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INTERACCIONES DEL TARV CON EL
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
(IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS
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EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA
75 48
0102030405060708090
100
ADHERENCIAPLENA
<80% DE LADOSIS
65% si continuan en tto
12% si interrupción de tto{% d
e R
VS
Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A
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Reducciones de la d 65interrupciones prema 12
FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES DE DOSIS EN PACIENTES CON PEG-IFN+RBV1,2
Peg-2a IFN -2a Peg-2b IFN -2b + + + +
RBV (%) RBV (%) RBV (%) RBV (%)
InterrupcionesPrematuras 10 11 14 13
Efectos adversos 7 10 12 12
Anomalias de Lab 3 1 2 1
Modif.Dosis 32 27 42 34
1 Fried et al. N Engl J Med, 2003; 347:975-982. 2 Manns MP et al. Lancet 2001; 358:958-965
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DOSE REDUCTION
nn Reason Reason week week
Peg-IFN dose reduction Peg-IFN dose reduction 1 Thrombopenia 1 Thrombopenia7th7th
RBV dose reductionRBV dose reduction 2 Hb<10 g/dl 2 Hb<10 g/dl 3rd.3rd.
Peg-IFN and RBV dose reductionPeg-IFN and RBV dose reduction 1 1 BMIBMI 13th13th
RBV interruptionRBV interruption 1 1 GI symptoms GI symptoms 2nd.2nd.
Ballesteros. HUGTiP ( Peg-INTRON+Rebetol)
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Interrupciones y modificaciones de dosis ( s12)
• Discontinuaciones prematuras 11
• Modificaciones de la dosis de RBV 10
•Modificaciones de la dosis de peg-IFN 5
•Modificaciones de la dosis de RBV o peg-IFN 28
100 pacientes
Estudio IT78052 (PEGAYS+Copegus)
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PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS
Neutropenia 5-20% Mialgias 50-56%
Anemia 19-22% Escalofríos 41-48%
Trombocitopenia <1-4 % Insomnio 40-41%
Hipotiroidismo 1-6% Alopecia 32-36%
T.Psiquiátricos 31-34% HIPERLACTATEMIA
Pérdida de peso 20-29%
Cefalea 58-62%
Fatiga 64-60%
Fiebre 33-46%
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Fried MW, Hepatology 2002
ANEMIA (1)ANEMIA (1)
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ANEMIA (2)ANEMIA (2)
• Mecanismo patogenético(1)1,2
x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1
1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151
dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)
Hb (mg/dl) 15.2 14.6 14.6 13.8 13
EPO (mIU/mL) 3.6 2.8 4.2 6 7.9
Retis (103/µL) 51 42 46 34 43
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ANEMIA (2)ANEMIA (2)
• Mecanismo patogenético(2)1,2
x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b + RBV
Mielosupresión + Anemia hemolítica2
-Alteración de la membrana eritrocitaria
- Destrucción eritrocitaria extravascular
2 De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997-1004
Retis (103/µL)
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ANEMIA (2)ANEMIA (2)
• Manejo de los efectos adversos
3 Dieterich DT et al. Hepayology 2002;493
- Reducción de la dosis de Ribavirina ( STOP si Hb <8.5 g/dl o síntomas)
- Utilización de ERITROPOYETINA (EPO) sc3
Estudio Piloto Aleatorizado de la utilización de EPO (40,000 UI) sc si Hb 12 gr/dl (48p)
•Hb 14.2 gr/dl (EPO) vs 11.2 gr/dl (control) (p<.05)
•96% (EPO) vs 63% (Placebo) mantuvieron la dosis plena de RBV
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P=NS
p<0.0005
weeks
gr/dl HaemoglobinHaemoglobin
Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002
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NEUTROPENIA (1)NEUTROPENIA (1)
Fried MW, Hepatology 2002
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NEUTROPENIA (2)NEUTROPENIA (2)
• Mecanismo patogenético(1)1,2
x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión)
1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-1512 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279
dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)
Leuc 6 4.8 5.9 3.4 4(103/µL)
PMN 3.6 2.8 3.3 1.6 1.7(103/µL)
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NEUTROPENIA (3)NEUTROPENIA (3)• ASOCIACIÓN CON LA PRESENCIA DE BACTERIEMIA 2
x IFN-α 2+RBV2 (119p)
1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-1512 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279
Varible No Infección p Infección
n 97 22
PMN BL 3,171 3,226 .83
Reducción cifra PMN (%) 34.1 33.7 .92
Media de PMN durante tto 2,036 2,103 .72
Nadir de PMN durante tt0 1,392 1,536 .32
Linfocitos BL 2,090 2,020 .63
Reducción cifra linfocitos (%) 33.9 26.3 .03
Media de linfocitos durante tto 1,379 1,477 .41
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p=NS
22531900
3468
p<0.0005
/mm3 Absolute Count Absolute Count NeutrophilsNeutrophils
Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002
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NEUTROPENIA (3)NEUTROPENIA (3)
• Manejo de la Neutropenia
- AJUSTE DE DOSIS ??
