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BASES FARMACOCINÉTICAS DE
LAS INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
Dr. José Pérez Urizar Lab. Farmacología
FCQ-UASLP
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Razones para la terapia farmacológica múltiple
Son benéficas en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, infecciones y cáncer, en pacientes con diversas enfermedades, donde requieren mas de un fármaco.
En la terapia analgésica existe una tendencia a combinar fármacos, cuyo objetivo es usar dosis bajas de los fármacos, mejorando el efecto terapéutico y reduciendo los efectos adversos.
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INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos.
Asociación de fármacos: Potenciar efectos Obtener beneficios
Adversos
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INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
EL LADO POSITIVO DE LA
HISTORIA (CUANTIFICACIÓN DEL NIVEL DE LA INTERACCIÓN)
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Diurético + β Bloqueante en Hipertensión arterial
Corticoides + Agonista β2 inhalados
Asma
Azatioprina + Ciclosporina
Inmunodepresión post-transplante
Ejemplos de
Interacciones farmacológicas:
(Beneficio terapéutico)
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¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE50
Log Dosis
% E
fecto
80
20
50
100 % Ef = m log Dosis + b
Si % Ef = 50 %
DE50 = antilog (50-b)/m
Estimar las dosis que producen este efecto (Fármacos A y B) y sus varianzas [V(A) y V(B)]
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¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE50
80.40 2.602 400
61.80 2.301 200
35.00 2.000 100
17.60 1.699 50
Efecto (%) log dosis Dosis (mg)
FÁRMACO A
Dosis Efectiva 147.47 mg
ee (dosis
efectiva) 6.69
FÁRMACO A
y = 71.488x - 105.04
R 2 = 0.9932
0
25
50
75
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
log dosis
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¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE50
FÁRMACO B
94.50 2.000 100
68.90 1.699 50
41.00 1.000 10
19.40 0.477 3
-
Efecto (%) log dosis Dosis (mg)
Dosis Efectiva 14.71 mg
ee (dosis
efectiva) 2.18
FÁRMACO B
y = 40.48x + 0.2441
R 2 = 0.9999
0
20
40
60
80
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
log dosis
% e
fecto
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Los valores de las DE50 de cada uno de los fármacos por separado se grafican por medio de dos puntos (A,B) en los ejes x,y
A 0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 50 100 150 200 FÁRMACO A
FÁ
RM
AC
O B
Una línea recta conecta estos puntos (ISOBOLA O LÍNEA DE ADITIVIDAD)
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0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 50 100 150 200
FÁRMACO A
FÁ
RM
AC
O B
50%
50%
50%
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¿Cómo se analiza el isobolograma? Si: A = DE50A
B = DE50B
y: a = f * A
b = (1- f) B Son las cantidades de A y B en una combinacion
aditiva tal que:
a + b A B
= 1
A (50 mg)
B (100 mg)
0.5 A
0.5 B Z ADD = 75 mg = (25 mg A + 50 mg B)
Ejemplo 1 Relación 1:1 A = 50 mg f = 0.5 a = 25 mg B = 100 mg Entonces B(1-f) = b = 50 mg 25 50
50 100 + = 1 12.5 75
50 100 + = 1
Ejemplo 2 Relación 1:4 A = 50 mg f = 0.25 a = 12.5 B = 100 mg Entonces B(1-f) = b = 75 mg 37.5 25
50 100 + = 1
Ejemplo 3 Relación 4:1 A = 50 mg f = 0.75 a = 37.5 B = 100 mg Entonces B(1-f) = b = 25 mg
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Se efectúa el esquema de diluciones subsecuentes de las DE50 de cada una de las dosis de los fármacos individuales
Dosis total (mg)
75
37.5
18.75
9.375
Dosis (mg)
25
12.5
6.25
3.125
Dosis (mg)
50
25
12.5
6.25
FÁRMACO A FÁRMACO B
/2
/4
/8
/2
/4
/8
pA = 25/75 = 0.333 pB = 50/75 = 0.666
Z ADD
/2
/4
/8
Determinar la combinación a evaluar (Proporciones Fijas): PA = fA/Zadd y PB = (1-f)B/Zadd
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Se obtiene una curva dosis-efecto después de la coadministración de los 2 fármacos basada en los valores de las DE50 de los agentes individuales
COMBINACIÓN y = 46.341x - 21.664
R2 = 0.8739
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00
LOG DOSIS
% E
FE
CT
O
DE50Experimental 35.19 mg = ZMIX
Tercer componente. Cantidad experimental (Zmix) y su varianza: [V(Zmix)]
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Se grafica la DE50 experimental
0.69 EE 6.88 EE
3.19 FÁRMACO B 32.00 FÁRMACO A
DATOS EXPERIMENTALES (CANTIDADES EN
LA COMBINACIÓN)
0.32 EE 3.20 EE
7.36 FÁRMACO B 73.73 FÁRMACO A
DATOS TEÓRICOS (CANTIDADES EN LA
COMBINACIÓN)
Isobolograma
0
5
10
15
20
0 50 100 150 200
FÁRMACO A
FÁ
RM
AC
O B
