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La degradación polianhídrido y la erosión
A Göpferich , ,
J Tessmar
Facultad de Farmacia y Química, Unidad de Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Ratisbona,
Universitätsstrasse 31, D-93053 Regensburg, Alemania
Abstracto
La intención de este trabajo es presentar un estudio sobre la degradación y erosión de
los polianhídridos.Debido a la multitud de polímeros que han sido sintetizadas en esta
clase de material en los últimos años, no fue posible examinar todos los polianhídridos
que han ganado en importancia en función de su aplicación. Era más bien la intención
de ofrecer un amplio panorama sobre la degradación y la erosión polianhidrido basado
en el conocimiento que tenemos de los polímeros que se han investigado
intensamente. Para alcanzar este objetivo esta revisión contiene varias secciones. En
primer lugar, la base para la comprensión de la nomenclatura son puestos por la
definición de degradación y la erosión que se consideró necesaria debido a que existen
muchas definiciones distintas en la literatura actual. A continuación, las propiedades de
las principales clases de anhídridos son revisados y se discute el impacto de la
geometría sobre la degradación y la erosión. Un tema complicado es el control de la
liberación del fármaco a partir de polímeros degradables. Por lo tanto, se discute el
aspecto de la liberación de la erosión controlada y la estabilidad del fármaco en el
interior polianhídridos. Hacia el final de los modelos de papel se revisan brevemente
que describen la erosión de polianhídridos. Se describen los modelos empíricos, así
como los enfoques basados en Monte-Carlo. Por último, se describe cómo los modelos
teóricos pueden ayudar a responder a la pregunta de por qué son polianhídridos
erosión superficial. Una mirada a la microestructura y los resultados de estos modelos
llevan a la conclusión de que polianhıdridos están erosionando la superficie debido a su
rápida degradación. Sin embargo cambian a erosión en volumen una vez que las
dimensiones del dispositivo caen por debajo de un límite crítico.
Palabras clave
Bioerosión ;
Polianhidrido ;
La degradación del polímero ;
Erosión del polímero ;
Modelado
1. Introducción
Polímeros degradables han atraído una atención significativa para su uso en
numerosas aplicaciones médicas y biomédicas que requieren la presencia de un
material sólo para un período de tiempo limitado [1]. Especialmente después de la
implantación en el cuerpo, es altamente deseable que el material "desaparece" para
obviar la necesidad de cualquier eliminación post-aplicación. Muchos de los conceptos
actuales en el ámbito farmacéutico y biotecnológico dependen en gran medida de esta
estrategia [2] y [3] .Un buen ejemplo es la administración de fármacos parenteral, por
el cual una dosis de medicamento está previsto normalmente para ser liberado durante
un período prolongado de tiempo [4] . Los polímeros biodegradables pueden ayudar de
manera significativa a superar numerosos problemas inherentes a este concepto. Los
polímeros pueden estabilizar el depósito de fármaco de la inactivación prematura; de
forma concomitante, el polímero puede controlar la liberación del fármaco fuera del
depósito y, finalmente, la degradabilidad del material ayuda a superar la necesidad de
cualquier eliminación post-aplicación.
Sobre la base de la ventaja esbozado de polímeros degradables se han realizado
numerosos polímeros explorados por su idoneidad para degradarse en un entorno
biológico. Desde la década de 1970 una gran cantidad de materiales ha sido
sintetizado. Además, las estrategias están bajo forma de proporcionar polímeros sobre
la base de enfoques combinatorios [5] . Sorprendentemente, la clase de polímeros
biodegradables hidrofóbicos ha estado dominado por poli (ácidos α-hidroxi), tales como
poli (ácido láctico) (PLA) y poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) por más de 30
años. Estos materiales están disponibles en diferentes composiciones que permitan
controlar la degradación y, lo más importante, están aprobados como biocompatible
que es una tremenda ventaja sobre nuevos polímeros degradables que tienen que
someterse a tiempo-y las pruebas de biocompatibilidad sumamente costosos. Sólo ha
habido unos pocos casos en los últimos años, en los que nuevos polímeros degradables
fueron hechas a medida para su aplicación en el ser humano: polianhídridos son uno de
ellos ( Fig. 1. ).
La figura. 1.
Polianhídrido estructura general.
Opciones Figura
Polianhídridos se hicieron con la intención de disponer de un material a la mano que se
ajuste a un paradigma tan antiguo como materiales biodegradables a sí mismos: el
material debe degradarse dentro del marco de tiempo de su aplicación. Para
degradables utilizados en aplicaciones de liberación controlada, esto significa que la
integridad de erosión del polímero coincide con el final de la liberación del
fármaco. Esto es difícil de lograr con los polímeros que se degradan durante semanas
como el PLA y PLGA cuando el medicamento está destinado a ser puesto en libertad
por sólo unos pocos días. Por lo tanto, en la década de 1980 se descubrieron
polianhıdridos para las aplicaciones de administración de fármacos [6] . La ventaja de
polianhídridos es que están hechos de el grupo funcional más reactivo disponible para
la degradación en la base de la hidrólisis pasiva. ¿Cómo esto se traduce en una
degradación mejorada y en un paso más para una liberación del fármaco acelerada fue
objeto de una caracterización cuidadosa de polianhıdridos en las décadas siguientes.
Es la intención de esta revisión de arrojar algo de luz sobre la degradación y la erosión
polianhidrido in vitro para dilucidar las consecuencias que se derivan de su
degradación y erosión del comportamiento. En primer lugar, se definen los procesos y
los métodos serán presentados por el cual podemos investigarlos.El mecanismo de
erosión de algunas clases de polianhıdridos será revisada y, finalmente, se discutirá
modelos teóricos que describen la erosión polianhidrido.
2. La degradación del polímero y la erosión
Degradación en esta revisión designa el proceso de escisión de la cadena de polímero,
una definición que también fue adaptado para polianhıdridos [7] . El prefijo "bio", por lo
tanto, por lo general indica que en un sistema biológico existen otros mecanismos
además de la hidrólisis pasiva que contribuyen a la cinética del proceso. Tales procesos
que generalmente están mediadas por un mecanismo enzimático han sido demostrado
que afectan a la hidrólisis de poli (ácidos hidroxi-α) in vivo [8] . Ya se trate de cualquier
efecto potenciador para los polímeros de rápida degradación, tales como polianhídridos
restos, sin embargo, cuestionable [9] . Como polianhídridos pertenecen a la clase de
polímeros hidrófobos insolubles en agua, es obligatorio para que estos materiales se
degradan antes de la erosión. Erosión en esta crítica designa la suma de todos los
procesos que pueden conducir a la pérdida de masa de una matriz de polianhídrido con
independencia de su geometría, tales como losa, cilindro o microesfera. Es obvio que
polianhídridos tienen que someterse a la degradación antes de la erosión. Sin
embargo, siempre hay que tener en cuenta que los procesos distintos de la
degradación puede contribuir a la erosión también. Se ha, por ejemplo, ha demostrado
para algunos polianhídridos que las grietas se forman durante la degradación temprana
en la superficie de polímeros de matriz discos [10] , lo que podría conducir a la pérdida
de piezas de material no degradado debido a inestabilidades mecánicas. Además
algunas matrices de polianhídrido se convierten en materiales frágiles y quebradizas
de manera que partes de la matriz pueden desaparecer bajo las fuerzas mecánicas
débiles que se aplican durante los experimentos in vitro de erosión.
