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La investigación en la demencia
frontotemporal
Raquel Sánchez-Valle Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos
Servicio de neurología
9 de junio de 2016
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Índice: investigación en demencia
frontotemporal
• ¿De dónde partimos? Conocimientos sobre la demencia
frontotemporal
• Objetivos de la investigación en DFT
• Metodología de la investigación en DFT
• Ejemplos de proyectos de investigación en marcha
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1. La demencia frontotemporal es una
enfermedad poco frecuente
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Prevalencia:
150-220 casos
/millón habitantes
(Onyike, 2013)
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2. La demencia frontotemporal produce
cambios de conducta, trastornos de
lenguaje y problemas motores
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Degeneración lobular frontotemporal
Presentación clínica
Cambios de conducta:Demencia frontotemporal
Problemas de lenguaje: afasiaprimaria progresiva (demenciasemántica o afasia progresivano fluente)
Problemas motores: PSP,CBD, ALS
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Cambios de conducta
Harris et al, 2013
Desinhibición
Apatía
Pérdida de empatía
Compulsiones
Cambios alimentarios
Dificultades en capacidad de
hacer cosas
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3. La demencia frontotemporal produce un
deterioro conductual, cognitivo y funcional
progresivo y una muerte prematura
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Fases de la DFT (CDR)
• Leve (1): aunque hay problemas cognitivos y conductuales la
persona puede llevar a cabo sus actividades habituales
• Moderada (2): necesita alguna ayuda con sus actividades diarias y
su autocuidado
• Severa (3): necesita ayuda para su autocuidado pero aún es capaz
de caminar y decir alguna palabra
• Profunda (4-5): mudo, incontinente, no puede caminar, tiene
dificultades para comer
• Actualmente no hay medicaciones para curar o enlentecer la
evolución de la enfermedad
• Duración muy variable: de 1 a 20 años
• Muerte prematura
(Broe et al, 2003)
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4. La demencia frontotemporal
presenta una alta agregación familiar
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Agregación familiar en DFT
• 40% de los pacientes tienen historia familiar de
demencia u otra enfermedad neurogenerativa
(parkinsonismo o esclerosis lateral amiotrófica)
• Sólo entre un 5-10% casos son genéticos, es decir,
causados por una alteración en los genes que se
transmite de padres/madres a hijos/as
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Mutación
Proteína que funciona BIEN Proteína que funciona (MAL)
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Genes implicados en la DFT genética
Pan et al
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5. Los pacientes con demencia
frontotemporal presentan diferentes
tipos de acúmulos proteicos en su
sistema nervioso central
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M A P T
enf. P ick
cuerpos P ick
neurona s3R
M A P T
N FT-dem entia
P A R T
G G T
A G D
C B D
P S P
neurona sg lia
4R
FTLD -Ta u3R / 4R
C 9orf72 , G R NV C P , TA R D P
T ipo 1 -4 inc lass
FTLD -TD P
FU S
aFTLD -u
B IB D
N IF ID
FTLD -FU S
C H M P 2B
FTD 3
FTLD -U P S
ub icu it ina
FTLD
A gregados pro te icosin tracelu lares
Clasificación molecular de la degeneración lobar fronto-temporal
Cedida por Dra Ellen Gelpi
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Objetivos de la investigación en
demencia frontotemporal
• Conocer su frecuencia en nuestra población y la frecuencia de los
subtipos
• Conocer por qué áreas empieza la enfermedad y cuantos años
antes del inicio de los síntomas y por qué algunas áreas se
encuentran más afectas que otras
• Conocer por qué se produce en personas sin alteraciones genéticas
o traumatismos
• Disponer de herramientas que permitan un diagnóstico más certero
y en fases más precoces
• Diseñar tratamientos para mejorar los síntomas y frenar la
evolución de la enfermedad
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Métodos de estudio:
¿cómo se investiga en la demencia
frontotemporal?