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Interpretación
X
Y F
árm
aco
B
T
E E
E
Fármaco A
DE50
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Sinergismo
Adición
Antagonismo
Zmix = Zadd ADICIÓN Zmix < Zadd SINERGISMO Zmix > Zadd ANTAGONISMO
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
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Prueba de significancia: Diferencia entre 2 medias (“t” Student):
S2x = ∑(xi-x)2 / (m-1), S2y = ∑(yi-y)2 / (n-1) gl = m+n-2 95% confianza
Determinar t´:
t´= x-y/[EEx)2 + (EEy)2]½
Comparar: T = [tx(EEx)2 + ty(EEy)2] / [(EEx)2 + (EEy)2]
tx= m-2 gl ty= n-2 gl ( 95% confianza )
Si t´> T la diferencia es significativa
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
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ÍNDICE DE INTERACCIÓN = a/A + b/B
A- Dosis del fármaco 1 administrada individualmente
B- Dosis del fármaco 2 administrada individualmente
a- Dosis del fármaco 1 administrada en la combinación
b- Dosis del fármaco 2 administrada en la combinación
= 1; Adición < 1; Sinergismo > 1; Antagonismo
Tallarida RJ. Pain 2002;98:162-168
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INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
LA OTRA CARA DE LA HISTORIA (MECANISMOS DE MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA
FARMACOLÓGICA)
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La terapia farmacológica múltiple tiene el riesgo de que se presente una interacción farmacológica
Interacción farmacológica terapéutica
Disminuye la eficacia terapéutica
Aumenta el riesgo de toxicidad por cualquiera de los fármacos administrados.
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Importancia de las interacciones
farmacológicas
Mortalidad 13.6% por efectos adversos (31,429). Clement M. JAMA 2000; 284:93-5
6,894 muertes (1995) Chyka PA. Eur J Pharmacol 2000; 109:123-30
200,000 Interacciones adversas potenciales (5,358,374 prescripciones) en tres meses.
Guedon Moreau L. Eur J Pharmacol 2003
5% de muertes hospitalarias relacionadas a fármacos.
Juntti-Patinen L. Eur J Pharmacol 2002;58:479-82
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Interacciones farmacológicas: Tasa de
efectos adversos
4%
Efectos adversos
No. de medicamentos
0-5
28%
11-15
54%
16-20
Medicamentos antiepilépticos
6%
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INTERACCIONES
FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS
Farmacocinéticas: Se deben a modificaciones
producidas por el fármaco desencadenante sobre los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción del otro.
Farmacodinámicas: Afectan la respuesta a un
compuesto una vez que este ha llegado a su sitio de acción y pueden producirse en el efector.
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A D M E
Metabolismo Eliminación
Absorción
Distribución
Biofase
Respuesta
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Absorción
Un fármaco hace que la absorción de otro sea…
Velocidad de absorción
(Cmax y Tmax).
ABC
Rápida o lenta
Completa o nó
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Rápida
Lenta
La absorción lenta
se representa por
picos pequeños y
que se desplazan a
la derecha.
Modificación de los procesos FC
representados en cursos temporales
CMT
CME
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Mecanismos fisiológicos que modifican la
absorción
pH
Vaciado gástrico y motilidad intestinal.
Interacción con alimentos.
Formación de complejos insolubles.
![Page 27: Interacciones fc en la terapeutica](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081722/5a65088d7f8b9ab5218b4999/html5/thumbnails/27.jpg)
Efectos de cambios de pH sobre la
absorción en el TGI
Estómago El pH es variable
Antiácidos pH
Alcohol y algunos alimentos producen secreciones
ácidas pH
Intestino delgado y grueso
pH siempre es casi neutral.
No se observan cambios significativos.
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Cambios en el pH que modifican la
absorción
A-H
A- + H+
Membrana
lipídica
Contenido
estomacal Sangre
Antiácido
A-H
A- + H+
Alcohol A = Fármaco ácido
Contenido
estomacal
Membrana
lipídica
Sangre
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Antiácidos
Disminuye
la acidez del
contenido
estomacal
Más ionización
Disminuye absorción
Alcohol
Conserva
la acidez del
contenido
estomacal
Menos ionización
Absorción rápida
Esto es para fármacos ácidos . Lo contrario es para los fármacos básicos
Cambios en el pH que modifican la
absorción
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Efectos de la modificación del vaciado
gástrico y la motilidad intestinal sobre la
absorción
La absorción del fármaco en el intestino delgado es mucho mas eficiente que en el estómago.