Los que están activos en el campo de los polímeros degradables están familiarizados
con la cuestión de las condiciones óptimas que deben utilizarse para investigar la
erosión del polímero in vitro. Lo que habitualmente queremos lograr con nuestros
experimentos es encontrar al menos un pronóstico crudo del comportamiento de
degradación en vivo. Que esto no es una tarea trivial está documentado por numerosas
publicaciones sobre este tema en la literatura actual. Los polianhídridos tales como poli
[1,3-bis ( p -carboxifenoxi) propano- co -ácido sebácico] (P (CPP-SA)), por ejemplo, se
encontraron a erosionar sustancialmente más lenta in vitro que in vivo [11] . Nuestros
esfuerzos en vitro deben, por lo tanto, se centran principalmente en la normalización
de las condiciones experimentales en lugar de tratar (por lo general en vano) para
imitar las condiciones in vivo. Este último es por lo general sólo un éxito por algunos
materiales y falla cada vez que tratamos de ampliar a un mayor número de
polímeros. Para efectos de comparación de los resultados por lo general realizamos
experimentos de erosión en soluciones tampón.Muchos experimentos se llevan a cabo
en solución tampón de fosfato de pH 7,4 a 37 ° C. Cuando se analizan los datos de
erosión debajo de éstas serán las condiciones experimentales si no se indica lo
contrario.
2.1. La erosión superficial frente a la erosión mayor
La rápida degradación de polianhídridos en función de su estructura química tiene
enormes consecuencias para sus propiedades de erosión. En contraste con PLA y PLGA,
polianhídridos están experimentandoerosión de la superficie que también se
denomina la erosión heterogénea . El mecanismo se ilustra esquemáticamente en la
figura. 2 . Típicamente, la degradación y la erosión se limitan a la superficie de un
polímero solo ( 2a. Fig. ). En un escenario ideal, la cinética de la pérdida de masa son,
por lo tanto, lineal.Cuando la degradación es el único mecanismo que controla el
proceso de erosión el peso molecular del polímero debería ser constante. erosión a
granel también denominado erosión homogénea , en contraste, refleja un mecanismo
diferente. Polímeros erosivos granel degradar todo su sección transversal y tienen
cinética de erosión que son no lineales y por lo general se caracterizan por una
discontinuidad ( Fig.. 2b )[12] .
La figura. 2.
Ilustración esquemática de la erosión superficial y la erosión masiva.
Opciones Figura
Polianhídridos generalmente experimentan una pérdida de masa lineal durante la
erosión, haciendo que nos clasificamos como erosión superficial. Sin embargo, la
degradación no se limita estrictamente a la superficie de una matriz de
polianhídrido. Esto se ilustra con numerosos experimentos en los que se encontró que
el peso molecular a caer de manera exponencial [13] y [14] .
2.2. Caracterización físico-química de la degradación y la erosión polianhidrido
La degradación de los polímeros en general, así como la degradación de los
polianhídridos, no es fácil de investigar. Lo que suelen estar interesados en es la
cinética de degradación de los bonos individuales dentro de una cadena de
polímero. Como polianhídridos son, sin embargo, esencialmente insoluble en agua que,
por lo tanto, la necesidad de disolventes orgánicos que contienen al menos trazas de
agua para lograr este objetivo [15] . Aunque puede ser posible comparar diferentes
polímeros para su tasa de degradación bajo estas condiciones bien definidas, puede
que no permite predecir la degradación general de las cadenas una vez que están
incrustados en una matriz de polímero. Por lo tanto, la degradación de polianhídrido y
la erosión han sido investigados por incubación de las matrices en soluciones
tampón. En casos raros, el vapor de agua también se ha utilizado para estudiar la
degradación de partículas de polímero [16] . El precio de estudiar la degradación a
granel polímero es que no podemos asumir que en cada punto de la matriz prevalecen
condiciones idénticas. Eso puede tener un tremendo impacto se demostró mediante la
investigación de las diferentes zonas de la erosión de las matrices de polianhídrido.Las
principales diferencias existían entre las áreas de polímeros en la superficie y en el
centro de la matriz[7] y [17] .
Los métodos que se utilizaron para investigar la degradación de las matrices
polianhidrido son los clásicos que se utilizan para determinar el peso molecular del
polímero. Por razones de simplicidad y de automatización, cromatografía de
permeación de gel se ha utilizado ampliamente [10] y [13] . Para algunas
polianhídridos tales como p (CPP-SA), los datos sobre viscosidades intrínsecas, incluso
se pueden encontrar [18] , de modo que una calibración universal [19] puede ser
posible. Otros métodos que se han utilizado para investigar la degradación
polianhídrido son: espectroscopia infrarroja por el cual las señales de anhídrido y
carbonilo de los ácidos carboxílicos se pueden monitorizar [20] , 1 H RMN [21] , 13ángulo
de giro magnético C-RMN en estado sólido [16] y la calorimetría diferencial de barrido
(DSC) [22] .
Mientras que la degradación de los polianhídridos se puede describir de manera
inequívoca sobre la base de la disminución del peso molecular del polímero, la erosión
no se puede evaluar sobre la base de un único parámetro. Con mucho, la medida más
importante para la erosión del polímero es la pérdida de masa de un dispositivo de
polímero [10] . Sobre la base de la definición de la erosión superficial es de esperar,
para una matriz de geometría predominantemente losa, un perfil de la pérdida de
masa lineal. Es, sin embargo, es importante darse cuenta de que la pérdida de masa
no revela nada del mecanismo de erosión. Las técnicas que utilizan la resolución
espacial, que permiten una mayor investigación sobre los mecanismos de erosión son:
técnicas de microscopía de luz [17] , la microscopía electrónica de barrido (SEM) [10] ,
la microscopía confocal de barrido [10] , microscopía de fuerza atómica [23] y [24] y
la superficie resonancia de plasmón [24] y [25] . Para investigar la composición de la
mayor parte de polímero debajo de la erosión, un número de técnicas fisicoquímicas se
han aplicado, tales como calorimetría diferencial de barrido [10] , [22] y [26] , en todo
el ángulo de difracción de rayos X [10] y [26 ] , la resonancia magnética nuclear
(MRI) [27] , la resonancia paramagnética electrónica (EPR) [28] , después de la
liberación de monómeros o compuestos modelo [29] y [30] y otros.
