Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA
MALARIA ESTUDIADAS AL DÍA DE HOY.
Autores:
María Camila Borraez Martínez
Mariana Rubio Romero
Luisa Cristina Sánchez Marín
Universidad El Bosque
Facultad de Medicina
Pregrado de Medicina
Bogotá
2020
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA
MALARIA ESTUDIADAS AL DÍA DE HOY.
Autores:
María Camila Borraez Martínez
Mariana Rubio Romero
Luisa Cristina Sánchez Marín
Director:
Catalina Valencia Mayer
Ricardo Ari Duarte Forero
Trabajo de tesis para obtener el título de Médico Cirujano
Universidad El Bosque
Facultad de Medicina
Pregrado de Medicina
Bogotá
2020
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La Universidad El Bosque no se hace responsable de los conceptos emitidos por los investigadores
en su trabajo, solo velará por el rigor científico, metodológico y ético del mismo en aras de la
búsqueda de la verdad y la justicia.
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Agradecimientos
En primera instancia agradecemos a nuestras familias, quienes nos han brindado su apoyo, nos han
acompañado en este proceso y nos dieron la oportunidad de tener la formación académica.
Agradecemos a la Universidad El Bosque y sus docentes por aportarnos los conocimientos necesarios
para la realización de este trabajo y mantener siempre nuestro interés por aprender más.
Agradecemos a nuestra directora de tesis, Catalina Valencia Meyer y al Doctor Ricardo Ari Duarte
Forero por el acompañamiento y apoyo brindado durante el proceso.
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Tabla de contenido
Resumen ............................................................................................................................................... 8
Abstract ................................................................................................................................................ 8
Lista de abreviaturas ............................................................................................................................ 9
Planteamiento del problema ............................................................................................................... 12
Justificación ....................................................................................................................................... 13
Objetivos ............................................................................................................................................ 14
Objetivo general: ............................................................................................................................ 14
Objetivos específicos:..................................................................................................................... 14
Marco teórico ..................................................................................................................................... 15
1. Definición................................................................................................................................ 15
2. Epidemiología ......................................................................................................................... 15
2.1 Distribución en población ..................................................................................................... 15
2.2 Distribución por especie del parásito .................................................................................... 15
3. Ciclo de vida del parásito ........................................................................................................... 16
3.1 Mecanismos de transmisión de la malaria ............................................................................ 17
3.2 Manifestaciones clínicas generales de la infección .............................................................. 18
4. Respuesta inmunitaria del humano contra la Malaria ................................................................ 18
4.1 Mecanismos efectores en la inmunidad contra la malaria: ................................................... 19
4.2 Respuesta humoral a la infección por malaria ...................................................................... 20
4.3 Inmunidad adquirida a la malaria ......................................................................................... 21
5. Diagnóstico ................................................................................................................................. 22
6. Estrategias de prevención ........................................................................................................... 23
7. Tratamiento ................................................................................................................................ 23
7.1 Fallas terapéuticas ................................................................................................................. 25
8. Vacunas ...................................................................................................................................... 26
8.1 ¿Qué es una vacuna? ............................................................................................................. 26
8.2 Teorías de cómo funcionan las vacunas contra la malaria ................................................... 26
Metodología ....................................................................................................................................... 28
1. Tipo de estudio ........................................................................................................................ 28
2. Pregunta de investigación ....................................................................................................... 28
3. Términos MESH/DECS .......................................................................................................... 28
3.1 DECS: ................................................................................................................................... 28
3.2 MESH: .................................................................................................................................. 28
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4. Algoritmos de búsqueda.......................................................................................................... 28
5. Criterios de inclusión y exclusión ........................................................................................... 29
5.1 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 29
5.2 Criterios de exclusión ........................................................................................................... 29
6. Parámetros de búsqueda .......................................................................................................... 29
6.1 Pubmed ................................................................................................................................. 29
6.2 PLOS one .............................................................................................................................. 29
6.3 Embase .................................................................................................................................. 29
6.4 LILACS ................................................................................................................................ 29
7. Bases de datos y descripción de artículos obtenidos............................................................... 29
7.1 Descripción general del proceso de búsqueda y selección de artículos para la presente
revisión: ...................................................................................................................................... 30
8. Diagrama de flujo.................................................................................................................... 32
Resultados .......................................................................................................................................... 34
Características generales: ............................................................................................................... 34
Respuesta inmunitaria .................................................................................................................... 35
Eficacia ........................................................................................................................................... 36
Seguridad ........................................................................................................................................ 37
Limitaciones ................................................................................................................................... 39
Discusión ............................................................................................................................................ 40
Conclusiones ...................................................................................................................................... 44
Recomendaciones............................................................................................................................... 45
Referencias ......................................................................................................................................... 46
Anexos ............................................................................................................................................... 53
RTS,S/AS01 ................................................................................................................................... 53
ChAd63 MVA ME-TRAP.............................................................................................................. 61
GMZ2/Alum ................................................................................................................................... 63
AMA1/Alhydrogel ......................................................................................................................... 67
FMP2.1/AS02A .............................................................................................................................. 69
FMP1/AS02 .................................................................................................................................... 73
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Lista de tablas
Tabla 1. Tratamiento de la malaria ............................................................................................ 25
Tabla 2. Características generales de vacunas para P. falciparum ................................................ 34
Tabla 3. Respuesta inmunitaria producida por las vacunas oara P. falciparum .............................. 35
Tabla 4. Eficacia reportada de las vacunas para P. falciparum ..................................................... 36
Tabla 5. Seguridad reportada de las vacunas para P. falciparum .................................................. 38
Lista de Gráficas
Gráfica 1. Ciclo de vida del Plasmodium .................................................................................. 16
Gráfica 2 Proceso de inclusión y exclusión de los artículos. ....................................................... 33
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Resumen Contexto: La malaria es una enfermedad infecciosa que afecta múltiples regiones
del mundo. Debido al poco éxito de las estrategias de prevención y sumado al
aumento de resistencia a los fármacos, se plantea el desarrollo de una vacuna contra
la malaria. Objetivo: Describir las limitaciones de la eficacia de las vacunas contra
la malaria estudiadas al día de hoy. Metodología: Por medio de una revisión
narrativa de la literatura de cuatro bases de datos (PubMed, PLOS one, Embase,
LILACS), se seleccionaron de manera preliminar 5.693 artículos para identificar
las vacunas en fase II, III y IV y adicionalmente describir las características
generales, la respuesta inmunitaria que generan, la eficacia y la seguridad.
Resultados: Se encuentra que la principal limitación es la complejidad del ciclo de
vida del parásito Plasmodium, que logra evadir el sistema inmune reportado por
los polimorfismos especialmente en las vacunas de la fase eritrocítica. Esto se ha
visto influenciado por la selección de las cepas heterólogas u homólogas de los
antígenos del parásito usados para las vacunas, al igual que los haplotipos
antigénicos que varían dependiendo de la distribución geográfica. Por otra parte,
se encontró que la eficacia disminuye por la inmunotolerancia adquirida en
población previamente expuesta a la malaria. Por último, el uso de adyuvantes que
no tienen una respuesta inmunitaria adecuada. Conclusiones: Se considera incluir
en las vacunas un mayor número de alelos de los antígenos, y aumentar la respuesta
inmune empleando adyuvantes más potentes.
Palabras clave: Malaria, vacunas contra la malaria, inmunidad, prevención
primaria, Plasmodium.
Abstract
Context: Malaria is an infectious disease that affects multiple regions of the world.
Due to the little success of prevention strategies and added to the increase in drug
resistance, the development of malaria vaccine is being considered. Objective: To
describe the limitations of the efficacy of the malaria vaccines studied to date.
Methodology: Through a narrative review of the literature of four databases
(PubMed, PLOS one, Embase, LILACS), 5,693 articles were preliminarily selected
to identify the vaccines in phase II, III and IV and additionally describe the general
characteristics, the immune response they generate, efficacy and safety. Results: It
is found that the main limitation is the complexity of the life cycle of the
Plasmodium parasite, which manages to evade the immune system reported by
polymorphisms, especially in erythrocytic phase vaccines. This has been
influenced by the selection of heterologous or homologous strains of parasite
antigens used for vaccines, as well as antigenic haplotypes that vary depending on
geographic distribution. On the other hand, it was found that the efficacy decreases
due to the immunotolerance acquired in a population previously exposed to
malaria. Finally, the use of adjuvants that do not have an adequate immune
response. Conclusions: It is considered to include a greater number of alleles of
the antigens in the vaccines, and to increase the immune response using more
potent adjuvants.
Key words: Malaria, Malaria vaccine, immunity, primary prevention,
Plasmodium.
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Lista de abreviaturas
Siglas Significado
OMS Organización Mundial de la Salud
CDC Centro de prevención y control de enfermedades
GBD Global Burden of Disease
DALYs Años de vida ajustados por discapacidad
SPZ Esporozoito
CSP Proteína circumsporozoito
TRAP Proteína adhesiva relacionada con la trombospondina
MZ Merozoitos
MSP 1 Proteína de superficie del merozoito 1
AMA 1 Antígeno merozoito apical 1
GR Glóbulos rojos
PfRH5 Proteína de unión a reticulocitos homólogo 5
PfEMP1 Proteína adhesiva de la membrana del eritrocito específica para la
cepa
ICAM-1 Molécula 1 de adhesión intercelular
DBP Proteína de unión Duffy
m.s.n.m Metros sobre el nivel del mar
VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
NK Natural killers
INF γ Interferón γ
TNF α Factor de necrosis tumoral α
DC Células dendríticas
APCs Células presentadoras de antígenos
PAMPs Patrones moleculares asociados a patógenos
TLR Toll like receptor
Hz Hemozoína
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GPI Anclajes de glicosilfosfatidilinositol
AT Adenina-timina
Th Células T helper
TR Tipo de respuesta
TNF β Factor de necrosis tumoral β
IL Interleucina
NO Óxido nítrico
CTL Células T citotóxicas
CMH Complejo mayor de histocompatibilidad
Tregs Células T reguladoras
TGF-β Factor de crecimiento transformante β
RBP Proteínas de unión al reticulocito
ADCI La inhibición celular dependiente de anticuerpos
VSA Los antígenos parasitarios variantes
MAb Anticuerpos monoclonales
PCR Reacción en cadena de polimerasa
ACT Terapia combinada basada en artemisinina
AL Artemether - lumefantrina
AS-AQ Artesunato - amodiacina
AS-MQ Artesunato - mefloquina
AS-SP Artesunato - sulfadoxina - pirimetamina
DHA-PQ Dihidroartemisinina - piperaquina
PQ Primaquina
G6PDH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
mdr1 Gen de resistencia a múltiples fármacos 1
TBV Vacuna bloqueadora de transmisión del parásito
TBI Inmunidad de bloqueo de transmisión
VLP Partículas similares a virus
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HBsAg Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B
Pf Plasmodium falciparum
AS01 Sistema adyuvante comprimido de liposoma
QS-21 Quillaja saporiana bark
MLP Liposomas de monofosforil
RTS,S/AS01 Vacuna de proteína circumsporozoite recombinada
NANP Ans-Ala-Asn-Pro
ChAd63 Adenovirus 63 de chimpancé
ME- TRAP Trombospondina acoplada a una cadena multiepítopo
Al(OH)3 Hidróxido de aluminio
NIAID Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas
c1L Bucle del grupo 1 del dominio I
WRAIR Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed
FMP1 Falciparum Malaria Protein 1
GSK GlaxoSmithKline
Ac Anticuerpos
ELISA Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas
EU/ml Unidades ELISA por mililitro
SFC Células formadoras de manchas
PBMC Peripheral blood mononuclear cells
VE Eficacia de la vacuna
PAI Programa ampliado de inmunización
EA Eventos adversos
PfSPZ Esporozoitos de Plasmodium falciparum
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Planteamiento del problema
Según el Informe Mundial sobre la Malaria de 2019 de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) se reportaron 228 millones de casos de malaria a nivel mundial para el 2018, siendo esta cifra
ligeramente inferior a la del 2017 (231 millones) (1). Si bien se evidencia una disminución en la
prevalencia a nivel global, la malaria sigue siendo muy frecuente en diferentes regiones del mundo,
encontrando la prevalencia más alta en África con un 93%, principalmente en los países de Nigeria,
La República Democrática del Congo y Uganda (1). Dicho porcentaje es seguido por regiones
endémicas de América Latina, tales como Brasil, Colombia, Venezuela, donde hay un aumento de
reporte de casos del 26% y en menor proporción, pero aún importante, Asia Sudoriental con un 3,4%
y el Mediterráneo Oriental con una prevalencia de 2,1% (1, 2, 3).
