Año Grupo etario Compuesto ADR1937 Niños Sulfanilamida
(dietilenglicol)Insuficiencia renal
1956 Neonatos Sulfisoxazol Kernicterus1959 Neonatos Cloranfenicol Sindrome bebe gris1961 Fetos Talidomida Focomielia
En muchos de estos casos, los niños respondieron a una droga o excipiente de forma diferente que los adultos
En muchos de estos casos, los niños respondieron a una droga o excipiente de forma diferente que los adultos
¿Por qué investigación en pediatría?Grandes avances regulatorios y de la etica de investigacion farmacologica (ej la creacion de la FDA) resultaron de casos (accidentales) de toxicidad severa o inesperada en niños
LOS NIÑOS NO SON ADULTOS PEQUEÑOS!
LOS NIÑOS NO SON ADULTOS PEQUEÑOS!
Desastres farmacológicos cuyas víctimas fueron principalmente niños llevaron a
avances de la farmacología clínica, permitiendo medicamentos mas seguros y
efectivos…para los adultos
¿Por qué investigación en pediatría?
Los niños en general fueron deprivados de los beneficios de dichos avances
(las embarazadas y los ancianos tambien…)
¿Por qué los datos de los adultos no se pueden extrapolar a los niños?
• En algunos casos se puede (similar enfermedad, chicos grandes, etc)
• En muchos casos, extrapolación directa llevó a problemas (dosis subterapéuticas, toxicidad severa o inesperada, otros)
¿Por qué los niños son diferentes?
• Diferencias en farmacocinética (ADME)• Diferencias en farmacodinamia:
• Enfermedades diferentes• Respuestas diferentes• Eventos adversos diferentes
• Compliance• Falta de formulaciones adecuadas
• Filtrado glomerular• Bajo al nacimiento• Recien nacido de término - 10-15 ml/min/m2
• Prematuro - 5-10 ml/min/m2
• El filtrado se duplica a la semana de vida• Valores adultos a los 6-12meses
• Función (secreción) tubular• Baja al nacimiento• Valores adultos al año de vida
Ontogenia renal
Eliminación hepática
• Fase 1 (oxidacion, hidrolisis, reduccion, demetilacion) • Baja actividad al nacimiento• Velocidad de maduracion variable• Actividad en niños (3 – 6 a) excede la de los adultos
• Fase 2 (glucuronidacion, acetilacion, metilacion)• Glucuronidacion ↓al nacimiento• Sulfatacion ~- al nacimiento• Acetilacion ↓ al nacimiento; fenotipo adulto (lento o rapido) a los 12 – 15 meses
Eliminación HepaticaEliminación Hepatica
Ontogenia CYPs
Claritro, budesonida, midazolam
Cafeina, teofilina
Fluoxetina, carvedilol
Morfina
Farmacocinética
• El desarrollo de órganos clave para la eliminación de drogas (riñon, hígado) tiene un gran impacto en la farmacocinética de las drogas a lo largo de la infancia y niñez
• Estas variaciones son mas importantes en los neonatos (y los prematuros)
Farmacocinética
• La eliminación de la mayor parte de las drogas no alcanza los niveles adultos hasta el final de la infancia (2 – 3 años)
• Se debe anticipar diferencias en la eliminación de la mayor parte de las drogas, sobre todo en niños pequeños
• Los efectos de la enfermedad sobre la farmacocinética en niños no estáestudiada en casi ningún caso
Formulaciones y compliance
• Las formulaciones pediátricas son escasas
• La falta de formulaciones adecuadas dificulta la administración de los medicamentos a los niños, especialmente los más pequeños
“Los medicamentos no funcionan en los pacientes que no los toman”…
(C. Everett Koop, MD – Surgeon general USA 1982)
Farmacocinética - conclusión
• Los niños pequeños tienen una capacidad limitada para eliminar las drogas
• Se puede anticipar los efectos de la ontogenia sobre la disposición de las drogas en base a mecanismos y ruta de eliminación
• Son indispensables estudios sistemáticos de la farmacocinética de las drogas en niños pequeños
Diferencias en farmacodinamia
• Enfermedades diferentes
• Respuestas diferentes
• Eventos adversos diferentes
• Muchas enfermedades en niños son diferentes de las de los adultos (e.g. leucemia, HIV, hipertension, etc)
• Ciertas enfermedades son prevalentes en niños (e.g. neuroblastoma, sindrome Kawasaki, bronquilitis, fibrosis quistica, etc)
• La farmacodinamia de algunas drogas difieren entre adultos y niños (y neonatos)
• Algunas enfermedades desarrollan complicaciones severas en la adultez
Diferencias en farmacodinamia
¿Por que los niños son diferentes?