3. Parámetros que afectan a la degradación de polianhídrido y la erosión
3.1. El impacto de la composición de polímero sobre la degradación y la erosión
Es casi imposible revisar el comportamiento de la erosión de todas las clases de
polianhídridos. En los últimos años, especialmente, el número de polianhídridos ha
aumentado enormemente. Si bien durante los primeros años de su desarrollo se han
fabricado principalmente a partir de diácidos lineales [31] , [32] y [33] , que ahora se
hacen cada vez más de los materiales que se desvían de ese esquema. Ejemplos son
poli (anhídridos-co-imidas) que tienen promesa para el desarrollo de
vacunas [34] , [35] , [36] y [37] , profármacos de polianhídrido [38] , [39] y [40] ,
que anhídridos llevar a otros enlaces degradables en su espina dorsal [41] ,
copolímeros de bloque con poli (etilenglicol) [42] y muchos otros. En lugar de revisar
todos estos materiales la atención se centrará en las principales categorías de los
materiales para los que existe una buena cantidad de degradación y erosión de datos y
de la que las normas generales de los dos procesos se podrán restar. Fig. 3 enumera
algunos de los monómeros que se han utilizado para la fabricación de
polianhídridos. Como los nombres de la IUPAC de monómeros y polímeros a veces sería
bastante larga las abreviaturas entre paréntesis en la figura. 3 se utilizarán para
abreviar los nombres de monómeros y polímeros. Un copolímero hecho de 1,3-bis-( p -
carboxifenoxi) propano (CPP) y ácido sebácico (SA), por ejemplo, será abreviado P
(CPP-SA). La proporción de monómero después de la abreviatura de copolímeros
indicará el porcentaje (w / w) acción de los monómeros.
La figura. 3.
Los monómeros que se han utilizado para la síntesis de polianhídridos.
Opciones Figura
3.1.1. Polianhıdridos alifáticos
Polianhıdridos alifáticos fueron de los primeros materiales que se investiguen a los
efectos de la administración de fármacos. Los homopolímeros son a menudo materiales
problemáticos ya que suelen ser altamente cristalina con propiedades mecánicas
desfavorables. p (SA) por ejemplo, tiene una cristalinidad de 66% [26] . Su
microestructura se compone de dominios cristalinos y amorfos que es de suma
importancia para el mecanismo de erosión. Erosión afecta preferentemente a las
partes amorfas de p (SA), que se ha demostrado mediante la medición de endotermas
de fusión por DSC durante la erosión[10] . Las zonas de erosión polímero cristalino se
incrustan en esferulitas, la estructura de los cuales se hace más evidente en las
imágenes de AFM después de la superficie se ha sometido a [23] . AFM imágenes
tomadas in situ proporcionan evidencia adicional de que las áreas de polímeros
amorfos erosionan más rápido que los cristalinos. El perfil de erosión de p (SA) en
tampón fosfato, pH 7,4, es lineal, como se espera de un polímero de superficie de
erosión ( . Fig. 4 ) [10] .
La figura. 4.
En los perfiles de erosión in vitro de los cilindros de la matriz de polianhídrido. Las matrices
cilíndricas (14 mm de diámetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a
37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10]. (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (c) P (CPP-SA) 50:50.
Opciones Figura
Algunos autores han descrito las propiedades de otros polianhídridos alifáticos, tales
como las hechas de adípico, pimélico, subérico, azelaico, dodecanodioico y ácido
dodecanodicarboxílico [9] . Todos estos polímeros eran materiales rígidos, cristalinas
con puntos de fusión aumenta con la longitud de cadena de monómero. Cuando
matrices rectangulares (3 × 7 × 11 mm) fueron erosionadas in vitro, polianhídridos
hechos de monómeros de cadena larga (7-10 unidades de metileno) perdieron 20%,
mientras que las hechas de monómeros de cadena corta (4-6 unidades de metileno)
perdieron el 70% de masa durante las primeras 48 h. El ejemplo ilustra que
polianhídridos alifáticos generalmente erosionan rápido y son, por lo tanto, no
inequívocamente útil para aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.
Algunos polianhídridos alifáticos sirven aplicaciones especiales, tales como P (FA-SA),
es decir, copolímeros derivados de ácido sebácico y fumárico (FA). p (FA-SA) polímeros,
por ejemplo, se han propuesto para el desarrollo de materiales bioadhesivos que
interactúan con los tejidos de la mucosa [43] .Cuando microesferas hechas de p (FA-
SA) 20:80, p (FA-SA) 50:50 y p (FA-SA) 70:30 fueron degradados in vitro a pH 4.2, 7.4 y
8.8, la velocidad de degradación a pH 8.8 fue significativamente mayor que en pH
neutro o ácido [20] . Sin embargo, a pesar de la rápida degradación, de larga duración
oligómeros anhídrido parecían persistir por largos períodos de tiempo. Cuando P (FA-
SA) 20:80 microesferas se cargaron con 2% de albúmina de suero bovino, la
degradación del polímero se aceleró [22] , lo que indica que los aditivos tales como
fármacos pueden tener un efecto considerable sobre la degradación y la erosión.
En algunos casos, polianhídridos alifáticos se han utilizado para la mezcla de otros
polímeros. Como componente degradando rápidamente, son los aceleradores de
degradación de los polímeros mediante la reducción del pH durante la erosión. La
mezcla de poli (carbonato de trimetileno) (CTMP) con poli (anhídrido adípico) p (AA),
por ejemplo, permite el control de la erosión de la mezcla. Mientras que las matrices
que contienen 20% p (AA) sólo perdieron aproximadamente el 18% de peso durante 25
días en PBS a pH 7,4, la masa de matrices que contienen 80% p (AA) se redujo a
aproximadamente el 25% del valor original [44] . Mientras que la pérdida de masa
mejorada puede ser atribuida principalmente a la componente de polianhídrido, una
degradación acelerada de CTMP fue causada por la presencia del anhídrido.
3.1.2. Polianhídridos aromáticos
El desarrollo de los polianhídridos aromáticos fue lento en las últimas décadas. Una de
las razones es sin duda sus bajas tasas de degradación y su naturaleza hidrófoba, que
son desventajosos para aplicaciones parenterales. P (CPP), por ejemplo, es un material
de erosión extremadamente lento [45] que tiene un punto de fusión muy alto de
aproximadamente 240 ° C [33] , por lo que no es fácilmente procesable.Además, su
solubilidad en disolventes orgánicos es pobre.
Materiales que parecen superar algunos de estos inconvenientes son polianhídridos
aromáticos, orto-sustituido tal como poli [1,6-bis ( O -carboxifenoxi) hexano] P ( O -
CPH) [46] . Discos de diámetro de 13 mm Compresión-moldeado poseían propiedades
elásticas y degradados de acuerdo con cinética de primer orden. Ellos erosionadas de
una manera lineal a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 17 días,
durante el cual P (CPP) sería erosionar sólo a menos del 5% [45] .