De forma paralela en términos de mortalidad, se estimaron para el 2018, alrededor de 405.000
muertes por dicha entidad a nivel mundial (1). Esta cifra es ligeramente inferior a las reportadas para
el 2016 (451.000 muertes) y 2017 (435.000 muertes) (1, 4). Si bien dichas cifras demuestran una
desaceleración progresiva durante los últimos años, las mismas siguen siendo muy elevadas para
considerar una posible erradicación; razón por la cual merecen especial atención en tanto que
representan un problema de salud pública para las poblaciones afectadas (1). De igual modo lo es la
infección por el parásito Plasmodium falciparum, subespecie la cual es responsable del 98% de las
muertes a nivel mundial (5, 6, 7, 8).
Por otra parte, existen actualmente esquemas de tratamiento para la Malaria, pero no son
totalmente eficaces debido a la rápida aparición de resistencia de los parásitos a estos fármacos (9).
Por su parte, a la fecha se han implementado estrategias de prevención de las cuales las más eficaces
son el uso de mosquiteros impregnados con insecticidas (68%), uso de dosis profilácticas de
antimaláricos al viajar a zonas endémicas (19%), el uso de insecticidas (13%), y el uso de ropa que
cubra las zonas del cuerpo expuestas, recomendados por los Centros de Prevención y Control de
Enfermedades (CDC) en regiones de África (2, 10, 11, 12, 13). Sin embargo, ninguna de estas
estrategias alcanza de manera consistente una eficacia de por lo menos el 70%, dificultando de este
modo la erradicación de la enfermedad, en especial para poblaciones con sistemas de vigilancia y
control más frágiles (14).
Teniendo en cuenta que a la fecha se ha logrado la disminución de indicadores de morbimortalidad,
así como la erradicación de diversas infecciones y enfermedades a través del uso de vacunas, se ha
considerado para el caso de la Malaria, la posibilidad de desarrollar una vacuna que permita generar
la inmunidad suficiente en la población controlando de este modo la enfermedad y en el mejor de los
escenarios, logrando su erradicación (14, 15, 16).
De hecho, desde el año 1967 hasta la fecha se han realizado diversos estudios sobre posibles
vacunas candidatas para la prevención de Malaria (17). Algunas continúan en la realización de
pruebas in vitro y ensayos preclínicos, mientras que otras ya se encuentran en ensayos clínicos más
avanzados como RTS,S/AS01 y ChAd 63 MVA ME-TRAP, las cual han demostrado eficacia parcial
y activación de la respuesta inmune (18, 19).
A pesar del desarrollo de las vacunas antimaláricas y de continuos estudios sobre las mismas, hasta
el momento no ha sido posible alcanzar la eficacia requerida para implementar dicha estrategia dentro
de los programas de prevención y promoción (20). De acuerdo a lo anterior, el presente trabajo busca
responder a la siguiente pregunta: ¿Cuáles son las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la
malaria estudiadas al día de hoy?
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Justificación
El presente trabajo busca dar a conocer las principales razones asociadas al fallo en la
implementación de la vacuna contra la malaria, convirtiéndose de este modo en un insumo para los
diferentes profesionales de la salud, equipos de laboratorio e investigación, consultores de la vacuna
y tomadores de decisiones en programas de prevención asociados a esta entidad.
Así mismo el desarrollo de este trabajo permite a los estudiantes de Medicina, profundizar en sus
conocimientos frente a las enfermedades infecciosas, sus dinámicas de transmisión, prevención y
control, aumentando de este modo, los conocimientos, habilidades y oportunidades de participación
de los estudiantes en este campo de la salud.
El trabajo se realizará por medio de una recopilación y análisis de datos existentes a nivel teórico
y epidemiológico para adquirir y actualizar la información referente a las vacunas contra la malaria y
los principales problemas a los que se enfrentan en la actualidad.
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Objetivos
Objetivo general:
Describir las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy.
Objetivos específicos:
● Caracterizar la composición, año, procedencia, tipo de vacuna, fase de estudio, esquema de
inmunización, de las vacunas.
● Caracterizar la respuesta inmunitaria que generan las vacunas estudiadas hasta la fecha.
● Identificar los eventos adversos reportados a la fecha dentro de los estudios de las vacunas.
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Marco teórico
1. Definición
La malaria, también conocida como paludismo, es una de las enfermedades infecciosas más
prevalentes a nivel mundial (2). Ésta es causada por un protozoario del género Plasmodium que
comprende diferentes especies, de las cuales las que afectan a los humanos son falciparum, vivax,
ovale y malariae. Además, los parásitos pueden coexistir generando infecciones mixtas (4, 5, 9, 14,
15, 21).
2. Epidemiología
2.1 Distribución en población
Según el Global Burden of Disease (GBD), para el 2017, mundialmente las regiones con mayor
número de DALYs fueron 3.703 por 100 mil en Ghana, 2.175 por 100 mil en Angola, 602 por 100
mil en Kenia y 257 por 100 mil en India (22).
2.2 Distribución por especie del parásito
El Plasmodium falciparum es la especie más prevalente del parásito en África, siendo responsable
del 99.7% de los casos aproximadamente (23). Así mismo, se presenta con mayor frecuencia en
regiones de África Subsahariana donde la prevalencia alcanza más del 50% de los casos,
particularmente para los países de Nigeria y el Congo (9). A su vez, el Plasmodium vivax, es el
segundo más frecuente, con mayor distribución en Asia y América del Sur (1), con una prevalencia
de hasta el 47% en países como India. Si bien, P. vivax es menos prevalente que P. falciparum, se ha
visto un incremento progresivo en su distribución durante los últimos años, debido a la complejidad
de su ciclo y la inadecuada implementación de estrategias de prevención (1, 9, 24, 25).
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3. Ciclo de vida del parásito
Gráfica 1. Ciclo de vida del Plasmodium
Fuente: Elaboración propia basada en la información presentada por Baruch W. y Atias A. et al
(27, 32).
El Plasmodium pertenece a los Phylum Apicomplexa, pertenece a los coccidios por ser un parásito
intracelular (26, 27). Este se caracteriza, como se ilustra en la gráfica No. 1, por presentar los
siguientes periodos:
I. Periodo de incubación extrínseco: El ciclo del parásito inicia en el mosquito, mediante
la esporogonia o fase sexual, cuando el Anopheles se infecta al picar una persona portadora
de gametocitos, los cuales poseen antígenos de superficie específicos (14). En el intestino
medio el microgametocito busca fertilizar y fusionarse con el macrogametocito para producir
cigotos que al madurar se transforman en ooquineto (14). Estos tienen la capacidad de penetrar
la pared del intestino medio del mosquito donde se desarrollan en ooquiste (27). Finalmente
se dividen de manera asexual y producen un número abundante de esporozoitos (SPZ) que
migran a la glándula salival del mosquito para ser transmitidos mediante la picadura (5, 9, 14,
23,27, 28, 29, 30, 31, 32).
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II. Periodo de incubación intrínseco: Consiste en la fase asexual. A partir de la
inoculación de los esporozoitos con sus antígenos de superficie la proteína circumsporozoito
(CSP) y la proteína adhesiva relacionada con la trombospondina (TRAP) en la dermis del
humano que por el torrente sanguíneo va al hígado para dar paso a la etapa hepática o pre-
eritrocitica para invadir las células hepáticas (9, 28, 29). Allí pasa a ser esquizonte tisular y
contiene aproximadamente 10.000 a 30.000 merozoitos (MZ), con una proteína de superficie
del merozoito 1 (MSP-1) que se va a romper con el propósito de que lleguen al torrente
sanguíneo (5, 7, 15, 25, 30, 31, 33, 34). En el caso de las especies P. vivax y P. ovale, producen
una pequeña fracción de formas intrahepáticas que no se dividen de inmediato llamados
hipnozoitos. Estos al ser reactivados ocasionan recaídas, lo que le confiere al parásito la
capacidad de permanecer por más tiempo en el humano (7, 9, 25, 31, 32, 33).
La etapa eritrocitica se da porque los MZ por medio del antígeno merozoito apical 1 (AMA-1) y
receptores específicos para cada especie invaden los glóbulos rojos (GR) (7). Entre los receptores
específicos se encuentran:
1. P. falciparum tiene el antígeno denominado proteína de unión a reticulocitos
homólogo 5 (PfRH5) el cual se unirá al receptor basigina (7). Lo que ocasiona una alteración
en la membrana del GR, y favorece la expresión de antígenos como lo es la proteína 1 de la
membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum (PfEMP1) que le confiere la habilidad de
citoadherencia a receptores vasculares como la molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-
1) (7). Esta habilidad permite que se aglutinen GR formando “rosetas” y generando el
secuestro de la microvasculatura venosa profunda, lo cual va a tener importancia en sus
manifestaciones clínicas como la malaria cerebral (7). 2. P. vivax tiene como receptor un antígeno de GR Duffy Fy positivos, que se encuentra
más que todo en los reticulocitos y se une a la proteína de unión Duffy (DBP). Se establece
una afinidad y unión estrecha para que los MZ se reproduzcan de manera ilimitada en
alrededor de 48 a 72 horas. El MZ va a degradar proteínas intracelulares y más del 66% de la
hemoglobina, que produce el pigmento malárico (7, 9, 15, 28, 33).
Posteriormente se forman los trofozoitos que inicialmente van a ser jóvenes con núcleo en forma
de anillo y son secundarios cuando hay una invasión del parásito, dando paso al esquizonte maduro
con un aspecto globoso y lleno de merozoitos que finalmente se romperán (27). Algunos forman
nuevos gametocitos y otros provocan la ruptura de los GR liberando MZ en el torrente sanguíneo para
seguir invadiendo GR y de esta manera continuar el ciclo del parásito (7, 23, 27, 28, 30, 31).
3.1 Mecanismos de transmisión de la malaria
1) Vectorial: se genera a través de la picadura de los mosquitos hembra del género Anopheles
que inocula la forma infectante del parásito en el huésped susceptible (8, 34, 35). Se han reportado al
menos siete especies de anofelinos con alto potencial de transmisión de la malaria, siendo el principal
Anopheles aegypti. Estos insectos pican entre el anochecer y el amanecer, y por lo general habitan
áreas más bajas a 900 m.s.n.m, pero cada vez se encuentran en mayores alturas (8, 34, 35). 2) Transfusional: se genera bien sea por transfusiones sanguíneas o por el uso de agujas
infectadas, generando una inoculación directa a los glóbulos rojos (34). 3) Vertical: se da por medio de la transmisión materno fetal (34).
La transmisión varía en función de los factores relacionados con el parásito, el vector, el huésped
humano y el medio ambiente. Se relaciona con zonas tropicales porque la temperatura, la humedad y
la pluviosidad favorecen las acumulaciones de agua dulce como charcos, que favorece su
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reproducción y condicionan una vida relativamente larga para el mosquito, facilitando que las
diferentes especies de Plasmodium coexistan y se dificulte su control y/o eliminación (4, 8, 28, 34).
Por su parte, se ha identificado que las poblaciones de riesgo están estrechamente ligadas a
regiones donde la situación es más precaria. Esto debido a que cuentan con infraestructuras y sistemas
de drenaje de agua ineficientes, permitiendo el estancamiento y en el reservorio ideal para la
reproducción de los vectores (23, 35). Por otro lado, se ha evidenciado que poblaciones como los
menores de cinco años, mujeres embarazadas, portadores del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), inmunosuprimidos o migrantes, tienen mayor vulnerabilidad, favoreciendo la gravedad y la
mortalidad por malaria (8, 23, 35).
3.2 Manifestaciones clínicas generales de la infección
Las manifestaciones clínicas se caracterizan por los denominados “paroxismos maláricos”. Estos
son definidos por los principales síntomas en el momento en que sucede la ruptura de los GR como
un mecanismo de respuesta. La primera manifestación es fiebre de hasta 41° centígrados que lesiona
los parásitos maduros, seguido de sudoración y escalofríos que duran 30 minutos y se repiten cada
24, 48 y 72 horas (34). Los síntomas aparecen una semana después de adquirida la infección y en
caso de no recibir tratamiento oportuno, se sincronizan los picos febriles con el ciclo del parásito (7,
10, 23, 28, 34). Los síntomas principales son cefalea, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos, dolores en
articulaciones y músculos, dolor abdominal y dificultad para respirar (7, 23, 28, 34).
Así mismo, se encuentra la malaria con signos de peligro. Inicialmente se dan hallazgos clínicos
relacionados con alteraciones neurológicas, signos de deshidratación y en los paraclínicos la
evidencia de hiperparasitemias que indican un alto riesgo de complicaciones (34). En el caso del
inicio tardío del tratamiento o la resistencia al fármaco administrado se puede adquirir malaria
complicada, caracterizadas por múltiples episodios convulsivos, discapacidad, acidosis metabólica,
anemia severa, sangrado anormal espontáneo, lesión renal aguda, edema pulmonar agudo y
hepatoesplenomegalia. De igual manera, parasitemias mayores al 2% por 100.000 microlitro y es
común la presencia de malaria mixta (7, 23, 34).