• Riesgo de EAs• Eventos adversos desconocidos• Eventos adversos severos• Consecuencia: Uso de drogas viejas, con
mas información pero menos efectivas (y con mas eventos adversos)
• Riesgo de menor eficacia• Uso de drogas mas viejas (con mas
informacion disponible), pero menos efectivas
• Dosage subterapeutico
Droga Efecto (ADR)
Aspirina Síndrome de ReyeAlcohol Bencílico Acidosis metabólica neonatos
(gasping syndrome)Cloranfenicol Síndrome del bebé grisDigoxina Resistencia a ADREtanol Toxicidad aumentadaGentamicina Menor nefrotoxicidadSulfonamidas KernicterusTetraciclina Descoloración dentalAcido Valproico Daño hepático (<4 a)
Eventos adversos específicos niños
Farmacodinamia
Dr Nick Holford
No es ético realizar estudios de farmacocinética en niños sin estudiar
tambien la farmacodinamia
Adverse events in a cohort of 107 children treated with benznidazole
Un ej: Chagas pediátrico (¿PK o PD?)
Population Pharmacokinetics of Benznidazole in Children. Hospital de Niños “R Gutierrez”, Bs As, Argentina. ClinicalTrials.gov # NCT00699387
Adultos
Niños en nuestro estudio
Un ej: Chagas pediátrico
Adverse events in a cohort of 107 children treated with benznidazole
Altcheh J, Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.
Un ej: Chagas pediátrico
Obstáculos a estudios pediátricos• Los medios a veces presentan el uso de medicamentos no aprobados (experimental) como ilegal o subestándar
• El termino “experimento” se usa en un contexto peyorativo, implicando que los sujetos expuestos estan siendo explotados
• Es imprescindible educar a los padres y a los medios (y a los medicos…) sobre los aspectos del proceso de desarrollo de medicamentos
• La unica forma de tener medicamentos aprobados en pediatria es estudiándolos en esa poblacion de manera segura, etica y controlada (No data, no license)
Estudios clínicos pediátricos latinoamérica
• Los estudios pediátricos en la región coordinados por la industria farmaceutica (en general internacionales):• Raramente involucran expertos locales en el
planeamiento y desarrollo • No se focalizan en problemas locales de los
niños (mas bien, en problemas globales o de los paises desarrollados)
• (Casi) nunca involucran farmacologos pediatricos locales
• Los niños de la región tienen necesidades especificas, comunes a la región que no se encuentran en otras partes del mundo
• Diferentes enfermedades (Chagas, agentes infecciosos prevalentes; etc)
• Diferente respuesta • Diferencias farmacogeneticas? - no
sabemos nada...• Interaccion medio ambiente –
enfermedad
¿Por que investigación “latinoamericana”?
• El retorno económico esperable para la industria es escaso y, a diferencia de otras regiones, los organismos regulatorios tienen poco poder para forzarlas a hacer estudios
• Necesidad de redes locales para resolver problemas locales
• con expertos que conozcan la idiosincrasia de las poblaciones de la región
¿Por que investigación “latinoamericana”?
Los investigadores pediátricos deben tomar la antorcha e impulsar la investigación y desarrollo de
medicamentos y terapias para los niños de la región
¿Por que “latinoamericana”?
Apoyo institucional y de los organismos regulatorios es INDISPENSABLE
Conclusión
La falta de estudios farmacológicos pediátricos
adecuados expone a los niños a eventos adversos inesperados o
severos cuando los medicamentos se usan con
información limitada
La falta de estudios farmacológicos pediátricos también depriva a los niños de medicamentos útiles, por información insuficiente o sesgada (provenientes de adultos o animales)Ej: • Fluoroquinolonas• AZT • benznidazol / nifurtimox • antidepresivos en embarazo (etc, etc, etc…)
Conclusión
• Las tragedias terapéuticas se pueden evitar si se realizan estudios farmacológicos pediátricos durante el proceso de desarrollo de las drogas (antes de usarlas en forma indiscriminada en niños)
Conclusión
AAP Committee on Drugs. Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations - Pediatrics 1995;95:286
Es un imperativo moral estudiar formalmente las drogas en niños de
manera que puedan tener acceso igualitario tanto a los agentes
terapéuticos existentes como a los nuevos
Muchas gracias!
Facundo Garcia BournissenEmail: [email protected] de Parasitologia y ChagaHospital de Niños R GutierrezBuenos Aires
Sociedad Argentina de Pediatria