3.1.3. Copolímeros de polianhídrido derivados de monómeros aromáticos y
alifáticos
Los ejemplos anteriores hacen evidente que, desde una perspectiva histórica, las
propiedades de polianhıdridos debía mejorarse con el fin de obtener materiales con
propiedades superiores, es decir, mejores características mecánicas y materiales con
tiempos de erosión ajustables. Ha habido numerosos enfoques para hacerlo [33] , sin
embargo, uno de los tipos de polímeros más exitosos fueron hechas copolímeros de
ácido sebácico y 1,3-bis ( p -carboxifenoxi) propano (P (CPP-SA)). Los primeros reportes
del uso de estos polímeros como biomaterial se remontan a la década de
1980 [6] . Desde entonces, ha habido numerosos informes sobre su
síntesis [15] , [33] , [47] y [48] y la caracterización [18] . Esto hizo que p (CPP-
SA) [16] , [18] , [26] , [27] , [32] , [45] , [49] , [50] y [51] , probablemente, el mejor
material caracterizado por la familia de polianhídridos. Este desarrollo fue sin duda
estimulado por el uso de P (CPP-SA) 20:80 para el desarrollo de Gliadel [52] y [53] , un
sistema de suministro de fármaco cargado-BCNU para la terapia local de glioma
maligno [54] y [ 55] . Para p (CPP-SA), se planteó una serie de erosión fundamental y
datos de degradación. Cuando se investigó la degradación de P (CPP-SA) matrices
(cilíndrica, 8 mm de altura diameter/1.6 mm), se observó que el peso molecular se
redujo de acuerdo con cinética de primer orden [14] . Si bien variando el peso
molecular entre 10 y 65 kDa no tuvo un impacto significativo en la cinética de
degradación, se encontró que la erosión se retrasó de manera lineal por 8-12
min. Estos resultados pueden ser sorprendentes, como es de suponer que
polianhıdridos están erosionando la superficie. Sin embargo, los experimentos con
polianhıdridos derivados de dímeros de ácidos grasos (P (FAD-SA)), revelaron una
absorción significativa de agua, un requisito previo para la degradación del
polímero [56] . Una vez que una matriz polianhídrido ha tomado una considerable
cantidad de agua es muy probable que todas las partes de polímero en contacto con él
comienzan degradantes.Que la velocidad de degradación es una función de la
estructura del polímero y también la de la del monómero, se ha estudiado
sistemáticamente mediante la investigación de serie homóloga de poli [bis ( p-
carboxifenoxi) alcanos]. Aumentar el número de grupos metileno de uno a seis
disminuyó la tasa de degradación por tres órdenes de magnitud [45] . Una relación
general que se deriva de p (CPP-SA) y que pueden ser extrapolados a otros
polianhıdridos alifáticos / aromáticos es que los bonos de anhídrido entre ácidos
carboxílicos alifáticos se degradan más rápidamente que las que existen entre los
aromáticos. Este fue, por ejemplo, ha demostrado mediante el uso de la espectroscopia
FTIR para seguir la intensidad de las bandas de anhídrido que surgieron de bonos SA-
SA y CPP-CPP [7] . Estos resultados fueron confirmados más tarde por 1 H RMN [21] y la
RMN en estado sólido [16] . Estas diferencias en la reactividad finalmente fueron
también confirmados con otros polianhídridos. En experimentos de degradación de poli
(ω-( p -carboxifenoxi) anhídridos alcanóicos) derivados de ω-( p -carboxifenoxi)
acético,-valérico y-octanoico (CPA, CPV y CPO) [15] anhídrido lazos entre dos alifáticas
cadenas se escindieron más rápido que entre los enlaces que unen dos extremos
aromáticos. Que la degradación de polianhídridos es dependiente del pH se muestra de
manera impresionante con P (CPP) discos de matriz erosionadas en tampón de fosfato
en el rango de pH de 7,4 a 10. Obviamente los polímeros eran más estables a pH bajo
( . Fig. 5 ) [45] .
La figura. 5.
Erosión de P (CPP) discos de la matriz como una función del pH. Las matrices cilíndricas (14 mm de
diámetro / altura de 1 mm) fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con
permiso de Ref. [45] .
Opciones Figura
En contraste a la degradación, la erosión de P (CPP-SA) es sustancialmente más
complicado. Como se señaló anteriormente, la erosión va a la zaga la degradación por
un par de minutos [14] . Los primeros cambios que se pueden observar afectan a la
superficie del polímero. Por microscopía de luz, las grietas se hicieron visibles en la
superficie de p (CPP-SA) 20:80 matrices al contacto con el agua [10] , que también se
observó para p (FAD-SA) 50:50 matrices [56] . Una observación que es único para
polianhídridos, y que se informó muy temprano, es su cinética de erosión casi
lineales. Polímeros tales como p (SA), P (CPP-SA) 20:80, P (CPP-SA) 50:50, se informó
de P (CPP-SA) 85:15 y P (CPP) para erosionar a una casi constante índice ( . Fig.
4 ) [10] y [45] . Debido a la degradación más lenta de enlaces anhídrido aromáticos,
la velocidad de la erosión disminuye con el aumento de contenido de CPP. Una
característica que es única para el p (CPP-SA) y muchos otros polianhıdridos es la
creación de zonas de erosión en el que el polímero está sufriendo la
erosión [7] y [29] . Zonas de erosión en p (CPP-SA) se separan de polímero no
erosionado por los frentes de erosión, que se mueven a una velocidad constante de la
superficie de una matriz en su centro [10] . Mientras que la zona de erosión fue
altamente porosa, la mayor porosidad no mostró en absoluto. En el caso de p cilíndrica
(CPP-SA) 20:80 y p (CPP-SA) 50:50 discos de la matriz (1,4 mm de diámetro, 1 mm de
altura), el 70 y 50% en masa se perdieron después de 6 días, mientras que el general
geometría no cambió [10] . Este comportamiento erosión se basa en la microestructura
de polímero que se compone de partes de polímero amorfos y cristalinos, de los cuales
las estructuras cristalinas fueron significativamente más resistente a la erosión que los
amorfos, y mantuvo un esqueleto de polímero altamente porosa en la zona de erosión
en un período de tiempo sustancial . Además de seguir la masa restante de una matriz
para evaluar la erosión, la liberación de productos de degradación se ha utilizado
ampliamente para seguir la erosión. Esto reveló patrones de erosión muy complejas en
el caso de p (CPP-SA) [7] ( . Fig. 6 ). Se encontró que la liberación de SA a partir de p
(CPP-SA) 50:50 y P (CPP-SA) 20:80 matrices era similar a la que a partir de p (SA) y
significativamente más rápido que la liberación de CPP [10] . figura. 6 revela que la
velocidad de liberación de CPP aumenta significativamente una vez que se haya
completado la liberación SA. Se planteó la hipótesis de que estos resultados se deben a
la solubilidad de monómeros que es diferente para SA y CPP[10] . Ambos monómeros
son protolytes y, por lo tanto, disminuir el pH dentro de la zona de erosión porosa.De
formación de imágenes de EPR de p (CPP-SA) 20:80 discos de matriz erosionadas in
vitro mostró que un gradiente de pH con un pH de 7,4 en la superficie de la matriz a
aproximadamente 4,7 en la parte delantera de la erosión se desarrolla con el tiempo ( .