- probablemente a niveles inferiores dado el bajo riesgo de infecciones bacterianas
- FACTORES ESTIMULANTES DE LAS COLONIAS
( GCSF)
- no estudios prospectivos
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Fried MW, Hepatology 2002
PLAQUETOPENIA (1)PLAQUETOPENIA (1)
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PLAQUETOPENIA (2)PLAQUETOPENIA (2)
• Mecanismo patogenético(1)1,2
x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1
(disminución de la producción de trombopoyetina /secuestro capilar de plaquetas)
dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)
Plaquetas 218 187 209 146 181(103/uL)
TPO (mIU/mL) 65 80 63 91 101
1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151
( si disminución brusca sospechar plaquetopenia autoinmune)
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PLAQUETOPENIA (2)PLAQUETOPENIA (2)
• Manejo de la paquetopenia
-AJUSTE DE DOSIS
-PLAQUETOPENIA AUTOINMUNE:
-STOP TRATAMIENTO CON IFN+CORTICOIDES
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103/mm3
p=NS
p<0.0005
weeks
PlateletsPlatelets
Ballesteros. HUGTiP . ICAAC 2002
![Page 21: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/21.jpg)
HIPERLACTATEMIA
![Page 22: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/22.jpg)
APRICOT Safety Review BoardFunction and Findings
Stefan Mauss, MDCenter for HIV and Hepatogastroenterology
Düsseldorf, Germany
![Page 23: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/23.jpg)
Symptomatic Hyperlactatemia
Francesca Torriani, MDAssistant Professor of Medicine
University of California, San Diego
Department of Medicine/Division of Infectious DiseasesUCSD Anti-Viral Research Center
San Diego, CA, USA
![Page 24: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/24.jpg)
Methods
• Reviewed of all cases of symptomatic hyperlactatemia reported from the 760760 patients enrolled
• Baseline characteristics of HIV and HCV disease, presentation of symptomatic hyperlactatemia, and outcomes were compared to that published in the literature
![Page 25: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/25.jpg)
Results
• Six of 760 middle-aged subjects (4/6 men) presented with symptomatic hyperlactatemia – Two IFN + ribavirin
– One PEG
– Three PEG ± ribavirin
• Baseline HAI scores 6 (5-9)
• Fibrosis score 2 (1-2)
• 5/6 were infected with genotype 1
• Median HCV RNA was 7 (4-7) log10 IU/mL
• Median ALT and alkaline phosphatase were 92 (15-185) and 105 (59-627) IU/mL, respectively
![Page 26: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/26.jpg)
• All had HIV RNA <50 copies/mL with median CD4 count of 469 (326-741)
• HAART regimens included 6 D4T, 5 DDI, 3 PI, and 3 NNRTI, and were unchanged for 16.2 (4.8-26.5) months prior to trial
• Symptoms (abdominal pain, nausea, paresthesias) developed after 10 (3-18) weeks of HCV treatment initiation
Results-2
![Page 27: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/27.jpg)
• Two required hospitalization and one died
• At presentation of symptomatic hyperlactatemia, all stopped HAART and 4/6 stopped HCV treatment
• One patient restarted HAART, while 4/5 restarted HCV treatment
• At 12 weeks all had responded to HCV treatment with (HCV RNA <600 IU/mL in 3/6)
Result-3
![Page 28: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/28.jpg)
Results-4
• In this trial, symptomatichyperlactatemia occurred at a rate of 6 per 6066 per 606 patient-years of HCV treatment compared to a published rate of 7 per 516 patient-years on HAART
![Page 29: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/29.jpg)
HIPERLACTATEMIA
RBV= ANÀLOGO DE LA PURINA METABOLIZACIÓN INTRACELULAR MEDIANTE LA
FOSFORILIZACIÓN REVERSIBLE
Interacción con los AN incluídos en el TARV
TOXICIDAD MITOCONDRIAL
ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA
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INTERACCIONES DE LA RBV Y TARV (1)
in vitro in vivo
ddI1 + -
d4T2 + +
AZT3 + -
3TC + -
ABC ? ?
ADF ? ?
TDF ? ?
