuzumab Lapatinib
Mama
Otros inhibidores
Inhibidores de BRAF Vemurafenib Dabrafenib
Melanoma
Inhibidores de ALK Crizotinib Pulmón
Inhibidores de mTOR Temsirolimus Everolimus
Renal, ts neuroendocrinos
Inhibidores de PARP Olaparib Ovario
Inhibidores de cMET
TERAPIAS DIRIGIDAS
Inhibidores de angiogénesis
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab Aflibercept
HTA Proteinuria Sangrado/hemorragia Complicaciones en cicatrización Perforación gastrointestinal Tromboembolismo arterial y venoso ICC Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
Inhibidores tirosín-quinasas
Sunitinib Pazopanib Sorafenib
HTA Diarrea Síndrome mano-pie Alteriaciones coloración piel y cabello Hipotiroidismo Emesis Mucositis Astenia Toxicidad cardiaca Hepatotoxicidad Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
TERAPIAS DIRIGIDAS
Inhibidores de EGFR
EGFR (HER-1) Gefitinib Erlotinib Cetuximab, panitumumab
Toxicidad cutánea Diarrea Enfermedad pulmonar intersticial Queratitis
HER-2-neu Trastuzumab Lapatinib
Toxiciada cardíaca Diarrea Hepatotoxicidad Toxicidad cutánea Enfermedad pulmonar intersticial
TERAPIAS DIRIGIDAS
Otros inhibidores
Inhibidores de BRAF Vemurafenib Dabrafenib
Pirexia Uveítis/iritis Pancreatitis Artralgias Toxicidad cutánea
Inhibidores de ALK Crizotinib Toxicidad hematológica Neumonitis Alteraciones visuales Neuropatía periférica
Inhibidores de mTOR Temsirolimus Everolimus
Estomatitis Hiperglucemia Hiperlipemia Hipofosfatemia Infecciones oportunistas Toxicidad cutánea Toxicidad hematológica Insuficiencia Renal
TERAPIAS DIRIGIDAS
- HTA
- DIARREA
- MUCOSITIS
- TOXICIDAD CUTÁNEA
- SÍNDROME MANO-PIE
- ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS
TERAPIAS DIRIGIDAS
TOXICIDADES MÁS FRECUENTES
- Recomendaciones generales • Determinación basal TA; función renal y proteinuria
• Ejercicio regular
• Controlar peso
• Restringir ingesta de sodio (<4g/día)
– Tratamiento • Objetivo -> TA<140/90
• Registro de TA de manera regular
• Tratamientos:
– IECAs
» Lisinopril, enalapril
– Bloqueantes de receptor de angiotensina II
» Valsartán
– Betabloqueantes
» Atenolol
– Diuréticos
» Hidroclorotiazida
– Antagonistas del calcio
» Amlodipino, nimodipino
TERAPIAS DIRIGIDAS HIPERTENSIÓN ARTERIAL
- Algoritmo de tratamiento.
TERAPIAS DIRIGIDAS HIPERTENSIÓN ARTERIAL
•Lisinopril (5-10 mg/día)
•Valsartán (80 mg/día)
•NO RESPUESTA
•Lisinopril (20 mg/día)
•Valsartán (160 mg/día)
•NO RESPUESTA
•Lisinopril 20 mg/día + hidroclorotiazida 12.5 mg
•Valsartán 160 mg/día + hidroclorotiazida 12.5 mg
•NO RESPUESTA
•Lisinopril 40 mg/día + hidroclorotiazida 25 mg
•Valsartán 160 mg + hidroclorotiazida 25 mg
•NO RESPUESTA
•Atenolol 50-100 mg/día
•Amlodipino 5-10 mg/día
TA > 140/90 > IECA / ARA II
- A tener en cuenta Como directrices generales
- IECAs y ARAs contraindicados si:
- creat ≥2 mg/dL
- hiperkaliemia
- estenosis de arteria renal
Metabolismo a través de CYP3A4
- De elección -> no metabolismo hepático
- Evitar verapamilo y diltiazem
- Amlodipino -> sólo en HTA de difícil control
- Nifedipino -> evitar por inducir secreción de VEGF.