Fig. 7 ) [28] . El pH dentro de la zona de erosión parece, por lo tanto, para ser
controlado principalmente por SA que tiene un aproximadamente cinco veces mayor
solubilidad en comparación con CPP [10] . Esto suprime la solubilidad y, por lo tanto, el
flujo de CPP mientras cantidades significativas de SA residen en la matriz. Después de
7 días, sin embargo, cuando la liberación SA es casi completa, la solubilidad y la
liberación de los aumentos de CPP significativamente.Esto también se refleja por el
contenido de monómero de las matrices durante la erosión ( . Fig. 8 ). El contenido de
monómero de p (CPP-SA) 20:80 después de 4 días alcanza un máximo de
aproximadamente 35%. Esto es más que los poros pueden disolver. Por lo tanto, se
puede suponer que una buena parte del monómero existirá en un estado cristalino
dentro de la zona de erosión. Esto fue apoyado por un modelo de difusión / erosión que
se han desarrollado para describir la liberación de monómeros a partir de p (CPP-SA)
matrices [57] .
La figura. 6.
Monómero libero de polianhídridos. Las matrices cilíndricas (14 mm de diámetro / altura de 1 mm)
fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P
(SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (C) P (CPP-SA) 50:50.
Opciones Figura
La figura. 7.
perfiles de pH dentro de la zona de erosión de p (CPP-SA) 20:80 ( M w 45 000) los discos de la
matriz. p K una designa el pK una de la sonda de giro sensible al pH. Reproducido con permiso de
Ref. [28] .
Opciones Figura
La figura. 8.
Contenido de monómero de los cilindros de la matriz de polianhídrido durante la erosión. Las
matrices cilíndricas (14 mm de diámetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampón fosfato,
pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (C) P (CPP-
SA) 50:50.
Opciones Figura
3.1.4. Los polianhídridos derivados de ácidos grasos
La idea básica detrás de desarrollar polianhídridos a partir de ácidos grasos era
obtener materiales con un carácter hidrófobo pronunciada y propiedades mecánicas
mejoradas en comparación con materiales tales como p (CPP-SA). La esperanza era
aumentar la resistencia hidrolítica de polianhídridos y de forma concomitante reducir la
velocidad de la intrusión de agua en matrices de polímeros.
Uno de los primeros materiales para ser sintetizadas y de lejos el mejor investigado son
copolímeros hechos de ácido sebácico y ácido erúcico (ácido graso) dímero
(FAD) [58] . Cuando losas rectangulares (200 mg; 3 × 5 × 10 mm) del material se
degradan in vitro, su peso molecular se redujo de nuevo de manera exponencial,
similar al patrón de degradación de p (CPP-SA) [58] . Discos cilíndricos (14 mm de
altura diameter/0.1 mm) hechos de p (FAD-SA) 20:80 ( M w 30 000), p (FAD-SA) 50:50
( M w 25 000) y p (FAD-SA ) 70:30 ( M w 50 000) todo tenía un peso molecular de menos
de 5000 a las 24 h de la erosión in vitro [17] . A pesar de su composición química única
con cadenas alifáticas largas, p (FAD-SA) el comportamiento de la erosión se asemeja a
la de P (CPP-SA) de muchas maneras. Se encontraron polímeros con un contenido de
SA de aproximadamente 25% y más para ser semi-cristalino [17] y [58] .La
microestructura de cristalitos reveló una disposición esferulıtica como en P (CPP-
SA) [57] . Los polímeros también forman zonas de erosión durante la erosión. Debido a
la baja solubilidad de la FAD que consistió principalmente en una mezcla semisólida de
FAD y FAD sales de [57] . La capa semisólida puede formar una barrera de
permeabilidad con influencia significativa en la liberación de SA, así como las
drogas [27] . Acid Orange, por ejemplo, un colorante hidrófilo, se liberó más
lentamente in vitro mayor es el contenido de la FAD p investigado (FAD-SA)
era [59] . La investigación de erosionar p (FAD-SA) 50:50 y P (FAD-SA) 20:80 matrices
por resonancia magnética y ESR arrojan algo de luz sobre los cambios en la
microestructura del polímero durante el proceso [27] . Cuando compuesta
principalmente de SA, el polímero fue capaz de mantener una zona de erosión porosa,
mientras que en una cantidad igual de SA y FAD la zona de erosión se hizo más
semisólida. Ácido sebácico se encontró de nuevo para precipitar el interior de la zona
de erosión. Junto con la formación de barreras de difusión en forma de gel, esto podría
explicar por qué la liberación de SA fue la más baja de los polímeros fabricados con
cantidades iguales FAD y SA [60] .
Más recientemente, polianhídridos se desarrollaron a partir de ésteres de ácido graso
hidrófobos no lineales [61] . El desarrollo de estos polímeros fue estimulado por las
largas in vivo la vida media de FAD, así como la observación de que las matrices de p
(FAD-SA) 20:80, por ejemplo, fueron sometidos a encapsulación de tejido significativa
en ratas 65 días después de la implantación [27 ] . Los polímeros se sintetizaron a
partir de maleato de ácido ricinoleico (RAM), succinato de ácido 12-hidroxiesteárico
(HSA) y maleato de ácido 12-hidroxiesteárico (Hsam) [61] . Los copolímeros, tales
como p (RAM-SA) 50:50, p (Hsam-SA) 50:50 y p (HSAS-SA) 50:50, se informó de que
someterse a una fuerte disminución de peso molecular durante las primeras 24 h de la
erosión in vitro y perdió 40% de sus enlaces anhídrido en 48 h, tal como se determina
por FTIR [61] y [62] . Sus perfiles de erosión fueron similares con una pérdida de peso
de 40% después de 2 días [61] .
Polianhídridos también estaban hechas de ácidos grasos puros que no se modificaron
para llevar a un segundo extremo carboxílico [63] y [64] . Estos polímeros fueron
esencialmente polianhídridos hecho de P (SA) cadenas terminadas por ácidos grasos
tales como el octanoico (OCTA), láurico (Laua), mirístico (MYA), oleico (OLA) o ácido
esteárico (STA). Cuando las losas 300 mg (3 × 7 × 11 mm) se erosiona in vitro la
degradación de todos los copolímeros con una composición de ácido graso de 10 o
30% y 90 o ácido sebácico 70%, respectivamente, de nuevo mostró una pérdida
exponencial de peso molecular . Se obtuvieron los mismos resultados para los
anhídridos de ácidos grasos no lineales que fueron compuestas de ácido sebácico y
ácido ricinoleico esterificado con ácidos grasos C8-C18 en su función alcohol [64] .Los
perfiles de erosión de estos polímeros son intrigantes. La masa de las matrices en
virtud de la erosión se mantiene estable durante un par de días antes de que comience
la pérdida de masa en [63] . Esto suele ser típico de polímeros que erosionan a
granel. El ácido graso más estos polímeros contienen, y el más largo de su longitud de
la cadena, el más manifiesto este efecto es. Parece, por lo tanto, probable que la
solubilidad de los ácidos grasos tiene un impacto pronunciado sobre la erosión.