1 Klein M B et al AIDS 2003 17:1001-8; 2 Salmon Ceron D. CID 2003 36; 3 Hoggard PG AACH 1995
![Page 31: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/31.jpg)
RBV- AZT: Inhibición de la fosforilización del AZT
RBV-d4T: Inhibición de la fosforilización del d4T
Aumento de la producción de desoxitimidina TP (dT-TP)
disminución de la actividad de la timidina kinasa
RBV-ddI: Incremento de la fosforilización del ddI
Aumento de las concentraciones de inosina monofosfato
![Page 32: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/32.jpg)
AN Y DNA POLIMERASA
DNA POLIMERASA
- FUNCIONES :
1. Catalizar la síntesis de nuevas cadenas de DNA a partir cada una de las cadenas de DNA preexistente
2. Intervenir en el proceso de convertir una única cadena de RNA viral (VIH) en la doble cadena de DNA (RETROTRANSCRIPTASA)
3. Regular la replicación del DNA Mitocondrial (DNAmt)
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d-NTP
dd-NTP
dd-NTP: 2’ 3’ dideoxy análogos de Nucleósidos trifosforilados; ddI ; d4t; AZT; 3tc ; ADF
CH2
OH
PO3 - CH2
base
OH
PO3 - CH2
base
base
CH2
O
O-P=O - O CH2
base
base
O
O-P=O - O CH2 base
REPLICACIÓN DEL DNA
FINAL DE LA CADENA
*
* Sustratos de la DNA Polimerasa: Nucleósidos trifosforilados
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INHIBICIÓN DE LA DNA POLIMERASA- DNA MITOCONDRIAL
INTERFERENCIA EN LA REPLICACIÓN Y FUNCIONALISMO
- Alteración de la fosforilización Oxidativa ( ATP)
Desplazamiento de lactato/piruvato Mayor producción de Lactato
Alteración del ciclo de Krebs
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CUADRO CLÍNICO DE LA HIPERLACTATEMIA SINTOMÁTICA
Neurològicos Neuropatia P, Encefalopatia, ....
Miopatia Miocardiopatia, debilidad,intolerancia al ejercicio..
Endocrinológico Diabetes mellitus
Intestinal Pancreatitis, esteatosis hepática
Nefrológico Disfunción tubular proximal
Hematológico Anemia, trombocitopenia, pancitopenia
Psiquiatricos Depresión
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ESTUDIO FUNCIONAL DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALPACIENTES QUE RECIBEN peg-IFN+RBV
Y TARV
HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL/ lABORATORI DE PATOLOGIA MUSCULAR HCIP
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0 3 6 9 120.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Time (months)
mtD
NA
co
nte
nt
(ND
2/1
8s
rRN
A)
0 3 6 9 120.000
0.003
0.006
0.009
0.012
0.015
Time (months)
mtD
NA
con
tent
(N
D2/
18s
rRN
A/C
S)
Per cell Per organello
P=NS P<0.01
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0 3 6 9 120
50
100
150
Time (months)
Com
plex
III a
ctiv
ity (
nmol
/min
/mg
min
)
0 3 6 9 120
10
20
30
40
50
Time (months)
Com
plex
II a
ctiv
ity (
nmol
/min
/mg
prot
ein)
0 3 6 9 120
25
50
75
100
Time (months)
Com
plex
IV a
ctiv
ity (
nmol
/min
/mg
min
)0 3 6 9 12
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Time (months)
Com
plex
II /
Citr
ate
synt
hase
0 3 6 9 120.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Time (months)
Com
plex
III /
Citr
ate
synt
hase
0 3 6 9 120.00
0.25
0.50
0.75
Time (months)
Com
plex
IV /
Citr
ate
synt
hase
Per cell
Per organello
P=NSP=NS P=NS
P=NS P=NS P<0.05
C II C III C IV
![Page 39: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/39.jpg)
0 3 6 9 120
100
200
300
400
Time (months)
Citr
ate
synt
hase
act
ivity
(nm
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0 3 6 9 120
10
20
30
40
50
Time (months)
G3P
deh
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mol
/min
/mg
prot
ein)
Citrate synthase (Krebs cycle) Glycerol-3-phosphate dehydrogenase(glycolysis)
P=NS P=NS
![Page 40: INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062511/54ffbe744a79593d1f8b479c/html5/thumbnails/40.jpg)
-Hiperlactatemia sintomática es poco frecuente
-Hiperlactemia puede ser mortal
-No existen marcadores pronóstico en la clínica diaria
-Asociado a ddI y/o d4T y a algo más???? (factores no conocidos)
- En general es reversible