Por otro lado, se han evidenciado infecciones que son asintomáticas. Principalmente en zonas
donde la transmisión es alta, o por bajos niveles de parasitemia de manera crónica, permitiendo que
la población adquiera inmunidad. Dado esto, los mismos se convertirán en portadores de la infección
sin manifestaciones clínicas (8, 23).
4. Respuesta inmunitaria del humano contra la Malaria
Los parásitos son biológicamente más complejos que los virus y bacterias (5). Sus genomas son
mucho más grandes (P. falciparum tiene más de 5.400 genes) y tienen varias etapas en su ciclo de
vida (5). Por esto, el sistema inmune humano debe atacar de diferentes formas dependiendo de si los
parásitos están intracelular o extracelularmente, siendo en muchos casos antigénicamente distintos
(5). La respuesta humana a la infección por el parásito comienza con la activación de mecanismos de
defensa inespecíficos que detienen la expansión de la infección, y posteriormente la respuesta
inmunológica específica pasa a controlarla (7). Inicialmente se aumenta la eliminación inmunitaria,
la filtración por el bazo acelera la eliminación de los GR infectados, elimina algunos parásitos y
devuelve los GR a la circulación con menor vida media (7). Al romperse los esquizontes, se activan
los macrófagos y se liberan citoquinas proinflamatorias, produciendo las manifestaciones clínicas de
esta patología (7).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
19
4.1 Mecanismos efectores en la inmunidad contra la malaria:
Los mecanismos de respuesta de inmunidad celular y humoral están involucrados en la inmunidad
contra la malaria, pero su importancia en ésta aún no es bien conocida debido a la variedad entre
cepas de Plasmodium (7, 36). Por otra parte, la respuesta inmune ante la malaria se caracteriza por la
producción de diversas citoquinas que provienen tanto de la respuesta innata como de la respuesta
adaptativa (9, 36).
Papel de la inmunidad innata
Al producirse la infección por el Plasmodium, la primera línea de defensa es el sistema inmune
innato (9, 36). Así mismo, se ha evidenciado in vitro que las células natural killers (NK) pertenecen
a este sistema y producen interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) contra
los parásitos y protegen contra el desarrollo de síntomas graves de la malaria (36).
Para la activación de la respuesta innata se necesita de un amplio reconocimiento de los
microorganismos patógenos. Cuando un mosquito infecta al huésped, inocula SPZ en la piel donde
se encuentran las células dendríticas (DC) que son células presentadoras de antígenos (APCs) que a
través de receptores reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) exhibidos
en los parásitos (9, 36). Los receptores que identifican los PAMPs más caracterizados son los
receptores Toll-Like (TLR) (36). Al reconocer los PAMPs, los TLR inducen una cascada de
señalización intracelular que libera citoquinas, quimiocinas e interferones proinflamatorios, y
permiten la maduración de las DC (9, 36). En P. falciparum se han descrito 3 PAMPs: la hemozoína
(Hz), una secuencia de ácidos nucleicos inmunoestimulantes y los anclajes de
glicosilfosfatidilinositol (GPI) (9).
Al hidrolizarse la hemoglobina se libera el grupo hemo que es extremadamente tóxico para el
parásito, y por esto la convierte en Hz (9, 36). La Hz se une al ADN de la célula huésped, y se cree
que también interactúa con el TLR que es activado por ácidos nucleicos, NLRP-3, AIM-2 y otras
moléculas citoplasmáticas (9, 36). Sin embargo, en otros estudios se menciona que la Hz es
inmunológicamente inerte y que el ADN parasitario es el que interactúa con el receptor (36). Además,
se cree que los parásitos pueden inducir la respuesta innata por la interacción con otros receptores no
TLR y ADN parasitario rico en Adenina-Timina (AT) (9, 36). Por otro lado, los anclajes de GPI
conectan las proteínas de superficie con los parásitos y son necesarias para la supervivencia de éste
(9).
Papel de las células T CD4+
Posterior a que la respuesta innata media la resistencia temprana a la infección, la inmunidad
adaptativa pasa a mediar la respuesta inmune con la activación de las células T CD4+ que producen
la mayor cantidad de citoquinas (36). Las células T CD4+ maduras se dividen en células T helper 1
y 2 (Th 1 y 2), que inducen una respuesta tipo 1 (TR1) o tipo 2 (TR2), respectivamente (36). Las Th1
producen INF-α/γ, linfotoxina-α (TNF-β), interleucina-12 (IL-12) asociado a la inmunidad mediada
por células, y las Th2 producen IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13, asociada a la producción de anticuerpos (36).
Sin embargo, hay células T y no T que producen esas citoquinas (36). Se ha observado que TR1
domina la respuesta temprana a la infección aguda, donde la muerte de los parásitos está dada por
INF-γ, TNF-α y óxido nítrico (NO) producido por los Th1 activados, macrófagos y células NK (36).
Y también se observó que la TR2 lleva a infecciones crónicas menos sintomáticas (36).
La diferencia entre TR1 y TR2 es menos clara en la malaria humana (36). El incremento de INF-
γ está asociado a la resolución de la parasitemia en la infección aguda y un retraso en la reinfección,
pues se encontró que pacientes con parasitemia moderada en regiones endémicas de Colombia tienen
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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altos niveles de IFN-γ y TNF-α (9, 36). Por otro lado, las IL-10 y 4 se han asociado con la protección
contra la anemia malárica (36). Según lo anterior, es posible que para una inmunidad eficaz contra la
malaria se requiera un equilibrio entre TR1 y TR2 (9, 36).
Papel de las células T CD8+
Las células T CD8+ o también llamadas células T citotóxicas (CTL), matan células infectadas por
diferentes mecanismos (36). Durante la etapa hepática del parásito, los antígenos comienzan a
presentarse en la superficie de los hepatocitos al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)
clase I, el cual induce la activación de las CTL (9, 36). En experimentos de inmunización de animales
y humanos con esporozoitos irradiados, se demostró que las CTL brindaban una inmunidad completa,
pero de corta duración (36). Además, se demostró que a pesar de los altos niveles de anticuerpos anti-
esporozoitos en las personas inmunizadas, la protección fue por las CTL al prevenir el desarrollo de
parásitos en el hígado (36).
Las células T CD8+ matan los parásitos mediante las perforinas y apoptosis por proteínas FAS
que están en la membrana de las células infectadas (36). Así mismo, se ha evidenciado que más de
30 péptidos de los SPZ y antígenos de la etapa hepática son epítopos para las CTL (36). Algunos de
estos epítopos tienen un polimorfismo extenso que varía según la inmunidad del huésped
posiblemente (36).
Papel de las células T reguladoras
Una tercera población de células T CD4+ reconocidas en la respuesta inmunitaria contra la malaria
son las células T reguladoras (Tregs) (36). Estas células median su respuesta a través de IL-10 y factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) los cuales son inmunomoduladores (36). Estas células
reducen la inmunopatología, pero si se suprimen las citoquinas muy temprano en la infección podrían
inhibir los efectos protectores de las citoquinas proinflamatorias permitiendo que el parásito se
multiplique rápidamente (36). Además, en los humanos se ha visto que el TGF-β está asociado a un
mayor riesgo de enfermedad clínica y alto crecimiento de parásitos (36). En conclusión, se necesita
un equilibrio entre el efecto supresor de los síntomas por las células Tregs y el efecto supresor de
parásitos por las citoquinas para una respuesta inmune adecuada a la infección (36).
4.2 Respuesta humoral a la infección por malaria
Se ha evidenciado la importancia de la respuesta humoral en la protección contra la malaria en
experimentos de transferencia pasiva en animales y humanos (36). En el cordón umbilical pueden
encontrarse anticuerpos maternos contra la malaria que aportan protección al lactante en los primeros
meses de vida, pero no a largo plazo (7, 36). Así mismo se ha reportado que la transferencia pasiva
de anticuerpos de personas inmunes a niños enfermos con malaria clínica sin tratamiento puede
reducir la parasitemia y la sintomatología (9, 36).
En experimentos in vitro se ha encontrado que los anticuerpos que poseen las personas inmunes
inhiben la invasión de los hepatocitos por los SPZ, previenen la invasión de los GR por los MZ al
opsonizarlos o bloqueando las proteínas que se unen a la superficie celular, reducen el crecimiento
parasitario y estimulan la fagocitosis de los parásitos por los macrófagos (9, 36). Sin embargo, no se
tiene exactitud de la correlación entre los estudios in vitro a los mecanismos que suceden in vivo (36).
A pesar de haber sido demostrado in vivo que los anticuerpos contra la malaria tienen una gran
actividad antiparasitaria, en experimentos in vitro los anticuerpos contra la malaria son ineficaces en
ausencia de células efectoras (monocitos) e incluso pueden promover el crecimiento parasitario (36).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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Por su parte, se ha evidenciado que en la inmunidad humoral a la malaria predominan los
anticuerpos IgG1 e IgG3 citofílicos (9, 36). De hecho, se ha demostrado in vitro que estos anticuerpos
citofílicos contra las proteínas CSP-1, MSP-1, RBP-1, AMA-1 y MSP-3α, facilitan la fagocitosis de
los Plasmodium por los monocitos, están asociados a la protección contra la malaria y por ende, a un
buen pronóstico durante los episodios de malaria aguda (9, 36). Por otro lado, estudios in vitro
evidencian que los anticuerpos no citofílicos pueden antagonizar esta acción, y sus niveles se han
encontrado altos en niños pequeños y adultos no inmunes (36).
La inhibición celular dependiente de anticuerpos (ADCI) es un mecanismo que explica la
interacción entre el anticuerpo citofílico y los monocitos, para la liberación de mediadores
proporcional a la cantidad de monocitos y MZ, los cuales inhiben reversiblemente el crecimiento
parasitario en etapa de anillo (36). Con esto se explica por qué la disminución en la parasitemia
después de la aplicación de la IgG inmune es proporcional a la parasitemia inicial (36).
4.3 Inmunidad adquirida a la malaria
Se ha observado que adquirir inmunidad contra la malaria toma tiempo debido a la presencia de
diferentes cepas (36). Esto es llamado “inmunidad específica de la cepa” ya que se ha evidenciado
que la infección confiere protección mayor contra la reinfección por la misma cepa que por una
diferente (7, 36). La protección específica se produce cuando se forman anticuerpos contra los
antígenos parasitarios variantes (VSA), los cuales son exportados a la superficie de los GR infectados
(36). La cantidad de anticuerpos que forma una persona contra los VSA aumenta con la edad (36).
Por esto, la inmunidad adquirida contra la malaria implica acumular anticuerpos contra diferentes
VSA (36).
A largo plazo, la exposición repetida a suficientes cepas genera protección contra títulos elevados
de parasitemia y manifestaciones graves de la enfermedad, pero no evita la infección (7, 8). De
manera específica, se ha demostrado que las personas adquieren inmunidad contra la malaria por la
disminución en la frecuencia y gravedad en los episodios de malaria en poblaciones endémicas (36).
Esta parasitemia asintomática es frecuente en adultos y niños mayores que residen en zonas de alta
transmisión (7). Debido a esto, la mortalidad por malaria en África se atribuye principalmente a niños
pequeños, mientras que en zonas con menor transmisión e inmunidad se encuentran en riesgo todos
los grupos de edad (8).
Duración de la respuesta inmune contra la malaria
En las personas que residen en áreas endémicas, los niveles de anticuerpos contra diferentes
antígenos de la malaria son más altos durante períodos de alta transmisión (36). Así mismo, niveles
altos se evidencian en individuos con parasitemia al momento de su medición, principalmente en
niños pequeños, ya que los adultos generalmente tienen anticuerpos más altos que se demoran más
en eliminarse incluso en ausencia de infección (36).
También se ha observado que la inmunidad humoral a la malaria es de corta duración, ya que se
ha visto que esta inmunidad desaparece cuando el paciente reside durante meses o años fuera de la
zona endémica (7, 36). Además, se ha evidenciado que estos niveles protectores de anticuerpos
pueden disminuir incluso permaneciendo en la zona endémica al momento de una nueva infección
(36).
Mecanismos de evasión al sistema inmune
Con el tiempo los parásitos de la malaria han ido desarrollando una serie de mecanismos para
evadir la respuesta inmune que se presenta en el humano (36). Frente a esto, se ha evidenciado que la
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ausencia de antígenos de histocompatibilidad en los GR infectados impide el reconocimiento por las
células T (7). De igual modo influye que las diferentes cepas de Plasmodium expresan variantes
antigénicas inmunodominantes en los GR (7). El polimorfismo es una característica común de
muchos antígenos de la malaria incluyendo los VSA. Lo anterior se genera por la recombinación
durante la fertilización o la variación antigénica clonal (36).