3.1.5. Polianhıdridos reticulados
La estabilidad mecánica a menudo limitado de polianhídridos siempre ha sido un
obstáculo para su uso como biomateriales para aplicaciones ortopédicas tales como un
reemplazo temporal de defectos óseos.Para superar estas limitaciones polianhídridos
insaturados que permiten para la reticulación, tales como P (FA) y P (FA-SA), se han
sintetizado [65] . En los últimos años se estudiaron y desarrollaron con mayor
intensidad polianhıdridos
insaturados [66] , [67] , [68] , [69] , [70] y [71] . Polianhídridos reticuladas fueron
sintetizados a partir de monómeros tales como SA, CPP o CPH después de la conversión
en anhídridos mixtos con ácido metacrílico. El ácido sebácico metacrilado obtenido
(MSA), metacrilado CPP (MCPP) y metacrilado CPH (MCPH) entonces se fotopolimeriza
usando luz UV y fotoiniciadores adecuados [71] .Cuando los discos de 16 mm de
diámetro y 1,6 mm de altura fueron erosionadas in vitro, mostraron perfiles de erosión
lineal. Con el aumento del contenido MCPH, la erosión se desaceleró de manera
significativa. Mientras que p (MSA) erosionado completamente en unas pocas horas, p
(MCPH) pierde sólo aproximadamente el 20% de peso en 80 días. Los copolímeros
derivados de MSA y MCPH mostraron un comportamiento erosión entre estos
extremos [71] .
3.2. El impacto de la geometría sobre la degradación y la erosión
La mayor parte de la información que se recogió en la degradación y erosión de los
polianhídridos se recogió a partir de la investigación de matrices macroscópicas. Si lo
hace, tiene la ventaja de que las muestras de polímero pueden ser fácilmente
caracterizados. Sin embargo, el uso de polianhıdridos para las aplicaciones de
administración de fármacos condujo a los esfuerzos de investigación extensas para
desarrollar e investigar microesferas
polianhidrido [72] , [73] , [74] , [75] , [76] y [77] . En el caso de matrices monolíticas
también se investigó el efecto de la geometría.
3.2.1. Matrices macroscópicas
El interés en investigar el efecto de la geometría de matrices monolíticas sobre la
erosión de polianhıdridos fue impulsado por el deseo de un mejor control de la
liberación de fármacos a partir de implantes, como Gliadel. Dado que un polianhídrido
se somete a la erosión superficial perfecto, que es obvio que la geometría de un
dispositivo puede afectar de forma significativa la cinética de liberación. En algunos
estudios se centraron en esta cuestión. Cuando se prepararon para matrices ejemplo
cilíndricos (5 mm de altura diameter/0.5 mm, 9 mm de altura diameter/0.8 mm y 12,5
mm de altura diameter/1.4 mm) de p (CPP-SA) 40:60, la cantidad de absorción de agua
de matrices in vitro era una función del tamaño [13] . Al mismo tiempo el peso
molecular de las matrices dejó caer en la forma exponencial de costumbre, sin
embargo, la tasa para las matrices más grandes fue menor que para las pequeñas. La
erosión de las matrices fue también fuertemente relacionada con su geometría y fue
más alto para las pequeñas matrices. Estos resultados indican que la geometría puede
afectar de hecho el progreso de la degradación y la erosión. Esto también fue apoyado
por experimentos de liberación de p-azul cargado brillante (CPP-SA) 20:80 discos de la
matriz [30] . Los modelos de erosión confirmaron que los cambios en la liberación que
se obtuvieron cuando se aumentó la altura de cilindros de diámetro 6 mm de 1,5 a 2
mm fueron debido a erosión superficial. El ejemplo también ilustra, sin embargo, que
tomar ventaja de la geometría del dispositivo para la modulación de la erosión y la
liberación del fármaco puede dar lugar a grandes dispositivos que pueden no ser útiles
para aplicaciones biomédicas cualquier más.
3.2.2. Las micropartículas
Obviamente es mucho más difícil para investigar microesferas, especialmente con
respecto a su microestructura. La erosión de las microesferas es más rápida que la
erosión de las matrices sólidas. Las microesferas hechas de p (FAD-SA) 8:92, p (FAD-
SA) 25:75 y P (FAD-SA) 44:56 con diámetros medios inferiores a 100 micras lanzado SA
en aproximadamente 100 h a 100% in vitro [ 78] . Esto sugiere que el polímero se
degrada completamente después de ese tiempo, y que la liberación de naranja ácido
que persistió durante 400 h se debió principalmente a la zona de erosión semisólido
formado por monómero FAD. Esa degradación del polímero y, finalmente, también la
erosión depende del tamaño de las microesferas se demostró con algo de trabajo a
principios de p (CPP-SA) 21:79. Dependiendo del tamaño de la microesfera promedio
(entre 50 y 1100 micras), las microesferas pierden entre aproximadamente 90 y 75%
de CPP cuando erosionado in vitro [74] , lo que es indicativo de un grado similar de la
erosión.Cuando P (CPP-SA) 20:80 y P (FA-SA) 20:80 microesferas con un tamaño de
menos de 10 micras se han fabricado mediante secado por pulverización que degradan
casi completamente dentro de 18 y 5 h, respectivamente [75] . Estos resultados
ilustran que las microesferas polianhidrido son sistemas muy delicados que degradan y
lo más probable erosionan muy rápido, lo que puede dificultar su uso para aplicaciones
de suministro de drogas a largo plazo. Esto es muy probablemente también una de las
razones por las que ha habido pocos informes sobre nanopartículas polianhidrido [79] .