Consultar con Nefrología si:
- Proteinuria en rango nefrótico
- Anemia hemolítica
- Función renal reducida y progresiva
TERAPIAS DIRIGIDAS HIPERTENSIÓN ARTERIAL
- Medidas preventivas • Evitar uso de laxantes y suplementos de fibra
• Comer y beber en pequeñas cantidades
• Evitar contribuyentes: tabaco, especias, cafeína…
– Tratamiento • Hidratación oral
• Antidiarreicos orales
– Loperamida
» 2 compr tras la primera deposición
» 1 compr tras cada una de las deposiciones diarreicas
» Máximo 8 compr/día
» Si empeora con alimentos -> 30´antes de las comidas
– Colestiramina
» Antes de las comidas
– Ciprofloxacino
TERAPIAS DIRIGIDAS DIARREA
- Medidas preventivas • Mantener buena higiene bucal
• Pasta de dientes sin peróxido
• Enjuagues con colutorios sin alcohol
• Enjuagues con agua con bicarbonato
– Tratamiento • Anestésicos locales
» Lidocaína
» Vaselina (queilitis)
• Modificaciones en la dieta
• Inhibidores de la bomba de protones
• Si sangrado por encías -> bicarbonato
• Si candidiasis oral
» Nistatina tópica 5 ml, 4 veces al día
» Fluconazol 100 mg/24h x 7 días
TERAPIAS DIRIGIDAS MUCOSITIS
- Tipos de toxicidad
- Rash
- Xerosis/eczema
- Fisuras
- Paroniquia
- Granuloma piógeno
- Erupción acneiforme
- Otras:
- Hiperpigmentación
- Telangiectasias
- Cambios en coloración de piel y pelo
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Rash
TERAPIAS DIRIGIDAS
Eczema
TOXICIDAD CUTÁNEA
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Fisuras
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Paroniquias
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Granuloma piógeno
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
Erupción acneiforme
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
Erupción acneiforme
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
Erupción acneiforme
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
Erupción acneiforme
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Otras
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Otras
TOXICIDAD CUTÁNEA TERAPIAS DIRIGIDAS
Otras
- Medidas generales • Sustitutivos del jabón
• Geles ducha basados en aceites o preparados de avena
• Agua tibia
• Hidratantes corporales
• Protección solar
– Tratamiento • Específico de tipo de toxicidad
• Prurito:
– Antihistamínicos orales.
» Hidroxicina 25 mg (2 compr/noche -> 2 compr/8h)
» Difhenidramina 50 mg (1 compr/noche -> 1 compr/8h)
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
- Xerosis/Eczema • Corticoide tópico baja-media potencia:
• Prednicarbato (1-2 semanas) -> Peitel®, Batmen®
• Si eczema se humedece -> tomar muestra y antibiótico
(descartar S. Aureus y VHS)
- Fisuras • Tópicos:
– Solución acuosa destilada de nitrato de plata al 1/200 (fórmula galénica)
– Preparados hidratantes asociados a ácido salicílico y urea
– Preparados de corticoides y antibióticos asociados
(betametasona + gentamicina)
– Antibióticos tópicos (mupirocina)
– Apósitos hidrocoloides
• Orales:
– AINEs con efecto analgésico
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
- Paroniquia
• No es aconsejable extracción de la uña
• Prevención de la infección con baños antisépticos y/o pomadas antibióticas-> Mupirocina
• Solución acuosa destilada de nitrato de plata al 1/200
• Combinado antiséptico-antifúngico-corticoide tópico (Positon® ungüento)
• Si sobreinfección -> antibiótico oral
• AINEs con efecto analgésico
- Granuloma cutáneo
• Casos leves -> Nitrato de plata
• Casos graves -> curetaje y electrocoagulación
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
- Erupción acneiforme • Evaluar grado de toxicidad
Grado 1
Erupción macular/papular o eritema sin síntomas asociados
Grado 2
Erupción macular/papular o eritema con prurito u otros síntomas asociados, lesiones descamativas u otras lesiones que cubren <50% de la superficie corporal
Grado 3
Eritrodermia generalizada sintomática o erupción macular/papular/vesicular o lesiones descamativas que cubren ≥50% de la superficie corporal
Grado 4
Lesiones exfoliativas generalizadas o dermatitis ulcerativas
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
- Erupción acneiforme
• Tratamiento tópico
• Corticoide tópico de baja-media potencia
• Prednicarbato crema (Peitel®)
• Preparados antibióticos basados en eritromicina o clindamicina-> gel/loción
• Preparados anti-rosácea de metronidazol (crema/gel)
• Preparados anti-acné con peróxido de benzoilo (crema/gel)
• Tratamiento sistémico
• Tetraciclinas v.o.