A su vez, se ha demostrado que los parásitos inhiben la maduración de las células dendríticas
haciendo que los GR infectados se unan a ellas por medio de VSA generados por el parásito e
impidiendo que estimulen la respuesta de linfocitos en la infección aguda por el Plasmodium, pero in
vivo no necesariamente afecta la función de las DC (9, 36). También se ha sugerido que el parásito
utiliza la activación de las células Tregs que inhiben la producción de citoquinas antiparasitarias para
escapar al sistema inmune (36).
Inmunidad en el bloqueo de transmisión del parásito al mosquito
Al exponerse a infecciones repetidas de malaria, las personas en áreas endémicas desarrollan
respuestas inmunes humorales y celulares contra diferentes proteínas que expresan los parásitos (14).
Cuando los mosquitos pican a estas personas ingieren anticuerpos IgG específicos, citoquinas y
complemento producidos contra los antígenos de la etapa sexual del parásito, disminuyendo la
capacidad de infectar a los mosquitos (14).
Cuando estas moléculas inmunes llegan al intestino medio del mosquito, bloquean el desarrollo
del ciclo esporogónico al producir lisis de los parásitos, interfiriendo con la fertilización de los
gametos, el movimiento de los ooquinetos y la invasión a las células del intestino medio del mosquito,
todo esto mediante NO y otros factores (14). Se ha observado que los cigotos recién fertilizados
pueden ser destruidos por la vía alternativa del complemento (14). Adicionalmente, se ha observado
que los SPZ maduros derivados de las glándulas salivales de los vectores pueden ser destruidos por
anticuerpos anti-SPZ (14).
Hay estudios que demuestran que las IgG que identifican los antígenos de la etapa sexual como
Pfs230 y Pfs48/45, detienen el desarrollo del parásito sólo si el complemento está presente (14). A
diferencia de algunos anticuerpos monoclonales (MAb) específicos para Pfs48/45 que no dependen
del complemento (14).
5. Diagnóstico
El diagnóstico debe ser oportuno, con el fin de interrumpir la transmisión y permitir un adecuado
tratamiento (34). Inicialmente el diagnóstico es clínico, tener en cuenta los antecedentes
epidemiológicos y posteriormente se realizarán pruebas de laboratorio, las cuales se describen a
continuación:
1. Microscopía: Es el Gold Standard, se realiza por una prueba por gota gruesa o
extendido de sangre periférica, donde se observan los merozoitos, lo que le confiere un alto
valor predictivo positivo, a pesar de su baja especificidad. Este método es de difícil acceso
para regiones de bajos recursos (2, 23, 34).
2. Pruebas rápidas de diagnóstico: realizadas con técnicas de inmunocromatografía para
detectar los antígenos de las diferentes especies de parásitos en una muestra de sangre con alta
especificidad y sensibilidad. Estas pruebas no funcionan para hacer seguimiento al tratamiento
(23, 34). En caso de resultado negativo con una alta sospecha clínica, se recomienda repetir a
las 8, 12 o 24 horas (34).
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3. Técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Esta tiene mayor sensibilidad,
lo que permite detectar parasitemias bajas y diferenciar la especie de Plasmodium. Sin
embargo, esta no se realiza con frecuencia en la práctica clínica (2, 23).
6. Estrategias de prevención
La prevención de la enfermedad busca disminuir la morbimortalidad y evitar la propagación (34).
Esto se ha logrado por medio de diferentes medidas, como la protección contra los mosquitos en las
horas de mayor picadura, permaneciendo dentro de las viviendas, usando ropa con mangas y
pantalones largos, evitando los colores oscuros, y el uso de repelente tópico en las zonas expuestas
(2, 10, 11, 34).
Otra recomendación importante es la protección de las viviendas. Esto se logra por medio del uso
de telas metálicas finas en puertas o ventanas o en caso de no tener acceso a este material se sugiere
cerrarlas en la noche (34). De igual manera, eliminar residuos de agua o posibles criaderos de
mosquitos cercanos a las viviendas. Por último, las intervenciones que más resultado han tenido es el
uso de insecticidas de efecto prolongado para fumigar las habitaciones que tiene efecto residual
debido a que afecta a los mosquitos que reposan en los interiores. Así mismo, impregnar mosquiteros
que afectan a los mosquitos activos, para usarlos sobre la cama e introducir las orillas debajo del
colchón (2, 8, 10, 11, 34, 37).
En el caso de los viajeros a zonas endémicas se ha promovido el uso de antimaláricos de manera
profiláctica (2, 8, 10, 34). Se ha observado que detienen la infección en la etapa eritrocítica y
previenen así la enfermedad (34). Para esto, se aconseja dar inicio al tratamiento antes del viaje y
continuar después del viaje incluso hasta por 4 semanas. Si en el lapso de dos semanas después de
haber salido de la zona endémica presenta fiebre, escalofríos y sudoración, debe realizarse un examen
parasitológico para confirmar o descartar la enfermedad (2, 8, 10, 11, 34).
7. Tratamiento
En la Tabla No. 1 se presenta el esquema de tratamiento para la infección con malaria.
Tratamiento de malaria no complicada por P. falciparum
Tratar adultos y niños con una de las siguientes Terapias Combinadas con Artemisina
(ACT), por 3 días (23, 38, 39):
● Artemether - lumefantrina (AL, Coartem)
● Artesunato - amodiaquina (AS-AQ, Coarsucam)
● Artesunato - mefloquina (AS-MQ)
● Artesunato - sulfadoxina - pirimetamina (AS-SP)
● Dihidroartemisinina - piperaquina (DHA-PQ, Eurartesim o Artekin)
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Tener en cuenta:
● Los derivados de las artemisinas mantienen su eficacia frente a parásitos
multirresistentes, disminuye rápidamente la sintomatología y la parasitemia,
aproximadamente 10.000 parásitos por cada 48 horas del ciclo asexual, siendo superior
a cualquier otro antimalárico. (8, 23, 39, 40, 41,).
● La elección de ACT debe basarse en los estudios de eficacia terapéutica contra las cepas
locales de P. Falciparum (23, 38, 39)
● En el 2006 la OMS prohibió el uso de estos medicamentos en monoterapia, ya que su
uso indiscriminado favorece la resistencia (23, 38).
Tratamiento de malaria no complicada por P. Vivax, P. Ovale o P. Malariae.
En áreas con infecciones sensibles a la cloroquina, se recomienda tratar adultos y niños
con ACT o cloroquina (23, 25, 39).
En áreas con infecciones resistentes a la cloroquina, se recomienda tratar adultos y
niños con ACT (23, 25, 39).
Tener en cuenta:
● AS-SP tiene poca eficacia frente a esta especie (23, 25, 39).
● Estas terapias deben administrarse junto a un fármaco hipnozoiticidas u 8-
aminoquinolonas como la primaquina (PQ) durante 14 días (23, 41).
Los fármacos hipnozoiticidas pueden causar cuadros hemolíticos graves en pacientes con
déficit enzimático de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), por lo cual la OMS
recomienda estudiar previamente esta condición (23, 25).
Tratamiento de segunda línea para la malaria no complicada.
Usar quinina como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes (41):
● Sin respuesta a los fármacos de primera línea (41).
● Con hipersensibilidad a los fármacos de primera línea (41).
Tener en cuenta:
● La quinina debe ir acompañada de Clindamicina o Doxiciclina, durante 7 días (41).
● Siempre se deben vigilar las reacciones adversas que puedan disminuir la adherencia
(41).
Tratamiento de la malaria grave.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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● Tratar los adultos y niños con artesunato sódico intravenoso o intramuscular durante un
mínimo de 24 horas y hasta que toleren el medicamento vía oral. Luego, complete el
tratamiento con 3 días de ACT (38, 39, 41).
● Se recomienda usar los siguientes dos tipos de medicamentos: los alcaloides de la
cinchona como quinina y quinidina y los derivados de artemisina (38, 41).
Tener en cuenta:
● Los pacientes con parasitemias superiores a 100.000 parásitos/µl deben recibir
tratamiento parenteral como primera opción (34, 41).
● Adicionalmente se debe administrar terapia de apoyo y cuidados de soporte (39, 41).
● El tratamiento de la malaria grave causada por P. falciparum o por P. vivax se trata con
los mismos esquemas (39, 41).
Tabla 1. Tratamiento de la malaria
Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.
Para el tratamiento de grupos especiales de riesgo como niños con menos de 5 kg de peso, mujeres
embarazadas, en lactancia, pacientes con VIH y/o viajeros no inmunes, se deben tener en cuenta otros
puntos adicionales, ya que el tratamiento es diferente y se encuentra en las guías de la OMS o en las
guías dirigidas a cada país (39).
7.1 Fallas terapéuticas
Para controlar y erradicar la malaria es muy importante proteger la eficacia de los medicamentos
antipalúdicos usados en la actualidad (8). Por esto, hay que evaluar las posibles causas de falla
terapéutica. Generalmente el diagnóstico de coinfección por más de una especie de Plasmodium pasa
desapercibida, generando una persistencia de P. falciparum por su mala respuesta a la cloroquina, o
pueden persistir las recaídas por P. vivax al no administrar primaquina (9, 41). Desde el primer
informe en 1989, la resistencia a los medicamentos ha aumentado en todas las zonas endémicas y,
puede estar relacionada a mutaciones en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (mdr1) (9).
P. falciparum es el que tiene la resistencia más significativa de todas las demás especies de
Plasmodium, en especial a casi todos los fármacos antimaláricos usados como la amodiaquina,
cloroquina, mefloquina, quinina y sulfadoxina-pirimetamina (5, 23, 41). Sin embargo, aún no ha
desarrollado resistencia significativa a los derivados de las artemisinas (41). Por otro lado, P. vivax
rápidamente ha desarrollado resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina a nivel mundial (41). Sin
embargo, la resistencia a la cloroquina se encuentra confinada a Asia y Oceanía, aunque ya hay
reportes de resistencia en la región Amazónica (41).
Otros factores asociados a falla terapéutica son: posología incorrecta, no adherencia a la dosis y
duración del tratamiento por parte del paciente, medicamentos de mala calidad, interacciones
medicamentosas, pobre absorción de los fármacos y diagnóstico erróneo de la enfermedad (41). Es
probable que estos contribuyan de cierta forma a la resistencia debido a la exposición del parásito a
dosis inadecuadas o subóptimas del tratamiento (41).
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8. Vacunas
8.1 ¿Qué es una vacuna?
Las vacunas son sustancias inmunogénicas producidas de microorganismos muertos, vivos
atenuados, o antígenos tipo toxoides, polisacáridos u obtenidos por la ingeniería genética (42, 43). El
objetivo de las vacunas es inducir en el organismo la respuesta del sistema inmune frente a un
microorganismo y generar memoria de protección para responder ante posibles futuras infecciones
por el mismo microorganismo (44). La vía de administración más habitual es la inyección
intramuscular, aunque se pueden administrar también con un vaporizador nasal u oral (45). Dichas
vacunas deben ser inocuas y eficaces para que la inmunización activa artificial pueda generarse a
través del reconocimiento de TLR a los PAMPs y de este modo, generar una respuesta efectora
adaptativa (42, 43). Estas vacunas se caracterizan por inducir una respuesta prolongada lo cual ha
tenido un gran impacto en la reducción de la mortalidad de enfermedades infecciosas a nivel mundial
(42, 43).
Generaciones de vacunas
La producción de las vacunas contra los diferentes microorganismos ha variado en el tiempo. Las
vacunas de primera generación se formaron a partir de microorganismos atenuados para producir una
respuesta inmunológica sin desencadenar la enfermedad. A partir de la segunda generación se procuró
realizar procesos menos dispendiosos y costosos, enfocándose en trabajar con los genes de los
microorganismos. Finalmente, la tercera generación de vacunas se ha basado en los péptidos de los
microorganismos producidos sintéticamente, por lo cual se les conoce también como vacunas
biosimilares (44).
8.2 Teorías de cómo funcionan las vacunas contra la malaria
Los tipos de vacunas para la malaria se dividen según las fases del ciclo parasitario. Dentro de
estas fases las vacunas pueden ser de tipo atenuadas, patógenos vivos, basadas en proteínas o
subunidades, recombinadas, y acarreadas con vectores (16). La presencia de proteínas en los estadios
del parásito puede inducir una respuesta inmune protectora, y hacer el papel de antígenos objetivo de
anticuerpos monoclonales, por lo cual han sido el enfoque principal de las vacunas, seleccionadas
según su ubicación o por ser fundamental en su desarrollo o invasión (31). Cuando las vacunas se
enfocan en antígenos presentes en 2 fases seguidas se aporta mayor protección inmunológica (5).