4. Liberación del fármaco erosión controlada de polianhıdridos
Una de las metas que tenemos en cuenta al utilizar polianhıdridos se está
aprovechando de su carácter erosión superficial. En las aplicaciones de administración
de fármacos que eso significa que estamos interesados en sistemas de liberación
controlada de erosión. Esto ha a veces, pero no siempre ha sido exitosa. Por lo general,
hay varios mecanismos por los que la liberación de un fármaco a partir de un polímero
se puede controlar, tales como la difusión, hinchamiento del polímero, la erosión o la
velocidad de disolución del fármaco. Si queremos controlar la liberación de un fármaco
exclusivamente por uno de estos mecanismos, que por lo general compiten entre sí,
hay que asegurarse de que es el proceso más rápido [80] . A partir de los mecanismos
de erosión descritos anteriormente, es obvio que polianhídridos son candidatos ideales
para la liberación de la erosión controlado. Ha habido muchos informes de que la
erosión polianhídrido y la cinética de liberación de fármaco resultantes son
idénticos. Para un polímero de erosión superficial que esto puede significar que
tenemos cinética de liberación lineales que era, por ejemplo, que se encuentra para la
liberación del fármaco a partir de p (CPP), p (CPP-SA) 20:80 discos de la
matriz [54] . Que la naturaleza de la sustancia que se ha puesto en libertad y el camino
por el cual se mide la erosión tiene un impacto importante en esta correlación se hace
evidente cuando se examinan algunos datos para microesferas preparadas a partir de
p (CPP-SA) 20:80 [74] . Mientras que el ácido de naranja más hidrófilo exhibió una
liberación por reventamiento, el más lipófilo p -nitroanilina se correlacionó con la
liberación del CPP, que se tomó como una medida para la erosión. A partir del
comportamiento de la erosión de p (CPP-SA) matrices mencionadas anteriormente se
puede suponer que la liberación de CPP estando muy por detrás de la erosión. La
liberación de fármacos lipófilos parece, por lo tanto, que se correlaciona a la disolución
en lugar de la erosión. Para poner polianhıdridos a la prueba sobre la liberación de la
erosión controlada por lo que parece, por lo tanto, mucho mejor usar compuestos
hidrófilos modelo[30] y [81] . Estas sustancias modelo no se conservan en el interior
de un polianhídrido por su carácter hidrofóbico, pero son liberados inmediatamente
después de la erosión [82] y [83] .
Un tema delicado es la incorporación de proteínas y péptidos en polianhídridos. Aunque
ha habido numerosos informes sobre la incorporación y la liberación de proteínas y
péptidos en polianhıdridos [84] ,[85] y [86] , los polímeros pueden conducir, de forma
similar a menos reactivo PLA y PLGA [87] , a una acilación de nucleófilos tales como
aminas primarias o grupos hidroxi [88] . Esto tiene que ser considerado
cuidadosamente cuando proteínas, péptidos o funciones amina o hidroxilo llevar
drogas son para ser liberado de polianhídridos.
5. Modelado de la erosión polianhidrido
La ventaja interesante de polianhıdridos sobre la mayoría de los demás polímeros
degradables es su comportamiento de corte limpio de la erosión. Como se muestra
arriba, la erosión de estos materiales se caracteriza por una progresión lineal de
frentes de erosión asociados con una fuerte correlación entre la erosión y la liberación
del fármaco para un número considerable de medicamentos. Esto estimuló el interés
en el desarrollo de modelos teóricos, que permiten describir y predecir el
comportamiento de la erosión de las matrices polianhidrido [89] .
5.1. Los modelos empíricos
Los primeros modelos que se han desarrollado se basan en el supuesto de un frente de
erosión en movimiento lineal. Eran empírica en un sentido que no se relacionan el
comportamiento de la erosión del polímero a los parámetros medibles con un
significado físico exactamente definido. Hopfenberg, por ejemplo, deriva una ecuación
general para describir la liberación erosión controlada de medicamentos que también
pueden aplicarse a la descripción de las esferas polianhidrido erosión, cilindros y
losas [90] :
ecuación( 1 )
donde M T y M ∞ son la masa de polímero en el momento t y en el tiempo infinito,
respectivamente, c 0una concentración inicial de fármaco uniforme o en el caso de la
erosión de una "concentración de polímero ', una es el radio de un cilindro o esfera o la
medio de espesor de una losa y n es un "factor de forma" ( n = 3 para esferas, n = 2
para los cilindros y n = 1 para losas). Según el modelo de Hopfenberg, sólo losas
erosionan con cinética de erosión de orden cero.
Otro modelo de la erosión heterogénea que puede usarse para describir la erosión fue
desarrollado por Cooney [91] . Cooney describe, como Hopfenberg, la erosión del
polímero como un proceso de 'disolución', pero se supone que hay un paso adicional en
cuestión, a saber, la liberación a través de una capa de disolvente estacionaria
adyacente al medio de la erosión. Matrices de polímeros cilíndricos con una longitud
inicial L 0 y el diámetro inicial D 0 erosionan acuerdo con la ecuación. (2) en la
que f designa la 'disolución' fraccionada en el tiempo t (en relación con t = 0) y K es
una constante de velocidad.
ecuación( 2 )
Se han usado enfoques similares después de tomar ventaja de las velocidades de
erosión delanteros individuales que se determinaron para los cilindros de la matriz
polianhídrido. Esto permitió llegar a predicciones simples sobre la cinética de liberación
de drogas [81] .
5.2. Modelos basados en Monte Carlo
Se propuso un enfoque diferente para el modelado de la erosión polianhidrido a
principios de 1990 [92] . El concepto ofrece la ventaja, que la degradación del polímero
se modela como un evento aleatorio que obedece la cinética de reacción de primer
orden. En lugar de describir la degradación de los enlaces individuales, se describe la
degradación de todos los enlaces contenidos en un pequeño volumen de
polímero. Enfoques similares fueron utilizados por Zygourakis y compañeros de trabajo
para el modelado de la liberación del fármaco erosión controlada de la erosión
dispositivos compuestos [93] y [94] .Secciones transversales de polímero fueron
cubiertos con rejillas de dos dimensiones por el cual la matriz de polímero se divide en
una multitud de píxeles, cada uno representando un pequeño volumen de
polímero. Para tener en cuenta la existencia de zonas cristalinas y amorfas dentro de la
mayoría de los polianhídridos, estos píxeles se asignaron aleatoriamente a uno de
estos dos cualidades de manera que el número relativo de píxeles designados como
cristalina estaban de acuerdo con la cristalinidad del polímero a modelar. La
"esperanza de vida" de un pixel después del contacto con el agua se tomaron muestras
al azar de primer orden distribuciones Erlang:
ecuación( 3 )
donde λ es una constante de velocidad de degradación que es diferente para el
polímero amorfo y cristalino. e ( t ) es la probabilidad de que un pixel polímero se
degrada en el tiempo t [95] . La aplicación de técnicas directas de muestreo Monte
Carlo [96] , los valores de t se pueden obtener al azar de manera que todos los valores
se distribuyen según la ecuación. (3) . Mediante la aplicación de este procedimiento a
las rejillas de dos dimensiones, es posible simular la erosión de polianhídridos ( . Fig.
9 ). Con estas simulaciones es posible modelar el perfil de erosión o la porosidad de las
matrices de polianhídrido durante la erosión. Estos datos se pueden utilizar para
ajustar el modelo a datos experimentales, que produce la velocidad de erosión de las
zonas cristalinas y amorfas en P (CPP-SA) [92] .
La figura. 9.
Simulación bidimensional de p (CPP-SA) 20:80 erosión. Reproducido con permiso de Ref. [30] .
