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Insulina mas hipoglucemiantes orales: Inicio
temprano o última alternativa en el
tratamiento ?
Hugo César Arbañil Huamán
Jefe de Servicio de Endocrinologìa
Hospital Nacional Dos de Mayo
V curso latinoamericano de DM, VIII curso internacional de manejo de pacientes con DM- La Paz BOLIVIA
“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que
el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje.
Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en
el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien
sea sola o en combinación con fármacos orales”
Charles M. Clark, Jr.,MD.
“TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2”
Diabetes Care, 1999
3
El declive en la función de la célula ß
determina naturaleza progresiva de DM2
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6
0
20
40
60
80
100
Tiempo de diagnostico
Tiempo (años)
Fu
nci
ón
de
cel.
ß (
%de
no
rmal
x H
OM
A) ?
HOMA=homeostasis model assessment.UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249-58.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21-5.
Función Pancreatica = 50% del normal
4
Disminución en secreción de Insulina
dependeDe
• Factores Genéticos
• Factores ambientales:
– Control Glucémico +++
– Control lipídico
Terapia insulínica es parte de la estrategia terapéutica
0 10 20 DM
UKPDS 10 añosNEJM 2008;359:1577-89
DCCTNEJM 1993;329:977-986
DCCT/EDICNEJM 2000;342:381-389
DCCT/EDICNEJM 2005;353:2643-53
ACCORDNEJM 2008;358:2545-59
ADVANCENEJM 2008;358:2560-72
UKPDSLancet 1998;352:837-53
Estudios de Diabetes Mellitus y sus
Complicaciones
AÑOS
ROS
GLUCOSA
Actividad Cadena Respiratoria
Formación AGE RAGE
Ciclo deletéreo que lleva a la
Memoria Metabólica
Glicación de Proteínas de
Cadena Respiratoria
DNAmt
Alteración Proteínas
respiratorias
Actividad Cadena
RespiratoriaSeñales de stress
vascular
Cambios
epigenétic
os
Disfunción
endotelial
Complicaciones de la Diabetes
Modificado de J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):410-415
Memoria Metabólica
7
GUIA ADA/EASD Algoritmo de
tratamiento, 2006
Additional medications: insulin, sulfonylureas or
TZDs, on the top of metformin
Diagnosis
Lifestyle intervention+ Metformin
HbA1c 7%
Add basal insulin
(Most effective)
Add sulfonylurea
(Least expensive)
Add glitazone
(No hypoglycemia)
Step 1
Step 2
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:8.
8
ADA/EASD guidelines recommend use of basal insulin as early as the
second step in type 2 diabetes management
At diagnosis:Lifestyle +
Metformin
Lifestyle + Metforminplus
Basal insulin
Lifestyle + Metforminplus
Sulfonylureaa
Lifestyle + Metforminplus
Intensive insulin
Tier 1: well-validated core therapies
STEP 1 STEP 2 STEP 3
Tier 2: Less well validated therapies
Lifestyle + Metforminplus
PioglitazoneNo hypoglycaemia
Oedema/CHFBone loss
Lifestyle + metforminplus
GLP-1 agonistb
No hypoglycaemiaWeight loss
Nausea/vomiting
Lifestyle + Metforminplus Pioglitazone
plus Sulfonylureaa
Lifestyle + Metforminplus Basal insulin
a. Sulfonylureas other thanGlybenclamide or chlorpropamide
b. Insufficient clinical safety data; CHF,congestive heart failure
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:1-12.
Check HbA1C
every3 months
until <7%. Change
treatment if HbA1C is ≥7%
¿ Puede la Terapia insulinica Temprana corregir
y revertir la disfunción de células beta?
• La evidencia sugiere que insulina exogena
podría mejorar la disfunción célula beta.
• Se corregiría la glucotoxicidad y lipotoxicidad
permitiendo que la secreción de insulina se
mantenga.
Estudios Clínicos: Insulina como tratamiento
inicial de la Diabetes Mellitus tipo 2
Terapia Insulinica en DM2 de Reciente Diagnóstico
ILKOVA evalua respuesta a infusión de
insulina SC por 2 semanas:
• 13 pacientes reciente diagnóstico DM2.
• Normoglicemia 69% solo con dieta hasta el 9º mes.
• 6 pacientes controlados sin medicación promedios de
1.3 a 4.9 años.
• Ilkova y col. Diabetes Care 1,997
• 39 pacientes DM2 reciente
diagnóstico.
• 2 grupos: Insulina 70/30 2 veces al
día y
Gliburide (3.5 a 10.5 mg/día), 2 años.
• 1º año péptido c (post glucagon)
aumenta más en grupo insulina
(p<0.02)
• 2º año control de diabetes (HbA1C)
mejor en grupo de insulina.
• 16 pacientes DM2 reciente
diagnóstico con glicemia
promedio basal 239 mg/dl.
• Se administra insulina
NPH + R de 2 a 3
semanas.
• Evalúa normoglicemia al
año de suspender Tx: 44%
solo dieta, 8 ADO y 1
insulina.