Vacunas de etapa pre - eritrocítica: Atacan los esporozoitos y formas infecciosas intrahepáticas,
previniendo las fases hepática y sanguínea (5). Las vacunas de esporozoitos vivos tienen la ventaja
de expresar más antígenos al poder atravesar las fases pre eritrocítica y eritrocítica asexual (17)
Cuando son atenuados por radiación o modificación genética se generan cambios en el ADN, por lo
cual el esporozoito es capaz de invadir los hepatocitos, pero no progresa a la etapa sanguínea
patógena, exponiendo antígenos de la etapa hepática (5, 46). Cuando los esporozoitos se administran
sin atenuar en compañía de dosis profilácticas de medicamentos antimaláricos, permiten mayor
expresión de antígenos de fase intrahepática y eritrocítica asexual (5, 17).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
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Este tipo de vacunas desarrolladas para P. vivax son muy importantes debido que al detener el
desarrollo del ciclo parasitario en esta fase evitará la formación de hipnozoitos y posteriores
recurrencias de la enfermedad, las cuales causan la mayoría de las presentaciones clínicas por P. vivax
(17).
Vacunas de etapa eritrocítica: Atacan formas asexuales incluyendo merozoitos y formas
intraeritrocitarias. Tanto las vacunas de fase pre-eritrocítica como eritrocítica previenen el desarrollo
de los síntomas de la malaria al detener la progresión del ciclo parasitario antes de la lisis de los
eritrocitos (15, 17). Debido a que el desarrollo intracelular del parásito es un mecanismo para evadir
la respuesta inmune, se considera que las vacunas deben ir dirigidas a los periodos extracelulares en
sus fases asexual y sexual (5).
Vacunas bloqueadoras de la transmisión (TBV): Con base en la inmunidad adquirida por bloqueo
de transmisión inmunológico (TBI), se ha propuesto el desarrollo de vacunas TBV dirigidas a estos
anticuerpos ingeridos por los mosquitos, dentro de los cuales atacan las formas sexuales de los
parásitos, así no podrán continuar su ciclo dentro del mosquito y por lo tanto la infección de un nuevo
huésped no será posible (15, 17).
Acarreadores y adyuvantes de vacunas: Algunas vacunas por sí solas no alcanzan la respuesta
inmunológica esperada, por lo cual, suelen combinarse con otras proteínas o moléculas que las ayuden
a especificar más la respuesta inmune (47). La mayoría de las vacunas contra la malaria en estudio
están en conjunto con este tipo de moléculas (48).
Dentro de las principales están las partículas similares a virus (VLP) que facilitan el
reconocimiento de las proteínas del parásito por las células APCs ya que pueden recombinarse con el
antígeno de la vacuna y expresarlo repetitivamente en su superficie para mayor presentación (48). Su
principal ejemplo es la unión de pfCSP con el antígeno de superficie del Virus hepatitis B (HBsAg)
(47). Los virosomas se componen de partículas lipídicas como las VLPs pero sin cápsula, por lo cual
se conjugan químicamente con los antígenos, suelen componerse de partículas del virus de la
Influenza y se ha usado en la vacuna de pf AMA-1 y GMZ2 (47).
Otro tipo de acarreadores son los acarreadores de antígenos, los cuales son haptenos recombinados
con los antígenos y algunos de estos se han derivado del Toxoide tetánico, Neisseria meningitidis,
Pseudomona aeruginosa y Escherichia coli. Los liposomas son vesículas lipídicas de los cuales los
más usados son el Sistema adyuvante comprimido de liposoma (AS01), Quillaja saporiana bark (QS-
21) y MPL (Liposomas de monofosforil), en conjunto con las vacunas RTS,S, AMA-1 y MSP-1. Las
emulsiones pueden ser de tipo aceite en agua como AS02 y AS03, o agua en aceite como Montanide
ISA51 y 720 las cuales se ha visto que ocasionan diversas reacciones adversas por lo cual, su uso es
limitado (47).
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Metodología
1. Tipo de estudio
Revisión narrativa de la literatura con elementos de revisión sistemática.
2. Pregunta de investigación
¿Cuáles son las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy?
3. Términos MESH/DECS
3.1 DECS:
● Malaria
● Vacunas contra la malaria
● Bioseguridad
● Vacunación
● Inmunidad
● Plasmodium falciparum
● Plasmodium vivax
● Prevención primaria
● Paludismo
3.2 MESH:
● Immunological Stimulation
● Vaccination
● Malarial Vaccines
● Disease prevention
● Challenges
4. Algoritmos de búsqueda
1. “Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”
2. “Malaria vaccine” AND safety AND efficacy
3. “Malaria vaccine” AND “side effects”
4. “Malaria vaccine” AND immunity AND failure
5. “Malaria vaccine” AND efficacy AND polymorphisms
6. “Malaria vaccines” AND Immunity AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”
7. “Malaria vaccines” AND Immunity AND efficacy AND safety
8. “Malaria vaccines” AND Challenges AND safety
9. Malaria AND vacuna
10. Plasmodium AND vacuna
11. (tw:(malaria vaccine)) AND (tw:(Plasmodium))
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
29
5. Criterios de inclusión y exclusión
5.1 Criterios de inclusión
● Estudios de vacunas en fase II, III y IV.
5.2 Criterios de exclusión
● Estudios que involucren otras enfermedades.
● Estudios de vacunas que en los resultados no tengan información precisa frente a la eficacia,
respuesta inmunitaria, seguridad y limitaciones de la vacuna en estudio.
6. Parámetros de búsqueda
6.1 Pubmed
● Resultados por año: desde 2010 al 2020.
● Tipo de artículo: Ensayos clínicos, metaanálisis, revisión y revisión sistemática.
● Especies: humanos.
● Idioma: inglés y español.
6.2 PLOS one
● Área: Enfermedades infecciosas, malaria, vacunas y vacunación e inmunización.
● Tipo de artículo: artículo de investigación.
● Fecha de publicación: 10-10-2010 a 08-06-2020.
6.3 Embase
● Drogas: vacuna contra la malaria
● Tipos de estudio: ensayo clínico y revisión sistemática
● Año de publicación: 2010-2020
6.4 LILACS
● No se aplicó ningún parámetro de búsqueda debido a que eliminaba completamente la
obtención de resultados.
7. Bases de datos y descripción de artículos obtenidos
● Pubmed
● PLOS one
● Embase
● LILACS
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
30
7.1 Descripción general del proceso de búsqueda y selección de artículos para la presente revisión:
Para el proceso de búsqueda y recuperación de artículos, inicialmente se identificaron los
algoritmos de búsqueda a partir de los términos MESH y DECS y los elementos boleanos, de los
cuales se seleccionó AND debido a que con la búsqueda preliminar con OR la obtención de artículos
fue muy limitada.
Posterior a esto, se utilizaron los algoritmos de búsqueda en las siguientes bases de datos:
● Pubmed: esta base fue escogida debido a que es especializada en ciencias de la salud
con alta cobertura de diversas temáticas y se encuentra en constante actualización.
● PLOS one: es una revista científica que permite el acceso libre a múltiples revistas de
investigación en el área de la ciencia por lo cual tiene un amplio contenido médico.
● Embase: es una base de datos con amplia investigación en biomédica que contiene
múltiples publicaciones sobre farmacovigilancia, con artículos y conferencias indexadas.
● LILACS: la cual tiene en cuenta diferentes artículos de revistas, libros, entre otros con
el apoyo de instituciones educacionales con enfoque en Latinoamérica. Adicionalmente, se
pueden encontrar artículos en español, inglés y portugués.
En estas bases, se procedió a seleccionar por título los resultados encontrados con cada algoritmo,
excluyendo 5.335 por título no pertinente. Luego, se filtraron por abstract pertinente excluyendo 41.
De estos artículos, se excluyeron 71 los cuales se encontraron repetidos en las búsquedas. Y
finalmente, se excluyeron 3 por texto completo no pertinente. Dicha revisión fue realizada entre
Mayo y Junio del 2020. A continuación, se describe el proceso de selección de los artículos escogidos
para el presente estudio.
7.1.1 Pubmed
Se aplicó el algoritmo número 1 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum”
AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 109 resultados. Con los parámetros de búsqueda se
obtuvieron 22 resultados. 8 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se
encontraban en las posiciones: 1, 2, 3, 4, 6, 10, 14, 15. De estos, fueron elegidos 8 para revisión de
texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 2 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND safety AND
efficacy) el cual arrojó 129 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 51 resultados.
De los cuales 21 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban
en las posiciones: 1, 3, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 19, 22, 26, 31, 33, 34, 40, 41, 43, 44, 45, 46. De estos,
fueron elegidos 19 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 3 de búsqueda (“malaria vaccine” AND “side
effects”) el cual arrojó 29 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 11 resultados. 3
fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en las
posiciones: 1, 2, 3. De estos, fueron elegidos 2 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 4 de búsqueda (“malaria vaccine” AND immunity
AND failure) el cual arrojó 20 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 3 resultados.
2 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en las
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
31
posiciones: 1, 2. Ninguno fue elegido para revisión de texto completo debido a que se descartaron por
repetición y por abstract no pertinente.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 5 de búsqueda (“malaria vaccine” AND efficacy
AND polymorphisms) el cual arrojó 48 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 8
resultados. 5 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en
las posiciones: 1, 3, 5, 7, 8.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 6 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Immunity
AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 128 resultados. Con los
parámetros de búsqueda se obtuvieron 30 resultados. 14 fueron escogidos preliminarmente para
revisión de abstract los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 3, 4, 6, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19,
23, 26, 27.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 7 de búsqueda (“malaria vaccine” AND Immunity
AND efficacy AND safety) el cual arrojó 132 resultados. Con los parámetros de búsqueda se
obtuvieron 53 resultados. 27 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se
encontraban en las posiciones: 1, 3, 4, 7, 10, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 34, 37,
39, 40, 46, 47, 48, 51, 52. 5 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“malaria vaccines” AND challenges
AND safety), el cual arrojó 74 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 23
resultados. 10 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban
en las posiciones: 1, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, 17, 18. De estos, fueron elegidos 2 para revisión de texto
completo.
7.1.2 PLOS one
Se aplicó el algoritmo número 1 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum”
AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 2.001 resultados. Con los parámetros de búsqueda se
obtuvieron 43 resultados. 19 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se
encontraban en las posiciones: 1, 2, 6, 7, 9, 13, 14, 17, 20, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 42, 43. Se
seleccionaron 8 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 4 de búsqueda (“malaria vaccine” AND immunity
AND failure) el cual arrojó 1.119 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 16
resultados. 5 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en
las posiciones: 2, 3, 5, 8, 16. Fueron elegidos 2 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 6 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Immunity
AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 1.021 resultados. Con los
parámetros de búsqueda escogidos se obtuvieron 43 resultados. Fueron escogidos 12 artículos
preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 6, 7, 10, 16,
28, 31, 32, 34, 41, 44, 45. No se eligió ninguno para revisión de texto completo debido a que se
descartaron por repetición y por abstract no pertinente.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Challenges
AND safety) el cual arrojó 572 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 34
resultados. Fueron escogidos 11 artículos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se
encontraban en las posiciones: 2, 3, 7, 8, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 34. 2 se eligieron para revisión de
texto completo.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
32
7.1.3 Embase
Se aplicó el algoritmo número 3 de búsqueda (“malaria vaccine” AND “side effects”), el cual
arrojó 59 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 4 resultados. 3 fueron elegidos
preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 3, 4. No se
eligió ninguno para revisión de texto completo debido a que se descartaron por repetición y por
abstract no pertinente.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 4 de búsqueda (“malaria vaccine” AND immunity
AND failure), el cual arrojó 65 resultados. Con los parámetros de búsqueda, se obtuvieron 2
resultados, de los cuales se seleccionó 1 preliminarmente para revisión de abstract, se encontró en la
posición 2. Este no se eligió para revisión de texto completo debido a que se descartó por abstract no
pertinente.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 5 de búsqueda (“malaria vaccine” AND efficacy
AND polymorphisms), el cual arrojó 65 resultados. Con los parámetros de búsqueda, se obtuvieron
3 resultados, de los cuales se seleccionaron 2 de manera preliminar para revisión de abstract, los
cuales se encontraban en la posición 1 y 2. No se eligió ninguno para revisión de texto completo
debido a que se descartaron por repetición y por abstract no pertinente.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“malaria vaccines” AND challenges
AND safety), el cual arrojó 92 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 12
resultados, de los cuales 4 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se
encontraban en las posiciones: 3, 6, 8, 12. De estos, fueron escogidos 2 para revisión de texto
completo.
7.1.4 LILACS
Se aplicó el algoritmo número 9 de búsqueda (paludismo AND vacuna) el cual arrojó 33
resultados. 7 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en
las posiciones: 11, 21 23 24, 25, 26, 32. De estos, fueron elegidos 3 para revisión de texto completo.