• Doxiciclina 50-100 mg/12-24h
• Minociclina 100 mg/12-24h
• Si alergias -> septrim forte/12-24h
TERAPIAS DIRIGIDAS TOXICIDAD CUTÁNEA
SÍNDROME MANO-PIE TERAPIAS DIRIGIDAS
SÍNDROME MANO-PIE TERAPIAS DIRIGIDAS
SÍNDROME MANO-PIE TERAPIAS DIRIGIDAS
- Medidas preventivas • Consultar podólogo
• Evitar fricción repetitiva
• Obviar irritantes de la piel
» alcohol, perfumes, detergentes
• Cremas hidratantes libres de alcohol tras el baño
• Plantillas, evitar agua caliente, calcetines y guantes gruesos
– Tratamiento • Leve
» Cremas emolientes -> Emoilcrema ®
» Queratolíticos y ácido salicílico -> Ureadín 30% Spray®
Rebladerm Crema®
• Moderado
» Añadir lidocaína, codeína o pregabalina para el dolor
» Corticoides tópicos -> clobetazol 2 veces/día (en áreas eritematosas)
TERAPIAS DIRIGIDAS SÍNDROME MANO-PIE
- Medidas preventivas • Evaluar causas potenciales
» Distrés emocional, depresión
» Dolor
» Trastornos del sueño
» Hipotiroidismo
» Anemia
» Hipomagnesemia, hipofosfatemia
» Deshidratación, desnutrición
• Pacientes con > riesgo: mayores, obesas, frágiles, carga tumoral alta
- Tratamiento • Tratar la causa, si existe
• Descanso adecuado
• Ejercicio suave
• Terapias de apoyo y estrategias de comportamiento
TERAPIAS DIRIGIDAS ASTENIA
HIPERGLUCEMIA
HIPERCOLESTEROLEMIA/HIPERTRIGLICERIDEMIA
HIPOFOSFATEMIA
HIPOMAGNESEMIA
HIPOCALCEMIA, HIPOPOTASEMIA
TERAPIAS DIRIGIDAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
• Incidencia mayor en hiperglucemias basales
• Antes de iniciar tratamiento -> buen control glucémico
• Tratamiento -> Obj: Hb1Ac <7%
• Hipoglucemiantes orales
• De elección -> metformina 850 mg/2-3 veces al día (si Clcr>60 ml/min)
• Si no control -> añadir otro ADO
• Glibenclamida (2.5 mg/día -> máx. 20 mg/día)
• Insulina:
• Indicaciones:
• De inicio si hiperglucemia severa (>270 mg/ml)
• Si no control con ADO
• Mantener metformina
• 0.1-0.2 UI/kg de insulina lantus® en ayunas (una vez/día)
• Valorar remitir a especialista.
