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Francesc PalauFrancesc PalauProfesor de InvestigaciProfesor de Investigacióón, Instituto de Biomedicina de Valencia, CSICn, Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC
Director CientDirector Cientíífico, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)fico, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)Coordinador CientCoordinador Cientíífico, Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, Agencia de Calidfico, Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, Agencia de Calidad, MSPSad, MSPS
UGMM
Introducción General a la Investigación en Enfermedades Raras
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Genoma compartido
Población
Individuo
Familia,ancestros,
descendientes
Herencia
GE
NÓ
MIC
A
GE
NÉ
TICA
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Cribado neonatal
Diagnóstico clínico
Diagnóstico predictivo
Diagnóstico presintomático
GENOMA
Herencia sexual
ConsejoGenético
Pruebas genéticas (análisis genético)
Diagnóstico prenatal
Asesoramiento genético preconcepcional
Diagnóstico genéticopreimplantatorio
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QuQuéé etiologetiologíía?a?QuQuéé biologbiologíía celular?a celular?QuQuéé mecanismos patogmecanismos patogéénicos?nicos?
Evol
ució
n
Fisi
opat
olog
ía
Fenotipo clínico•Edad de inicio•Gravedad•Historia natural
Características patológicas
Patrón de herencia
1 2 3 4 5 6
1 2I
II
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ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
• Neuropatía sensitivo-motora grave,axonal (CMT4C4, MIM 607706)desmielinizante (CMT4A, MIM 214400)
• Autosómica recesiva, también dominante
• Disfonía y parálisis de cuerdas vocales
• Mutaciones en el gen GDAP1, localizadoen el cromosoma 8q21.1
Cuesta et al. Nature Genet, 2002Sevilla et al. Brain, 2003Claramunt et al. J Med Genet, 2005Sevilla et al. Brain, 2008
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Nervios recurrentes y paresia de cuerdas vocalesNervios recurrentes y paresia de cuerdas vocales
Sevilla et al. Brain, 2008
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FamiliaFamilia LF38: LF38: CartografiadoCartografiado porpor homozigosidadhomozigosidad
Cuesta et al. Nature Genet, 2002
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↓487C→TExon 4
Exon 5
Exon 4
Alelos salvajesAlelos mutantes
Q163X homozigoto
↓487C→T
Exon 4
Q163X
T T A G T S A A A G C
↓580C→G
Exon 5
S194X
LF249Paciente II.1(probando)
Q163X
Exon 4A G G C N A A A T T G
↓487C→TExon 6↓863insA
G A G A A A A A N N N T T N A N N
Exon 6
T288fsX290
LF20Paciente II.4(probando)
LF38Paciente IV.1(probando)
M C III:1 III:2 IV:1 IV:2 IV:4 IV:5 IV:7 V:2 V:1 III:5 III:6 IV:9 IV:10 IV:11 III:9 IV:13 IV:12 IV:14 b
a
300 bp -
200 bp -
Cuesta et al. Nature Genet, 2002
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c.358C>T (R120W)
B
WT
LF292A
VAL8C
c.469A>C (T157P)
LF293
D8S279D8S286D8S551
c.507T/GD8S1474D8S1829
D8S84
525T486
335G356
735T366
735G566
735G366
735G566
325T486
735G566
525T486
735G566
525T486
735G566
335G356
735G566
335G345
735G566
325T486
735G545
D8S279D8S286D8S551
c.507T/GD8S1474D8S1829
D8S84
D8S279D8S286D8S551
c.507T/GD8S1474D8S1829
D8S84
II
2
I
III 1 2 3
4
5 6
1
1
2
3
I
II1 2 3 4
II
I 1 2
1
c.358C>T (R120W)
WT
WT
1 2
Claramunt et al. J Med Genet 2005
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Expresión de GDAP1 en el sistema nervioso central
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HIPHIPÓÓTESISTESIS- La sobreexpresión de GDAP1 induce la divisiónmitocondrial
- GDAP1 afecta el proceso de FISIÓN- FUSIÓN de la red mitocondrial
CONTROL: MitoTracker
TUBULAR
pEGFP-C1:: GDAP1
FRAGMENTADO
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CharcotCharcot--MarieMarie--ToothTooth 4A4A
• Neuropatía grave,fundamentalmente axonal
• Autosómica recesiva• Disfonía con parálisis de
cuerdas vocales• Mutaciones en GDAP1
en 8q21
Q163X
Nº de generaciones = 1650(~ 33.000 años)
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Evol
ució
n
Fisi
opat
olog
íaCaracterísticas patológicas
Patrón de herencia
Fenotipo clínico•Edad de inicio•Gravedad•Historia natural
QuQuéé etiologetiologíía?a?QuQuéé biologbiologíía celular?a celular?QuQuéé mecanismos patogmecanismos patogéénicos?nicos?
GST-N GST-C 1 2
Nt Ct
1 2 3 4 5
TAGATGI II III IV V VI
α-loop
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UnaUna definicidefinicióónn de de EnfermedadesEnfermedades RarasRaras
El 80% de estas enfermedades son genéticas
Es un conjunto amplio y variado de trastornos que se caracterizan por:
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Un marco conceptual para las Un marco conceptual para las Enfermedades Raras en la medicina del s. XXIEnfermedades Raras en la medicina del s. XXI
• Enfermedades Raras como problema de saludpública
• Historia natural: diversidad y heterogeneidad• Atención integral y multidisciplinar• Componente sociosanitario• Herencia genética• Riesgo de recurrencia• Dispersión geográfica• Oportunidades de tratamiento y desarrollo de
terapias
Elementos:
Q163XCMT4A
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Homeostasis= medio interno
Ecosistema= casa común
Visión fisiológica:Enfermo = individuo Causas remotas Individuo en una poblaciónEl enfermo como uno mismoAtención general, primaria
Visión esencialista:Enfermo = “máquina averiada”Causas próximas Pensamiento tipológico,
reduccionista El enfermo como caso típico,
miembro de una claseAtención especializada
Visión ecológica:Colectivo de individuosCausas compartidasIndividuo de una poblaciónEl individuo socialAtención integral,
multidisciplinar
Circuito integradoCircuito integradoy multidisciplinary multidisciplinar
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¿¿CCóómo se estructurarmo se estructuraríía la investigacia la investigacióón en ER del s. XXI?n en ER del s. XXI?
Colectivo con causas de enfermedadcompartidas
Acervo génico compartidodel individuo en la población
Individuo social y cultural
Forma parte de lahistoria de las poblaciones humanas
Genética,Medicina molecular,Genómica,Farmacogenómica,Terapias personalizadas
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ÉÉtica mtica méédicadica
ÉÉtica socialtica social
BioBioééticatica
ÉÉtica socialtica social
BioBioééticatica
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LABORATORIO DE GENÉTICA Y MEDICINA MOLECULAR
Biología y fisiopatología de la neuropatía deCharcot-Marie-Tooth
Genética Humana:•Ataxias cerebelosas•Neuropatías•Enfermedad celíaca
Biología, genómica comparativa y fisiopatología de la ataxia de Friedreich
Francesc Palau