Posteriormente se aplicó el algoritmo número 10 de búsqueda (Plasmodium AND vacuna) el cual
arrojó 30 resultados. Se escogieron 15 preliminarmente para revisión de abstract los cuales se
encontraban en las posiciones: 1, 4, 6, 9, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 30. Fue elegido 1
artículo para revisión de texto completo.
Posteriormente, se aplicó el algoritmo número 11 de búsqueda (malaria vaccine AND
plasmodium) con el cual se encontraron 72 resultados. 13 se eligieron preliminarmente para revisión
de abstract los cuales se encontraban en las posiciones: 4, 8, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 30, 36, 37.
De estos, 3 fueron escogidos para revisión de texto completo.
A pesar del uso de diferentes algoritmos no se encontraron más artículos pertinentes para la
presente investigación.
8. Diagrama de flujo
Se expone de manera gráfica el proceso de selección y exclusión de artículos en la gráfica No. 2.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
33
Gráfica 2 Proceso de inclusión y exclusión de los artículos.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
34
Resultados
A continuación, se reportan los resultados obtenidos de acuerdo a los criterios de inclusión
establecidos para la presente investigación. De manera específica, se encontraron ensayos clínicos en
fase II y III solo para P. falciparum. Para P. vivax, se encontraron sólo dos vacunas en estudios en
fase I/II. Sin embargo, no fueron incluidos en esta investigación debido a que no hacían parte de los
criterios de inclusión, las muestras eran muy pequeñas y no se encontraron resultados completos de
los estudios. Para información detallada ver anexo #1 donde se consolidan los resultados de los
principales estudios.
Características generales:
En la tabla No. 2 se presentan las características generales de las vacunas para P. falciparum. Cabe
resaltar, que la vacuna más desarrollada al día de hoy es RTS,S/AS01 la cual se encuentra en fase III
de ensayo clínico, por lo cual pueden presentarse algunas diferencias y mayor avance en sus
características (49).
Tabla 2. Características generales de vacunas para P. falciparum
Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA
ME TRAP
GMZ2/Alum AMA1-
C1/Alhydrogel
FMP2.1/AS02A FMP1/AS02
Compone
nte
antigénico
NANP, epítopes de
células T y región
terminal de HBsAg
(5).
Construida con cepas
3D7 (50).
ME-TRAP (55, 56). MSP-3 y GLURP
(56, 61).
AMA 1 de cepas
3D7 y FVO (64).
AMA1 que contiene 3
subdominios, entre estos el
bucle del grupo 1 del
dominio I (c1L).
Recombinación de la cepa
3D7 (56, 66, 67, 68, 69).
FMP1 (Falciparum
Malaria Protein 1),
consiste en MSP-142
como proteína de
fusión etiquetada
con histidina (His6)
en E. coli (72).
Adyuvant
e
AS01 (51). ChAd63 y MVA
(55, 56).
Hidróxido de
aluminio (56, 61).
Alhydrogel (64). AS02A (56, 66, 67, 68,
69).
AS02A (72).
Esquema
/ dosis
utilizado
en el
último
ensayo
clínico
3 dosis de 0.5 ug con
un mes entre cada
dosis (52).
Una dosis de 5 x 1010
vp de ChAd 63,
seguida de una dosis
con 1 × 108 pfu de
(MVA) con 8
semanas entre ambas
dosis (57).
3 dosis de 100 ug
GMZ2/0.5 ml
Alum, con 4
semanas de
diferencia entre
cada dosis (61).
2 dosis de 80 ug con
28 días de diferencia
(64).
50 mcg de FMP2.1 en 0.5
mL de AS02A en 3 dosis
administradas con un mes
de diferencia (70).
3 dosis de FMP1
liofilizado de 60 µg
en 0,6 ml de AS02, a
los 0, 1 y 2 meses
(57).
Patrocina
dor
Financiada por MVI y
patrocinada por
laboratorios GSK (52).
Universidad de
Oxford (55, 57).
Iniciativa europea
de vacuna contra
la malaria
Red africana
contra la malaria
(56, 62, 63).
Instituto nacional de
alergia y
enfermedades
infecciosas (NIAID)
(64).
Comando de Investigación
y Desarrollo Médico del
Ejército de EE. UU.
Instituto Nacional de
Alergias y Enfermedades
Infecciosas (NIAID)
Instituto de Investigación
del Ejército Walter Reed
(WRAIR). GSK
Universidad de Maryland,
College Park (56, 66, 67,
68, 69).
Adyuvante
patentado por
GlaxoSmithKline
(GSK) (72).
Comando de
Investigación y
Desarrollo Médico
del Ejército de EE.
UU. (73).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
35
Fase
actual de
ensayo
clínico
Fase III (52). Fase II (55, 57). Fase IIb (61). Fase II (64, 65). Fase II (68, 69). Fase IIb (57).
Población
en la que
se realizó
el último
ensayo
Lactantes de 6 a 12
semanas y niños de 5 a
17 meses en África
(52).
Adultos de Kenia y
Senegal. Niños de
Burkina Faso (55,
57).
Niños de África
Occidental,
Central y Oriental
(63).
Niños de Mali (64). Niños entre 1 a 6 años
Malienses (56, 66, 67, 68,
69).
Niños sanos de 12 a
47 meses de Kenia
(57).
Año de
inicio de
investigac
ión de la
vacuna
1994 (5). 2007 (55). 2006 (63). 2005 (64). 2006 (71). 2005 (73).
FMP1: Falciparum Malaria Protein 1.
Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.
Respuesta inmunitaria
La vacuna RTS,S/AS01 logró la seroconversión al 100% de los participantes posterior a la
inmunización primaria y después de la dosis refuerzo, donde se evidenció un aumento en las
concentraciones de los anticuerpos anti-CSP. Estos niveles fueron mayores en los niños de 5 a 17
meses y también en los adultos residentes en áreas endémicas (49, 51, 52). Por su parte, la respuesta
inmune de la vacuna ChAd-63 MVA ME TRAP es predominantemente celular en adultos siendo
superior en la población de Kenia, pero los anticuerpos son más altos en niños (55, 58). Cabe resaltar
que los títulos de anticuerpos fueron mayores en niñas que en los niños de la misma edad (55).
Por otro lado, con la vacuna GMZ2/Alum las respuestas de anticuerpos fueron mayores en niños
a diferencia de adultos no expuestos a la malaria (62). Respecto a las vacunas AMA1-C1/Alhydrogel
y FMP1/AS02, no se identificó una protección contra la malaria a pesar de los títulos de anticuerpos
reportados (57, 64). Adicionalmente para AMA1-C1/Alhydrogel, estos títulos variaron
simultáneamente con la época de transmisión (64).
En la tabla No. 3 se presentan en detalle los datos reportados frente a la respuesta inmunitaria
producida por las vacunas para P. falciparum.
Tabla 3. Respuesta inmunitaria producida por las vacunas oara P. falciparum
Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA ME
TRAP
GMZ2/Alum AMA1-
C1/Alhydrogel
FMP2.1/AS02A FMP1/AS02
Niveles de
Ac más
altos
- 621 EU/mL (IC
95%: 592 a 652)
después de la tercera
dosis en el grupo de
niños de 5 a 17
meses (51, 52, 53).
- 318.2 EU/mL (IC
95%: 295.1-343.0)
después del refuerzo
en los niños de 5 a 17
- 3.467 EU/ml, (IC 95%
2849–4168) (p<0.0001) en
niños de Burkina Faso
(55).
- 4.763 EU (IC 95% 2117–
8461, p < 0.004) en niñas
vs. en niños de la misma
edad que tuvieron 1.321
EU (95% IC 257–5.486, p
= 0,03) (55).
- Los títulos de Ac anti-
GMZ2 fueron mayores en
los niños de 1 a 2 años con
14 veces (IC 95% 8.7 - 23)
más que los niños de 3 a 4
años con 5.7 veces (IC
95% 4.0 - 8.2) (63). *
- Los niños de 1-2 años
tuvieron un 23% (IC 95%
1.8% - 39%; valor de p =
866.8 Unidades
(P < 0.000001) 2
semanas después
de la última
vacunación (64).
Aumentaron los
niveles de IgG anti-
AMA1 (p< 0.001 en
pacientes que
desarrollaron
malaria clínica, pero
también en los que
no desarrollaron la
enfermedad
(p<0,002), 1 mes
Al día 85, el pico
de Ac fue de 26,3
µg/ml en
comparación con
1,3 µg/ml en el
mismo grupo antes
de la vacunación y
1,4 µg/ml en el
grupo control
(p<0,0001) (57).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
36
meses (49, 51). 0.035) menor incidencia
de malaria clínica (63).
después de la tercera
vacunación (p =
0,85) (66). *
Tipo de
Ac
Ac anti-CPS (51, 52) IgG anti-TRAP (55). Ac anti-GMZ2, anti-
GLURP y anti-MSP3 (62).
Ac anti AMA 1
(64).
IgG anti-AMA1
(66).
Ac anti-MSP-142
(57).
Respuesta
celular
más alta
Induce la respuesta
de células T CD4+
junto a citocinas Th1
(53). ***
- 1.694 SFC/106 PBMC
(IC 95%: 1437 - 1997, p <
0.0001) en adultos de
Kenia (58).
- 932 SFC / 106 PBMC (IC
95% 754-1152, p <
0.0001) en adultos de
Senegal (59)**
Células B de memoria
(62). ***
No reportada. Células T CD4+ con
citocinas un mes
después de la tercera
dosis (IC 95% 0.01-
0.28 p < 0.0001). Por
el adyuvante se
indujeron las Th1
(66). ***
No se reportó el
tipo de respuesta
celular.
*Para esta vacuna no se reportaron valores específicos de anticuerpos.
** Resultados de 2 ensayos fase II diferentes.
*** Para esta vacuna no se reportaron valores específicos de la respuesta celular.
Ac: anticuerpos.
SFC: células formadoras de manchas.
PBMC: células mononucleares de sangre periférica.
EU/ml: unidades de ELISA por mililitro.
Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.
Eficacia
La vacuna con mayores resultados en cuanto a eficacia es RTS,S/AS01, por lo cual es importante
resaltar los siguientes aspectos. En el ensayo fase III, se evidenció mayor eficacia de la vacuna (VE)
en el grupo de lactantes de 6 a 12 semanas que en el grupo de 5 a 17 meses. Además, al administrar
una dosis de refuerzo hubo un incremento significativo en la eficacia de la vacuna, pero se observó
que esta fue descendiendo hasta el final del estudio a pesar del refuerzo (p=0.018) (49). La VE varió
por localización, aun así esta diferencia no fue estadísticamente significativa a los 12 meses de estudio
(p=0.09) (49, 51).
La VE también se evaluó en el contexto del Programa ampliado de inmunización (PAI),
evidenciando que fue ligeramente mayor en niños entre 5 a 17 meses que en lactantes de 6 a 12
semanas como se expone en la tabla No. 4 (51). Adicionalmente, al evaluar la relación entre la VE
de RTS,S/AS01 y la diversidad genética de las cepas infectantes en el estudio, se encontró una VE
acumulativa significativamente mayor contra la malaria causada por cepas homólogas usadas en la
vacuna versus la cepas heterólogas (p=0.04) (50).
En la tabla No. 4 se describe con mayor detalle la eficacia de las vacunas para P. falciparum.
Tabla 4. Eficacia reportada de las vacunas para P. falciparum
Vacuna RTS,S/AS01
(Fase III)
CHAD63
MVA ME
TRAP
GMZ2/Alum
(Fase IIb)
AMA1-
C1/Alhydrogel
(Fase II)
FMP2.1/AS02A
(Fase II)
FMP1/AS02
(Fase IIb)
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
37
(Fase II)
Eficacia
reportada
más alta
En el mes 20 después de la dosis
refuerzo:
- 45·1% (IC 95% 41·4 - 48·7) en
niños de 5 a 17 meses (49).
-27·0% (IC 95% 21·1 - 32·5) en
lactantes de 6 a 12 semanas (49).
Al final del estudio:
- 28.3% (IC 95% 23.3 - 32.9,
p<0.0001) en niños de 5 a 17 meses
en un periodo de 48 meses (49).
-18.3% (11·7 - 24·4) p<0.0001) en
lactantes de 6 a 12 semanas para un
periodo de 37 meses (49).
-50,3% (IC 95% 34,6 - 62,3) para
cepas homólogas con 3D7 y del
33,4% (IC 95% 29.3 - 37.2) en cepas
heterólogas (50).
- En el PAI: la VE fue de 27% (IC
95% 20–32%) en niños entre 5 a 17
meses y de 25.9% (IC 95% 19.9 -
31.5) en lactantes de 6 a 12 semanas,
a los 30 meses de evaluación (51).
66% (IC 95%
31–83%, p=
0.003) (58).
20% (IC% 4% -
33%) (61).