TERAPIAS DIRIGIDAS Hiperglucemia
• Siempre:
• Hacer perfil de lípidos
• Evaluar riesgo CV del paciente
• Indicaciones tratamiento:
• Colesterol total > 240 mg/dl
• LDL-colesterol > 190 mg/dL
• Triglicéridos > 500 mg/dl
• Tratamiento:
• Si hipercolesterolemia:
• Atorvastatina 10-20 mg/día
• Si hipertrigliceridemia:
• Fenofribrato 250 mg/24h
TERAPIAS DIRIGIDAS Hipercolesterolemia/trigliceridemia
- TOXICIDAD CARDÍACA
- NEUMONITIS
- EVENTOS TROMBÓTICOS
- EVENTOS HEMORRÁGICOS
- ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS
- TRASTORNOS VISUALES
- TOXICIDAD NEUROLÓGICA (SLPR)
TERAPIAS DIRIGIDAS SOSPECHAR
TERAPIAS DIRIGIDAS
TERAPIAS DIRIGIDAS INTERACCIONES
Inhibidores de CYP3A4 - Amiodarona
- Citalopram
- Claritromicina
- Fluconazol
- Verapamilo, diltiazem
Inductores de CYP3A4 – Corticosteroides
– Carbamazepina, fenitoína
– Rifampicina
Fármacos que prolongan el QT
– Antiarrítmicos (amiodarona, lecainida)
– Antimicrobianos (eritro- y claritromicina, levo- y moxifloxacino)
– Antidepresivos (amitriptilina, fluoxetina)
– Antagonistas de 5HT3 (ondansetrón, granisetrón)
INMUNOTERAPIA
Vacunas
Sipuleucel-T Próstata
Citoquinas inmunoestimuladoras
IL-2 IFN
Melanoma Renal Leucemias
Anticuerpos inmunomoduladores
Anti-CTLA4 Ipilimumab Melanoma
Anti-PD1 Nivolumab Pembrolizumab
Melanoma, pulmón, renal Melanoma
Anti-PDL1 Atezolizumab Avelumab
INMUNOTERAPIA
INMUNOTERAPIA
Weber JS, et al. JCO 2015.
INMUNOTERAPIA
VACUNAS Y CITOQUINAS INMUNOESTIMULADORAS
• SISTEMA GASTROINTESTINAL1
– Signos y síntomas como:
• Diarrea
• Dolor abdominal
• Sangre o mucosa en las heces
• Perforación intestinal
• Signos peritoneales
• Íleo
• PIEL1
– Síntomas como:
• Prurito
• Erupción cutánea
• SISTEMA NEUROLÓGICO1
– Síntomas como:
• Debilidad unilateral o bilateral
• Alteraciones sensoriales
• Parestesia
50
• SISTEMA ENDOCRINO1
– Signos y síntomas como:
• Fatiga
• Cefalea
• Alteraciones del estado mental
• Dolor abdominal
• Alteraciones en las deposiciones
• Hipotensión
• Resultados anómalos en las pruebas
de la función tiroidea y/o de
bioquímica sérica
• HÍGADO1
– Signos como:
• Resultados anómalos en las
• pruebas funcionales hepáticas (ej.,
AST, ALT
• o bilirrubina total elevadas)
• OTRAS REACCIONES ADVERSAS1
– Incluidas las manifestaciones
oculares
ACS. INMUNOMODULADORES
INMUNOTERAPIA
Tiroiditis
Hipofisitis
Insuficiencia suprarrenal
Diarrea y colitis
Erupciones cutáneas
Vitíligo
Neumonitis
Nefritis
Neuropatías
Miastenia gravis
Sd Guillain-Barré
Uveítis
INMUNOTERAPIA
ACS. INMUNOMODULADORES
MANEJO
Valorar grado toxicidad
Suspender terapia inmunológica
Administrar corticoides a dosis altas
Medidas de soporte / Hospitalización
INMUNOTERAPIA
ACS. INMUNOMODULADORES
¡GRACIAS!