• Terapia agresiva y
temprana con insulina
mostro potencial beneficio
corrección glucosa.
• 138 pacientes DM2 reciente
diagnóstico, glicemías > 200 mg.
• Tx insulina SC por dos semanas.
• Seguimiento 2 años Tx. dietético.
• Remisión: 3º mes 72.6%, 6º mes
67%; 1 año 47% y 2 años 42.3%
• Grupo 2 años mejoría célula beta.
• Conclusiones: Responsable de
remisión mejora 1 fase de
secreción insulina.
The Lancet, Volume 371,, 1753 - 1760, 24 May 2008Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients
with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial
• Estudio randomizado multicentrico.
• 328 pacientes reciente diagnóstico de DM2 (20 a 70 años)
• Glicemia en ayunas 126-300 mg/dl.
• Objetivo: Comparar control de glicemia con insulinoterapia intensiva vs
antidiabéticos orales (metformina, glicazida o ambas) sobre función de
células beta y remisión de diabetes.
• Suspendido tratamiento a la normoglicemia (2º a 5º semana) y
seguimiento 1 año con dieta y ejercicio.
Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.
The Lancet, Volume 371,, 1753 - 1760, 24 May 2008
Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with
newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial
• Control en 7 a 9 días en el 92.1% de ellos:
Insulina intensiva: 97.1% 4 días, Insulina + ADO: 95.8% en 5.6 días y
ADO 83.5% en 9 días.
• Remisión al año: Grupo insulina: 51.1%, Insulina + ADO: 44.9% y ADO
26.7% (p=0.0012).
• La función de células beta (HOMA) y respuesta aguda de insulina
(TTG-EV) mejoría en tres grupos. Declino más grupo ADO.
Conclusiones:
La insulinoterapia intensiva temprana en DM2 reciente diagnóstico
favorece preservación de célula beta, remisión prolongada
comparado con ADO.
Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.
• Objetivos: Evaluar tratamiento con insulina versus ADO en pacientes de reciente diagnóstico DM2 con severa hiperglicemia, tratados al inicio (2 semanas) con insulina acción rápida.
• Métodos: Seguimiento 1 año, a los 6 meses midiendo HB glicosilada y TTG y 6 meses después HbA1c.
• 2 grupos aleatorizados para recibir insulina y ADO por 6 meses luego se intercambia tto y se sigue 6 meses más.
• Resultados: 6 meses grupo insulina HbA1: 6.33% vs 7.50% grupo ADO (p< 0.002) al año 6.70% vs 7.84%. (p < 0.009)
• Conclusiones: Curso de terapia con insulina 6 meses comparado con ADO podría lograr un control adecuado y significativo que exprese el mejoramiento de la función celular.
¿Entonces cuando iniciar la insulinoterapia en
DM2?
Terapia antihiperglucémica en la DM2:recomendaciones generales
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Guias ALAD 2013
Tácticas con Insulina:Inicio con Insulina Basal
• Ventajas
– 1 inyección sin necesidad de mezclar
– Ajustes insulínicos simple, despacio y seguro
– Dosis baja
– Aumento de peso limitado
– Mejoría efectiva en el control glicémico
Táctica con Insulina:Inicio con Insulina Basal
NPH al acostarse + varios hipoglicemiantes orales (Estudio FINFAT)
Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med. 1999; 130:389-396
Hb
A1
C(%
)0 –
-1 –
-2 –
-3 –
1.9
2.5
2.12.0
NPH al acostarse + Gliburida Metformina Gly+Met NPH en la mañana
Glargina vs. NPH en combinación con Agentes Orales en Diabetes Tipo 2
Hipoglicemia (todas)
Glargina
NPH
50 –
40 –
30 –
20 –
10 –
0 –
Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2000; 23: 1130-1136
Hipoglicemia Nocturna
Glargina
NPH
%
de
pa
cie
nte
s
p< 0.04 p= 0.0001
Reducción en Hipoglicemias Sintomáticas con Insulina Glargina
Treat-to-target simply: LANMET study
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.
• Insulin-naïve T2DM patients (n=110) failed on oral
agents
• HbA1c 9.5 ± 0.1%
OHAs
9 months (Endpoint)
Titration and treatment phaseScreening
Week 0 (Baselin
e)
Insulin glargine + metformin
NPH insulin + metformin
LANMET study: HbA1c reduction between treatment groups
Study end
Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g
NS=not significant.
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.
5
6
7
5.7
FPG
(m
mol/
l)
NS
6
8
9
7
10
HbA
1c
(%)
Baseline
7.1
6.0
9.5NPH insulin
Insulin glargine
All patients
Study end
7.1
LANMET study: rate of hypoglycemia with glargine and NPH plus metformin
NPH insulin
Insulin glargine
20
60
80
40
100
70
0
68
Insulin dose
(units/day)
1
3
4
2
5
3.5
2.6
NS
Weight gain
(kg)
0
Symptomatic
hypoglycaemia
(events/patientyear)
2
6
8
4
10
8.0
5.5
0
NS
―44%
Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g
p<0.05
NS=not significant.