Según las cepas 3D7
se evidenció un RR
de 1.06 (IC 95%,
0.48-2.35, P=0.89) y
para las cepas FVO
un RR de 1.34 (IC
95%; 0.50-3.62,
p=0.57) (65).
64.3% (p=0.03)
contra una cepa
específica de 3D7,
pero no brindó
protección cruzada
(66, 67).
5,1% (IC del 95%:
−26% a + 28%, p =
0,7), la cual no
difirió en cuanto a
la edad, (p=0,7),
sexo (p=0,1), o
niveles de
anticuerpos MSP-
142 al inicio del
estudio (p=0,1) o al
día 85 (p=0,3) (57).
Período
de
evaluació
n de la
eficacia
48 meses (49). 24 semanas
(58).
6 meses (61). 364 días (65). 730 días (67). 6 meses después de
la tercera
vacunación (57).
Población
/ Edad
Lactantes de 6 a 12 semanas y niños
de 5 a 17 meses en África (49).
Adultos de
Kenia entre 18 y
45 años (58).
En los niños
africanos de 3 a
4 años (61).
Niños malienses
entre 2 a 3 años (65)
.
Niños malienses de
1 a 6 años (66, 67,
68, 71) .
Niños sanos de 12 a
47 meses de Kenia
(57).
VE para
complicac
iones de
la malaria
*
Para malaria grave: VE 17.3% (IC
95% –9.4 - 37.5), para anemia por
malaria grave: VE 31.5% (IC 95% –
18.5 - 61.0) y para hospitalización
por malaria: VE 24.5% (IC 95% 5.6 -
39.7) (49).
No reportado. Para malaria
severa fue del
27% (IC 95%
44% - 63%)
(61).
No reportado. No reportado. No reportado.
* Estos hallazgos no hacían parte de los objetivos del estudio citado, pero es pertinente mencionarlos.
Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.
Seguridad
Para RTS,S/AS01, cabe resaltar que la dosis de refuerzo fue más reactogénica, y la incidencia de
los eventos adversos (EA) graves más frecuentemente informados que se relacionaron con la vacuna
fue baja en ambas las categorías de edad (49, 54). Adicionalmente, ninguno de los EA fatales o
muertes se relacionaron con la vacuna (54). Respecto a los EA de especial interés, se observó un
mayor riesgo relativo (RR) de convulsiones febriles en el grupo de la vacuna sólo durante los
primeros días después de la vacunación (54). Respecto al RR de tener meningitis, se destaca que fue
mayor en el grupo de 5 a 17 meses de edad con la vacuna durante todo el estudio que para el grupo
control (54). Cabe resaltar que no se observaron características que indicaran un brote en las regiones
del estudio (54). Así mismo, se observaron más casos de malaria cerebral en los niños vacunados
con RTS,S/AS01 que en grupo control, siendo estadísticamente significativo (p=0.0276) (54).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
38
En la tabla No. 5 se reporta de manera específica la seguridad de los ensayos clínicos revisados
para P. falciparum.
Tabla 5. Seguridad reportada de las vacunas para P. falciparum
Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA
ME TRAP
GMZ2/Alum AMA1-
C1/Alhydrogel
FMP2.1/AS02A FMP1/AS02
EA más
frecuentes
(con
incidencia
)
Malaria (9.9% –14.2%; 8.3% –
10.7%), neumonía (6.8% –7.5%;
9.3% –10.0%), convulsiones
febriles (5.3% –6.2%; 4.1% –
4.6%), gastroenteritis (5.0% –
6.0%; 7.4% –7.9%) y anemia
(4.2% –6.6%; 4.1% –5.3%) (54).
Dolor y
enrojecimiento en
zona de
administración.
Fiebre, artralgias y
mialgias. Elevación
de transaminasas y
creatinina (58, 60).
Hinchazón y
fiebre (61).
Dolor eritema e
hinchazón (64).
Locales,
inflamación grado
3, cefalea, mialgias
y malestar general
(70).
Elevación de
transaminasas,
creatinina y
leucocitosis (55,
70).
El grupo de
FMP1/AS02 tuvo más
EA locales que el grupo
control (88% versus
8%) y también más EA
sistémicos (61% versus
16%) como dolor en el
lugar de la inyección o
fiebre, que resolvieron
en 48 horas (57).
EA más
graves
(con
incidencia
)
Malaria (0.3% –0.4%), neumonía
(0.2% –0.5%), gastroenteritis
(0.2% –0.5%), anemia (0.2% –
0.4%) y convulsiones (0.3%) en el
grupo de edad de 5–17 meses y
neumonía (0.4% –0.7%),
gastroenteritis (0.5% –0.6%),
anemia (0.1% –0.6%), malaria
(0.2% –0.4%), y sepsis (0.2% –
0.3%) en el grupo de edad de 6 a
12 semanas (54).
Neumonía,
gastroenteritis y
malaria no grave,
ninguno
relacionado con la
vacunación (60).
Malaria grave
e infección de
vías
respiratorias
superiores
(61).
Hepatitis A,
Malaria grave y
un caso de
epilepsia (64).
Malaria no
complicada (68).
Anemia (p= 0.60)
(71).
Casos de malaria grave,
como malaria cerebral
con anemia (1 caso),
dificultad respiratoria y
postración (1 caso),
convulsiones (1 caso),
parasitemia ≥ 20% (3
casos) y dificultad
respiratoria (3 casos)
(57).
EA
relacionad
os
directame
nte con la
vacuna.
La incidencia de los EA
considerados relacionados con la
vacuna osciló entre 0,0 y 0,3% en
ambas categorías de edad, todas
relacionadas con fiebre (49, 54).
No se consideró ninguna muerte
relacionada con la vacunación
(54).
Efectos locales de
dolor y
enrojecimiento
(60).
Hinchazón y
fiebre ≥ 39ºC
(resolvieron
espontáneame
nte) (61).
Hinchazón en
zona de
administración de
la vacuna (64).
No se reportaron. Dolor en el lugar de la
inyección y fiebre (57).
EA de
especial
interés
Convulsiones febriles:
- RR de 2.8 para el periodo de 3
días después de la tercera dosis (IC
95% 1.7-8.7)
- RR de 6.6 para el período de 7
días después de la cuarta dosis (IC
95% 0.6–72.5) (54).
Meningitis:
- RR de 11.0 para el grupo de 5 a
17 meses de edad durante todo el
estudio versus el grupo control (IC
95% 1.4 – 85.1) (54). A 18 meses
después de la tercera dosis, el RR
en niños fue de 8.0 (54).
Malaria cerebral:
- 19 casos en el grupo de
RTS,S/AS01 en comparación al
grupo control que tuvo 10 casos
(p=0.0276) (54). Esto no se
observó en lactantes (54).
No reportado. No reportado. No reportado. No reportado. No reportado.
Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
39
Limitaciones
Para la vacuna RTS,S/AS01 se observó que debido a la administración de la vacuna a temprana
edad, esta interfiere con la adquisición natural de inmunidad al Plasmodium (51). Por otro lado, a
pesar del refuerzo, la eficacia de la vacuna sigue un descenso progresivo a través del tiempo (51). En
el estudio de variabilidad genética para esta vacuna, se encontró que la VE disminuyó con la
variabilidad de las posiciones de aminoácidos de la CSP (50). Se observó que la eficacia de la vacuna
fue mayor para las infecciones por cepas coincidentes con 3D7. Sin embargo, la eficacia general de
la vacuna fue similar a la eficacia contra la malaria no coincidente con la cepa 3D7 (50). Además, se
describe que el riesgo de tener convulsiones febriles, meningitis o malaria cerebral después de la
vacunación no está confirmado (54). Adicionalmente, es necesario tener en cuenta que en los estudios
no se pudo establecer una relación temporal entre la vacunación y los episodios de meningitis o los
de malaria cerebral (54).
En Chad 63 MVA ME TRAP, se ha evidenciado que la exposición prolongada a la malaria afecta
la respuesta inmune inducida por la vacuna (55, 58). Esta inmunotolerancia aumenta en adultos de
zonas endémicas, los cuales han estado expuestos más tiempo a la malaria a diferencia de los niños
(55). Adicionalmente, a pesar de que los niveles de anticuerpos elevados podrían alterar la respuesta
inducida por el vector de adenovirus no se ha evidenciado que reduzca la inmunogenicidad y eficacia
(55).
El desafío más importante de GMZ2/Alum es que su eficacia sigue siendo baja (61). En el último
estudio, no se encontró disminución de la eficacia a lo largo del seguimiento (61). Dentro de las
diferencias encontradas entre los grupos de edad en el estudio fase IIb, se encontró que los niños de
1 a 2 años con niveles bajos de IgG anti-GMZ2 previos a la vacunación tuvieron una gran respuesta
a la vacunación, aumentando hasta 14 veces el valor basal, pero los niños menores con mayor
exposición al parásito mostraron menor respuesta de IgG anti-GMZ2, elevándose solo 5.7 veces el
valor basal (61).
Se ha observado que se presentan anticuerpos anti-AMA1 durante la respuesta inmunitaria natural.
Sin embargo, para las vacunas basadas en AMA1, en el caso de AMA1-1C/Alhydrogel, no se ha
evidenciado un efecto protector contra la malaria mediante el uso de este antígeno ya que no se reportó
una disminución de los haplotipos homólogos a la vacuna. Así mismo, solo el 3% de los haplotipos
en la población concordó con la secuencia de la vacuna (65). Del polimorfismo de este antígeno, se
conocen hasta 64 posibles secuencias de aminoácidos (64). Respecto a FMP2.1/AS02A, su principal
limitación es el polimorfismo extremo especialmente en c1L, que se considera es el que reconoce las
células T CD4+ específicas de AMA1 por lo que evade la inhibición del crecimiento del parásito por
anticuerpos que produce el sistema inmune (66, 67, 68, 69).
La vacuna FMP1/AS02 no redujo la incidencia de los casos de la malaria y tampoco redujo la
densidad de parásitos de P. falciparum en niños en Kenia (57). Se observó que esta vacuna generó
una mayor respuesta inmune específica de MSP-142 (26,3 µg/ml) (57).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
40
Discusión
Los intentos de desarrollar una vacuna contra la malaria se han visto obstaculizados por el
complejo ciclo de vida del parásito Plasmodium y su adaptabilidad ligada a este ciclo que en ocasiones
interfiere con los diversos aspectos que deben cubrir las vacunas (51, 74). Se ha identificado que la
diversidad genética y el polimorfismo del P. falciparum es un determinante en la formación de
respuesta inmune y por lo tanto, en la producción de eficacia de estas vacunas. (74).
Se observó que la eficacia de la vacuna RTS,S/AS01 sigue un descenso progresivo a través del
tiempo (49). De acuerdo a un estudio fase II de la vacuna esto se puede atribuir a la heterogeneidad
de la intensidad de la transmisión de la malaria (75). Cabe resaltar que el estudio de fase III de la
vacuna RTS,SAS01 posee un seguimiento más prolongado que los estudios de otras vacunas (41).
Según el estudio de variabilidad genética de RTS,S/AS01, las diferencias de antígenos entre cepas
contribuyen a la reducción de la eficacia de la vacuna (50). En este se buscó identificar la variabilidad
de la eficacia contra cepas homólogas o heterólogas a la vacuna encontradas en los participantes,
demostrando una mejor respuesta cuando las cepas eran homólogas (50). Aun así, más del 90% de
las infecciones en la región del estudio estaban dadas por cepas diferentes (infecciones complejas)
por lo cual no hubo gran diferencia entre la eficacia general de la vacuna y la eficacia entre cepas no
coincidentes con 3D7 (50).
Al indagar acerca de la diversidad genética con un estudio de fase II, no se detectó una asociación
entre la eficacia de la vacuna y las cepas homólogas con 3D7 usada en la vacuna (76). La menor
capacidad de detección de protección específica de alelos en los análisis anteriores al ensayo clínico
de fase III, fue debido a que se contaba con muestras de menor tamaño, en regiones con menor
frecuencia de haplotipos homólogos entre cepas y, el estudio estadístico no poseía el poder estadístico
para detectar fácilmente los haplotipos de infecciones mixtas (76). Por lo mencionado anteriormente,
se recomienda que la vacuna incluya más diversidad de alelos y también que se examine
específicamente las regiones repetidas NANP de la CSP ya que esta es la principal causante del
polimorfismo (77).
Un factor importante que interviene es la selección antigénica que hace variar el haplotipo entre
cepas, haciendo que el antígeno contra el cual fue producida la vacuna ya no sea el mismo (77). Según
Ouattara et al., esta selección antigénica puede ser inducida incluso por la vacuna, debido a que las
cepas heterólogas del antígeno aumentan al reducir las cepas homólogas a la vacuna, contribuyendo
a que surjan otras cepas a las cuales no va dirigida la vacuna y disminuyendo así la eficacia de esta
(77).