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Material para la investigación
• Investigación «preclínica» :
Cultivos celulares
Animales de laboratorio (animales transgénicos)
• Personas: comparando enfermos y sanos
Datos clínicos y pruebas cognitivas
Pruebas de neuroimagen: resonancia magnética,
tomografía de emisión de positrones (PET)
Estudio de muestras biológicas: sangre,
líquidocefalorraquíeo, biopsias de piel, etc
Estudio de cerebro post-mortem
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Resonancia magnética
Moreno et al.
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Estudio de líquido cefalorraquídeo
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Banco de tejidos neurológicos – Biobanco-H Clínic- IDIBAPS
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Células de Pick
Cuerpos Pick
Tau + Ubicuitina +
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Estudios en marcha
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=frontotemporal&pg=2
128 estudios (07 junio 2016)
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Degeneración lobular frontotemporal genética
Versión Americana:
Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects (LEFFTDS)
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Las cadenas ligeras de neurofilamentos podrían ayudar a
predecir el inicio de los síntomas
Meeter, 2016
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Degeneración lobular frontotemporal
genéticamente determinada –Hospital Clínic
Families/ probands
Mutation Mean age of onset (range)
Mean disease duration (range)
Clinical presentation
C9ORF72 29 57,3 (47-86) 10,1 (1-15) 61% FTD 22% FTD-ALS 11% nfvPPA 5% unspecified dementia
GRN 10 p.C366fsX1 (4) p.Q454AfsX54 p.Q454fsX58 p.A303AfsX57 p.V279GfsX5 p. Q257PfsX27 p.A237WfsX4 Cys139Arg
59,1 (54-69) 7 (4-10) 44% nfvPPA 33% FTD 22% AD-like
MAPT 9 P301L
49,4 (44-67) 7,2 (4-13) 54% FTD 18% svPPA 18% AD-like 9% CBS
TARDP 1 I383V 31-60 3-13 SD FTD-ALS
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DFLT ligada a mutación P301L en MAPT:
efecto fundador en Baix Llobregat
• 13 casos en 9 familias aparentemente no
relacionadas
• ¿Efecto fundador?
• Estudio de haplotipos (22 SNPs en gen MAPT):
Todos los portadores comparten un mismo
haplotipo, sugiriendo un origen filogenético común
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• 58 pacientes con neuropatología de degeneración lobular frontotemporal.
Relevancia: Se confirma en una serie independiente la alta
sensibilidad y valor predictivo global de los nuevos criterios clínicos
de DFT.
![Page 32: La investigación en la demencia frontotemporal - adef.esadef.es/site/wp-content/uploads/2016/06/lainvestigaciónendemencia... · intracelulares Clasificación molecular de la degeneración](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022022701/5bbe67be09d3f2114b8c6dd5/html5/thumbnails/32.jpg)
Fármacos en estudio
• Inhibidor de la proteína tau: TRx0237 (Rember®, estudio
terminado, pendiente de publicación de resultados en
julio 2016) (Fase 3)
• Inhibición de la deacetilación de histonas (HDAC) por
FRM-034 (Forum Pharma®) en pacientes con
mutaciones de progranulina (Fase 2a)
• Estudio sobre el efecto de la oxitocina intranasal en el
tratamiento de los trastornos de conducta (Fase 2b),
sólo en Canadá
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• Los cuidadores de pacientes con DFT padecen mayor
sobrecarga que los cuidadores de pacientes con
Alzheimer
(edad, trastornos de conducta, la rápida progresión de la
enfermedad)
• Programa piloto en 21 cuidadores (sesiones de 1,5
horas) con un programa específico para cuidadores de
DFT “enseñar estrategias de solución de problemas”
• Mejoría en los niveles de sobrecarga
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Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos
Drs Luis Pintor y Dr J Peri, S. Psiquiatría y Psicología
Drs JA Puig, Dr J Yagüe, Dr R Oliva , CDB