Ej. Los Analgésicos opiodes disminuyen el vaciado
gástrico y la motilidad intestinal.
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Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Absorción)
Absorción Metoclopramida Acetaminofén
Calcio Tetraciclina
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Eleva el vaciado gástrico
Calcio forma un complejo insoluble con tetraciclina
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Alteración en la absorción
(Ejemplo)
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Distribución
Un fármaco cambia la manera en la cual otro fármaco es distribuido en el cuerpo, debido a que...
Competencia por el sitio de unión a proteínas plasmáticas.
Sustancias que modifican el pH de la sangre (SNC).
Fármacos que dificultan la penetración o la salida de otros en su sitio específico de acción.
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Representación matemática del
volumen de distribución
Vd = Vp + fu Vt
ft
Vp C
Vp
VT Kp C
VT
Plasma Tejidos
Cantidad
Volumen
![Page 35: Interacciones fc en la terapeutica](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081722/5a65088d7f8b9ab5218b4999/html5/thumbnails/35.jpg)
Fracción libre de algunos fármacos
![Page 36: Interacciones fc en la terapeutica](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081722/5a65088d7f8b9ab5218b4999/html5/thumbnails/36.jpg)
Efecto del desplazamiento de la unión a
proteínas sobre el volumen de
distribución
Plasma Tejidos
Fármaco A
unido a proteínas
Fármaco A
libre
Fármaco A
libre
Fármaco B
Fármaco A y B se unen a la misma proteína plasmática
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Consecuencias del desplazamiento en
el sitio de unión:
Aumento de la fracción libre.
Volumen de distribución.
Aumento de la eliminación renal o hepática.
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Volumen de
distribución
Fenitoína Ac valproico
Quinidina Digoxina
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Ac. valproico desplaza a la fenitoína de la albúmina
Quinidina desplaza a la digoxina de su unión a tejidos.
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Vol. de distribución)
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Alteración del volumen de distribución
(Ejemplo)
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Metabolismo
Un fármaco modifica el
metabolismo de otro.
A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática
A disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática
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Consecuencias de la inducción e
inhibición del metabolismo
La inducción del metabolismo:
Aumenta su aclaramiento
Disminuye su concentración en el estado estacionaria
Disminuye su eficacia terapéutica
La inhibición del metabolismo:
Aumenta la vida media
Aumenta la intensidad de su efecto
Puede producir toxicidad
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Metabolismo (Inducción)
Fármaco A acelera el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B caen por
debajo de los niveles terapéuticos normales.
Por lo tanto, B es inefectivo
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Metabolismo (Inhibición)
Fármaco A disminuye el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B incrementan
por encima de los niveles terapéuticos.
Incrementan la posibilidad de toxicidad por el
fármaco B.
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Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Metabolismo)
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Depuración hepática
Rifampicina Warfarina
Eritromicina Teofilina
Rifampicina induce las enzimas microsomales
Eritromicina inhibe el metabolismo de teofilina.
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Metabolismo (Ejemplo)
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Eliminación
El fármaco A incrementa o reduce la
eliminación (usualmente renal) del fármaco
B.
Los niveles sanguíneos de B caen por debajo
o incrementan los niveles terapéuticos.
Por lo tanto puede ser inefectivo o tóxico.
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Eliminación
Causas:
Mecanismos de transporte en el túbulo renal (secreción activa).
Cambios en el pH de la orina.
![Page 48: Interacciones fc en la terapeutica](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081722/5a65088d7f8b9ab5218b4999/html5/thumbnails/48.jpg)
Consecuencias de la alteración de la
eliminación
Si se inhibe la secreción tubular:
Puede elevar nivel plasmático (toxicidad).
Cantidad total de fármaco absorbido.
Ambos a la vez
![Page 49: Interacciones fc en la terapeutica](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081722/5a65088d7f8b9ab5218b4999/html5/thumbnails/49.jpg)
Depuración renal
Cilastatina Imipenem
Clorotiazida Litio
Cilastatina inhibe el metabolismo renal de imipenem. El órgano depurador es afectado.
Clorotizida disminuye la secreción de litio.
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Eliminación)
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Conclusiones
El estudio de las interacciones farmacológicas es considerablemente importante en el caso de las terapias farmacológicas múltiples.
El conocimiento de los mecanismos de producción de las interacciones farmacológicas ayudará a escoger que criterio se debe considerar mas adecuado en cada caso.
El médico debe conocer de los fármacos que prescribe, cuales experimentan interacciones.
La posibilidad de una interacción no significa que lo haga de manera constante, ya que son muchos los factores que influyen (fármacos y paciente).