Se ha reportado que las vacunas basadas en antígenos de la etapa eritrocitaria del parásito, como
AMA-1 y MSP-142, a pesar de producir alto niveles de anticuerpos, presentan menor eficacia debido
a su alta tasa de polimorfismo (56). Respecto a las vacunas basadas en AMA-1, se evidenció que c1L
es el haplotipo con mayor polimorfismo en este antígeno entre las cepas de P. falciparum y se obtienen
mejores respuestas contra este cuando la vacuna es monovalente como en el caso de FMP2.1/AS02A
a diferencia de AMA1-C1/Alhydrogel la cual contiene dos cepas diferentes (69). Lo anterior puede
ser corroborado en los ensayos clínicos de fase II donde FMP2.1/AS02A tuvo mayor eficacia que
AMA1-C1/Alhydrogel (65, 67). Se recomienda realizar estudios en áreas con diferente
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
41
transmisibilidad para evaluar más a fondo la variabilidad de la respuesta inmune y la eficacia de estas
vacunas (68).
El aminoácido de la posición 197 en c1L otorga el mayor polimorfismo, y es debido a esto que un
enfoque de vacuna contra diferentes posiciones de AMA-1 no es efectiva (69). Por lo tanto, la
producción de estas vacunas se debe enfocar en los haplotipos del aminoácido en esta posición, con
el fin de lograr una inmunidad cruzada y mejorar la eficacia (69). Esta misma situación se reporta con
las vacunas basadas en MSP-142 como FMP1/AS02, la cual a pesar de la gran respuesta inmune
específica que genera, no estuvo vinculada a la protección brindada debido posiblemente a la
variación antigénica de MSP-142, esto se evidencia el estudio de Ogutu BR et al., donde la vacuna
alcanzó altos niveles de inmunogenicidad pero no tuvo eficacia (57). Por lo anterior, un enfoque
diferente para las vacunas de estos antígenos podría dirigirse a atacar epitopes altamente conservados
de los antígenos, y usarlos para inducir una mayor formación de anticuerpos (64, 77). La formulación
de esta vacuna monovalente no se considera un candidato prometedor contra la malaria, por lo cual
se recomienda usar MSP-142 con otras formulaciones de antígenos (57).
Adicionalmente, los polimorfismos de alelos tienden a mantenerse entre poblaciones (77). Con la
vacuna AMA1-C1/Alhydrogel, se evidenció que la población infectada del estudio tuvo solo un
pequeño porcentaje de concordancia con los haplotipos utilizados en la vacuna, lo cual sugiere que la
prevalencia de haplotipos antigénicos varía de acuerdo a la distribución geográfica del parásito (65).
Así como la vacuna FMP1/AS02 no generó mayor protección debido probablemente a que está
dirigida a una población de parásitos con menor prevalencia en la región de estudio (57). Esto también
se presenta con RTS,S/AS01 y la distribución de las cepas entre las regiones del estudio lo cual se
evidencia en la variabilidad de eficacia de la vacuna por localización (50, 51).
Debido a lo anterior, Ouattara et al. recomiendan estudiar las frecuencias de los haplotipos de los
parásitos encontrados por región ya que con esta identificación, se facilitará el proceso de selección
de los alelos para la composición de dichas vacunas y con esto, generar una protección cruzada
abordando todas las etapas del ciclo de vida del parásito (77).
En las vacunas estudiadas, se identificó que la respuesta inmunológica es predominantemente
mediada por anticuerpos como se observa en RTS,S/AS01 y GMZ2/Alum,que se asocian
directamente con la eficacia de la vacuna. Aun así, este ensayo de fase IIb de GMZ2 no se realizó con
un periodo de seguimiento suficiente para evaluar la duración de la eficacia (51, 61, 63). Además, las
células T cumplen un papel fundamental y se relacionan con la eficacia de las vacunas como en el
caso de ChAd 63 MVA ME-TRAP (55). Esta respuesta inmune producida por las vacunas es muy
variable de acuerdo a la frecuencia de transmisión y endemicidad del parásito en la región geográfica
de estudio (51, 55).
La eficacia de las vacunas se ve alterada por la variabilidad de la transmisión de P. falciparum en
las áreas de estudio. Lo anterior se observa en la diferencia de eficacia aportada por ChAd63 MVA
ME-TRAP en los estudios de Senegal y Kenia, realizados en poblaciones con características
similares (55, 59). Esto mismo se encuentra en estudios de RTS de fase II y III realizados en diferentes
regiones para el mismo ensayo (51). Si bien lo mencionado anteriormente es de gran valor para la
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
42
eficacia de la vacuna ChAd63 MVA ME-TRAP, los niveles bajos de parasitemia pueden atribuirse
a la coadministración con antimalaricos durante el estudio más no por la eficacia de la vacuna puesta
a prueba (59).
Con ChAd 63 MVA ME TRAP, se ha observado en los últimos ensayos clínicos que la eficacia
disminuye debido a la exposición previa a la malaria, la cual podría disminuir el aumento de respuesta
inmune mediada por células T por medio de la vacunación (55, 61). Esta condición también ha sido
reportada con otras vacunas contra la malaria como PfSPZ en un ensayo clínico en adultos en Mali
(78). Adicionalmente, lo anterior se atribuye a la inmunotolerancia producida en la infección primaria
que atenúa la respuesta inmunitaria contra el Plasmodium (55). Así mismo, con GMZ2/Alum, se
asume que la diferencia de títulos de anticuerpos anti-GMZ2 entre los 2 grupos de edad evaluados se
debe posiblemente a la misma inmunotolerancia provocada a la exposición previa de malaria (61).
Por esto, para las 2 vacunas mencionadas anteriormente, se recomienda su administración a edades
más tempranas para así activar las células T antes de que la exposición de la malaria afecte su
respuesta (55, 61).
Aunque la administración temprana de la vacuna evitaría la inmunotolerancia dada por la infección
primaria, en contraposición a lo anterior, se observó con la administración de RTS,S/AS01, bajos
niveles de anticuerpos en los lactantes de 6 a 12 semanas relacionando estos valores con una baja
eficacia (49). De acuerdo a estudios previos de la vacuna, esto puede deberse a la presencia de
anticuerpos anti-CSP de origen materno que contrarresten la respuesta inmunitaria inducida por la
vacuna (79). Así mismo, una interacción con las vacunas del PAI o un sistema inmaduro en los
lactantes podría explicar mejor esto (79).
Adicionalmente, en RTS,S/AS01 se ha visto que la vacunación a temprana edad interfiere con la
adquisición natural de la inmunidad al Plasmodium y promueve el riesgo de malaria una vez se acabe
la eficacia de la vacuna (79). Esto se observa en el estudio de fase III al presentar más complicaciones
de malaria durante el seguimiento final del estudio en los lactantes (49). Teniendo en cuenta lo
anterior, se debe considerar una dosis de refuerzo de esta vacuna, principalmente en zonas endémicas
(49). Sin embargo, al identificar que no todos los participantes completaron el estudio de la fase III,
es difícil evaluar esto con total certeza (54).
Por otro lado, los anticuerpos por sí solos no son suficientes para eliminar los parásitos de la
malaria, por lo cual la interacción con los adyuvantes tiene un papel fundamental en la eficacia de las
vacunas contra la malaria (74). Esto se evidenció en el último estudio de AMA1-C1/Alhydrogel
donde una mala combinación de antígenos y adyuvantes incidió de manera parcial en la falta de
eficacia (64). Esto también se evidenció con GMZ2/Alum (61). Según Mata et al., lo anterior es
debido a que el Alhydrogel y el Alum no potenciaron la respuesta inmunogénica fuertemente en
comparación con otros adyuvantes, por ende, se recomienda estudiar la vacuna con otras
formulaciones más potentes que aumentan los anticuerpos específicos de cada vacuna (61, 65, 80).
El resultado de una buena combinación con adyuvantes se evidencia en las vacunas ChAd63 MVA
ME TRAP y RTS,S/AS01, en las cuales se observó una respuesta inmune y eficacia superior respecto
a las otras vacunas (56, 74). Por un lado, el adyuvante AS01 promueve tanto los anticuerpos
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
43
específicos de antígeno como las células T CD4+ y, por otro lado, ChAd63 junto MVA evocan una
respuesta inmune celular fuerte con células T CD4+ productoras de IFNy, lo cual es de gran
importancia en la respuesta inmune contra el Plasmodium (80). Si bien estos adyuvantes inducen una
fuerte activación de la respuesta inmune, se requiere una adecuada combinación con los antígenos
para producir una respuesta específica, esto se corrobora en formulaciones de vacunas que combina
ChAd63 MVA con otros antígenos como CSP y AMA-1, las cuales no tuvieron eficacia contra la
malaria clínica a pesar de ser inmunogénicos (81, 82).
Respecto a la seguridad de las vacunas, se evidenciaron efectos adversos graves en estas siendo la
vacuna RTS,S/AS01, la que más EA graves produjo (54). Aun así, no se pudo identificar una
disminución significativa en la mortalidad con la vacuna debido a que se tenía una atención oportuna
y seguimiento cercanos de los participantes (54). Los EA de gran interés para RTS,S/AS01 fueron las
convulsiones febriles, meningitis y malaria cerebral (54). Sin embargo, se debe tener en cuenta que
los casos de malaria cerebral se identificaron por medio de un algoritmo informático, pero cuando
fueron revisados por expertos, se identificaron menos casos (53 versus 37 casos) conservando la
distribución en los grupos del estudio (54).
Así mismo para AMA1-C1/Alhydrogel, se reportó un caso de epilepsia en el último ensayo clínico
(64). Si bien dichos resultados son de gran valor en el avance de estas vacunas, son limitados debido
a que realmente no se relacionaron con vacuna, por lo cual, en los ensayos posteriores, se deben
evaluar más a fondo (54, 64).
Finalmente, para todas las vacunas, debido a que la seguridad de estas es aún incierta, se sugiere
realizar estudios más enfocados a identificar los EA relacionados directamente con la vacuna y los
EA poco frecuentes. Esto se puede lograr empleando muestras más grandes y realizando un análisis
a más largo plazo, donde además se evalúe qué dosis de la vacuna es más inmunogénica y segura (54,
55, 61, 62).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
44
Conclusiones
Si bien el camino hacia el descubrimiento de las vacunas contra la malaria ha sido difícil y se ha
llevado a cabo desde hace muchos años, se ha logrado evidenciar la complejidad del parásito en
cuanto a su ciclo de vida e interacción con la respuesta inmune. Hoy en día se tienen algunos avances
respecto a la vacuna para la malaria, especialmente para P. falciparum. Aun así, el desarrollo de una
vacuna para la malaria sigue siendo un desafío para la comunidad científica debido al polimorfismo
de los diferentes antígenos seleccionados para la producción de las vacunas, la correcta configuración
de la vacuna entre antígeno y adyuvante para lograr una eficacia persistente a través del tiempo, la
inmunotolerancia producida por la exposición previa al parásito y la seguridad relacionada a la
administración de la vacuna en las poblaciones de estudio.
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
45
Recomendaciones
A continuación, se mencionan las recomendaciones más relevantes, producto de la presente
revisión, de los resultados y conclusiones expuestas dentro de cada uno de los estudios revisados:
Inicialmente, respecto a la formulación de las vacunas se debe evaluar el antígeno y el adyuvante
usado. Considerando que el polimorfismo es el principal causante de la baja eficacia de las vacunas
contra la malaria, la recomendación más fuerte es incluir un mayor número de alelos de los antígenos
contra los cuales está dirigida (53, 64, 66, 67, 68, 69, 83). Adicionalmente, se deben considerar
formulaciones de las vacunas con adyuvantes más potentes para mejorar y aumentar la respuesta
inmune inducida por la vacuna, ya que está evidenciado que las configuraciones actuales de estas no
son suficientemente potentes (57, 61 62, 64, 80). Respecto al esquema de vacunación, se recomienda
administrar una dosis de refuerzo de las vacunas con el fin de aumentar la eficacia y su duración en
el tiempo, así como realizar un seguimiento más prolongado para evaluar la eficacia a largo plazo.
Igualmente, administrar las vacunas a edades más tempranas para evadir la inactivación producida
por la exposición previa. Adicionalmente, es necesario evaluar qué dosis aporta los mejores resultados
(49, 55, 61). Finalmente, para evaluar la seguridad de las vacunas, se recomienda que los ensayos
clínicos se realicen en un periodo de tiempo a más largo plazo para evaluar la duración de la
protección brindada por la vacuna y también realizarlos tanto en poblaciones que residen en zonas
con diferentes tasas de transmisibilidad como en muestras más grandes para así, identificar EA que
estén directamente relacionados con la vacuna incluyendo EA poco comunes difíciles de reportar (54,
55, 61 62).
Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez
46
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