LA DISTROFINA, SUS INTERACCIONES CON OTRAS
PROTEÍNAS, Y SUS IMPLICACIONES EN LA DISTROFIA MUSCULAR
Mohamed, Mariel
Schiavo, Florencia
Tissot, Mariana
1- LA DISTROFINA
Proteína 427 kDa producto del gen defectuoso en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).
4 dominios principales.
3 promotores regulan su expresión completa en músculo y 4 promotores internos que codifican proteínas truncadas en tejidos no musculares.
LOCALIZACIÓN
AUSENCIA DE DISTROFINA
DESORGANIZACIÓN DEL COSTAMERO
Fragilidad del sarcolema
Debilidad muscular
Necrosis
(+) Inmovilización muscular
(-) Estrés mecánico
FENOTIPOS
Grave: ausencia del dominio rico en cisteína y expresión de DP71.
Leve: ausencia de los dominios amino-terminal (CH tándem) o carboxi-terminal.
2- EL COMPLEJO DISTROFINA-GLICOPROTEÍNA
1. 156 kDa α-distrogligano2. 88 kDa Distrobrevina3. Triplete de 59 kDa Sintrofina4. 50 kDa α -Sarcoglicano5. Doblete de 43 kDa β-distrogligano y β -
sarcoglicano6. 35 kDa γ y δ-sarcoglicano7. 25 kDa Sarcopan
Distrobrevina y sintrofina: son proteínas citoplasmáticas que se unen entre sí y con el dominio carboxi-terminal de la distrofina.
- Sintrofina: moduladora de canales iónicos y molécula de señalización.
- α-Distrobrevina: establece un vínculo entre la distrofina y el complejo sarcoglicano. Su ausencia produce miopatía progresiva.
Sarcoglicanos: son proteínas transmembrana que se co-ensamblan formando un tetrámero que fortalece la interacción de β-distroglicano con α-distroglicano y distrofina.
Mutaciones Distrofia muscular de cintura y extremidades en humanos.
Sarcospan: Mutaciones No miopatías.
β-distroglicano: ausencia en ratones produjo DM.
3- SOCIOS MOLECULARES DEL COMPLEJO DISTROFINA-GLICOPROTEÍNA Laminina: primer ligando extracelular para
α-distroglicano.
Agrinas, neurexinas y perlecan: contienen módulos homólogos al dominio de laminina de unión a α-distroglicano.
Todas se unen a α-distroglicano de manera dependiente de modificaciones de sus oligosacáridos.
La función de unión a actina de distrofina y utrofina se limita al dominio amino terminal (dominio tándem CH) ABD1
Se identificó un segundo sitio de unión a actina ABD2
Distrofina esta fuertemente unida al sarcolema y se co-localiza con los filamentos de γ-actina citoplasmática.
Su función es anclar los filamentos de γ-actina del citoesqueleto al sarcolema.
En su ausencia, utrofina puede compensar dicha función.
Desmina es una proteína intermediaria entre Sinemina y sincoilina.
Sinemina se une a α-actinina y vinculina.
Miosprina se une directamente a α-actinina.
γ-filamina contiene un dominio amino-terminal tándem CH de unión a actina.
Citoqueratinas 8 y 19 interaccionan con el dominio amino terminal de distrofina.
4- REMODELACIÓN COSTAMERO EN DEFICIENCIA DE DISTROFINA MUSCULAR.Deficiencia de distrofina Programa compensatorio
- γ-actina- β-actina- γ-filamina- Lectina- Talina- Vinculina- Disbindina- Sincolina- α7 β1 integrina
AUMENTAN
5- DISTROFINA VERSUS UTROFINA
UTROFINA
• Producto de un gen autosómico.• Homólogo a distrofina.• Distribuida por todo el sarcolema en músculo
fetal y regenerativo.• En adulto se limita a las uniones miotendinosas
y neuromusculares.
Utrofina difiere de la distrofina en su modo de unión a los filamentos de actina y β-distroglicano.
Utrofina carece del segundo sitio de unión a actina ABD2.
No compiten por los sitios de unión a filamentos de actina.
Las repeticiones 1-10 tipo espectrina de utrofina son importantes en la unión a los filamentos de actina, pero éstas no son importantes en distrofina.
DIFERENCIAS
6- MISTERIOS SIN RESOLVER Participación en la señalización celular- α-sintrofina. - MAP quinasa.
Utrofina puede compensar funcionalmente la deficiente de distrofina in vivo.
Distintos mecanismos moleculares de unión a actina Distintas funciones in vivo (?).
Repeticiones tipo espectrina pueden actuar como amortiguadoras en la contracción y relajación muscular.
Su unión no competitiva permitiría la unión simultánea de utrofina y distrofina, estabilizando los filamentos costaméricos durante downregulation de utrofina y upregulation de distrofina luego del nacimiento.
El gran tamaño y multi-dominio de estas proteínas sugieren la presencia de otras proteínas de interacción que no han sido identificadas.