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.
Nocturnal hypoglycemia with insulin glargine and NPH
Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952−9.
Noct
urn
al hypogly
caem
ia (
%)
17%
23%
38%
p<0.001
p<0.001
0
10
20
30
40
50
Insulin glarginebreakfast
Insulin glarginebedtime
NPH bedtime
• 695 patients with T2DM previously treated with OHAs
• Treatment: once-daily insulin glargine (morning or bedtime) or once-daily NPH insulin (bedtime) combined with one dose of glimepiride
Baja incidencia de hipoglucemia
con insulina glargina
1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.3. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:30806.
glargina NPH Premezcla
0
5
10
15
20
Hipoglucemia sintomatica
p<0.05
Evento
s por
pacie
nte
-año
Treat-to-Target3LAPTOP2LANMET1
5.54.1
2.6
13.9
9.2
Todas
hipoglucemias
p<0.0001
Hipoglucemia
sintomatica
p=0.0009
Hipoglucemia
sintomatica
p<0.02
Hipoglucemia confirmada
≤72 mg/dl (4 mmol/l)
p<0.005
8.0
12.9
17.7
9.9
5.7
Esquemas de Inicio de Insulinización en
Pacientes DM2 no controlados
• Esquemas individualizados.
• Objetivo control adecuado metabólico glucosa.
• Lo más tempranamente posible.
• Tipos:
* Insulina basal ( acción prolongada y/o análogos)
incorporada a ADO
* Insulina basal-bolo.
* Pre-mezclas.
Consideraciones para el uso de Insulina
• Eficacia (disminuye la HbA1C – 3.5%)
• Considerar los efectos colaterales (hipoglicemia, aumento
de peso)
• Tolerabilidad del paciente (cambio de su estilo de vida)
• Co-morbilidades riesgo cardiovascular.
• Preservación de células beta.
• Costos.
Insulina versus agente oral antiDM
después de falla de régimen oral.
Metaanalisis• Adicion de insulina muestra leve beneficio
sobre el uso de un agente oral.
• JM Gamble, Scot Simpson, Lauren Brown
• OPEN MEDICINE VOL 2, No 2 2008
DIABETES STANDARDS 2014
Diabetes care Vol 37 Supp 1 s27
• 2. Terapia farmacológica de hiperglucemia
en diabetes tipo 2.
En DM2 recién diagnosticado
marcadamente sintomático y o elevación de
glucosa o A1c, considere uso de insulina con o
sin agentes orales ( E )
Como insulinizar temprano ?
• No quite el antidiabetico.
• Agregue insulina de acción larga dosis
nocturna 5 a 10 unidades (ideal glargina por
baja tasa de hipoglucemia)
• Titular con glucosa de ayunas , colocándose
una meta real, puede ir aumentando cada 3
dias 2 unidades
Como insulinizar temprano 2 ?
• La otra opción es con NPH , dependiendo del
paciente puede usar 3 a 5 unidades, si la
dosis llega a más de 10 tendria que
fraccionarse dosis sobre todo en pacientes
con riesgo de hipoglucemia (ancianos, insuf.
Renal, malnutridos…..) En este caso la
titulación es cada 5 a 7 dias por la gran
variabilidad intraensayo.
Conclusiones (1) Ventajas de insulina
• Es medicación antigua tiene experiencia
clínica.
• Es la más efectiva medicación para bajar
la glucemia.
– Puede disminuir la HbA1c - 3.5%
– Se puede titular la dosis y ser monitorizada.
• Beneficio efectivo con disminución de
trigliceridos y eleva el HDL colesterol.
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Conclusiones (2) Desventajas del Uso de Insulina
• Ganancia de peso de 2 - 4 kg1
– Puede afectar adversamente la salud cardiovascular
• Hipoglucemia1
– Tasas severas en pacientes con DM2 son bajas 1
Tipo 1 DM: 61 eventos por 100 pacientes-años
Tipo 2 DM: 1-3 eventos por 100 pacienetes - años
─ Las tasas de vida real pueden ser más altas.2-5
─ Aunque la existencia de analogos de insulina ha disminuido estos problemas.
1. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.2. Henderson JN et al. Diabet Med 2003;20:1016-1021.
3. Donnelly LA et al.Diabet Med 2005;22:749-755.4. Akram K et al. Diabet Med 2006;23:750 -756.
5. MacLeod KM et al. Diabet Med 1993;10:238 -245.
Conclusiones (3)
• Existe evidencia de efectos benéficos de insulina sobre el control de glucosa y función celular en DM2 reciente diagnóstico.
• Iniciar el tratamiento con insulina tiene estudios de corto tiempo, siendo necesarios otros de mayor duración.
Conclusiones (4)
• La mejor alternativa adicionarlas a ADO, pero lo más tempranamente posible cuando esta sea efectiva.
• Cada paciente tiene esquema individualizado necesita educación él y su familia.
• La insulinización temprana es una esperanza de preservación de célula Beta en DM2.
• La presencia de nuevos análogos permite un uso más seguro.
Gracias