Opciones Figura
Originalmente, el modelo se limita a simulaciones bidimensionales; sin embargo,
también fue posible ampliar a tres dimensiones por suponiendo simetría de
rotación [30] . Esta modificación permitió para simular la erosión de los cilindros y de
forma concomitante la liberación de fármacos a partir de tales matrices. En
combinación con modelos relacionados para los polímeros erosivos mayor [12] ,
también es posible simular la erosión de los dispositivos compuestos que se han
desarrollado para la fabricación de dispositivos de liberación programables [83] .
6. ¿Por qué se someten polianhıdridos erosión superficial
Hasta ahora ha sido ampliamente aceptado que polianhídridos son polímeros erosivos
superficiales. Esto es especialmente cierto para los dispositivos macroscópicos. Sin
embargo, una mirada más cercana a la microestructura de matrices erosionadas
demuestra que esto no puede ser inequívocamente cierto. Fig.10a muestra una
fotografías de los frentes de erosión dentro ap (CPP-SA) 20:80 matriz. Las flechas
identifican los frentes de erosión que separan drásticamente erosionados de polímero
no erosionado. Una mirada a la parte frontal con una resolución superior muestra que
no es una línea recta más. En lugar de estar bien definida, tiene el carácter de una
zona de transición en la que el polímero cambia de erosionados a no erosionadas
dentro de 5-20 micras.
La figura. 10.
Frente Erosión dentro ap (CPP-SA) 20:80 matriz en dos diferentes aumentos (Reproducido con
permiso de ref. [10] ): (a) la encuesta sobre una sección transversal del cilindro (la flecha indica la
posición del frente de la erosión) , (b) frente a la erosión a mayor aumento.
Opciones Figura
Modelos desarrollados recientemente pueden arrojar algo de luz sobre las
consecuencias de esta incertidumbre [97] . Se asumió que una matriz de polímero se
erosiona de acuerdo con un mecanismo de erosión de la superficie si la velocidad de
absorción de agua, como se describe por la teoría de difusión, es menor que la tasa de
degradación del polímero como se describe por modelos de Monte
Carlo [12] y [92] .Un "número erosión 'adimensional ε , que es la relación de ambos
procesos indica el modo de la erosión:
ecuación( 4 )
donde D eff es la difusividad efectiva de agua en el interior del polímero, < x > la
dimensión dispositivo, λ la tasa de degradación del polímero, M n el peso molecular en
número del polímero promedio, N el grado medio de polimerización, N Un número y de
Avogadro ρ la densidad del polímero. Para ε = 1, el mecanismo de erosión no está
definida y una dimensión dispositivo crítico L crítico se puede calcular. Si una matriz es
mayor que L crítico que se someterá a la erosión superficial, si no va a ser erosionado por
mayor. L críticos se estimaron los valores para los polímeros con base en datos de la
literatura. Polianhídridos se estimaron en superficie erosionando a un tamaño de
aproximadamente L crítico = 10 -4 m, mientras que los poli (ácidos α-hidroxi) matrices
deben ser mayores que L crítico = 10 -1 m a perder sus propiedades de erosión
masiva.Para apoyar estos hallazgos teóricos se demostró experimentalmente que el
poli (ácido α-hidroxi) matrices, que se consideran los materiales a granel erosionando
clásicos, también puede sufrir erosión de la superficie [97] . Aunque este modelo se
obtiene sólo una estimación aproximada para ε , sugiere que sin duda hay un límite de
tamaño a erosión superficial, un hecho que debe tenerse en cuenta en el diseño de
estrategias que involucran polianhídridos. Además, el valor teórico de ε es así de
acuerdo con los resultados experimentales con respecto a la anchura de la parte
delantera de la erosión.
7. Resumen y perspectivas
Los polianhídridos son materiales que, en función de su naturaleza química se
degradan rápidamente en un ambiente acuoso. Hidrólisis pasiva parece, por lo tanto,
ser el mecanismo más importante de la escisión del enlace de polímero. Mecanismos
de degradación enzimática parecen ser de menor importancia o no para polianhıdridos
investigados hasta ahora. Cuando la degradación de matrices de polianhídrido es
seguido por el seguimiento se observa peso molecular del polímero, generalmente un
decaimiento exponencial de peso molecular con el tiempo.
Erosión en contraste es más complicado. Se identificaron áreas de polímero cristalino a
ser más resistente a la erosión que los amorfos. En muchos polianhídridos tales como p
(CPP-SA) y P (FAD-SA), frentes de erosión se movieron desde la superficie de matrices
de polímero a su centro de separar erosionado de polímero no erosionado. Estas zonas
de erosión pueden ser o bien porosa ( figura. 11a ) tal como en el caso de p (CPP-SA), o
semisólida ( . Fig. 11b ) como se observó para p (FAD-SA). Dentro de la zona de
erosión, los valores de pH caen según lo determinado por EPR a valores cercanos a la
p K una de los monómeros. Algunos monómeros tales como SA pueden precipitar bajo
estas condiciones.
La figura. 11.
Mecanismos de erosión potenciales para polianhídridos. (A) La erosión bajo la formación de zonas de
erosión porosos tales como en P (CPP-SA). (B) la erosión en la formación de zonas de erosión
semisólidas tales como en P (FAD-SA).
Opciones Figura
La zona de erosión es de suma importancia para la liberación de compuestos de
polianhídridos, ya que puede ser una barrera de difusión significativo que superar,
como en el caso de p (FAD-SA). El ambiente dentro de la zona de erosión puede ser de
importancia para la estabilidad de los medicamentos. Se puede estabilizar compuestos
tales como BCNU que tiene una óptima estabilidad a pH bajo [98] , que puede, sin
embargo, también poner la estabilidad de las proteínas y péptidos en riesgo debido a
la posibilidad de anhídridos para acilar nucleófilos.
Los modelos de erosión ayudaron a describir y comprender el comportamiento de la
erosión de polianhídridos. Modelos de Monte Carlo que simulan la erosión basado en la
erosión de pequeñas áreas individuales de polímero después de su contacto con el
agua permitido para explicar la formación de zonas de erosión y frentes de
erosión. Modelos que comparan la velocidad de difusión de agua en una matriz
polianhídrido a la velocidad de la erosión permiten abordar por qué polianhídridos se
someten a erosión de la superficie. Parece que la erosión de la superficie es una
característica que está estrechamente vinculada a las dimensiones de un dispositivo y
de que, por debajo de un límite de tamaño crítico, esta propiedad se pierde. Debemos,
por lo tanto, examinar, dispositivos polianhidrido mucho cuidado cuando son menores
de 100 micras.
En resumen polianhıdridos tienen de degradación y erosión propiedades únicas, que los
hacen materiales preciosos para numerosas aplicaciones médicas, biomédicas y
farmacéuticas. Si los usamos con la prudencia necesaria, son ideales para todas
aquellas aplicaciones en las que necesitamos polímeros degradables que permiten un
control de la erosión perfecto.
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