INMUNOTERAPIA: ESTADO ACTUAL Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
V. Arrazubi
C. Hosp. Navarra
30/06/2018
ESTADO ACTUAL: CUESTIONES ABIERTAS
PERSPECTIVAS DE FUTURO: DESARROLLO
SELECCIÓN DE PACIENTES:
- Biomarcadores- Carcinogénesis- Tratamientos previos
INDICACIÓN
- Línea de tratamiento- Combinación con RT
COMBINACIONES
Ferris RL, et al, AACR 2018
Ferris RL, et al, AACR 2018
Estudio Determinación PD-L1 PD-L1 cut-off Nº pacientes Respuestas SLP SG Tejido
KEYNOTE-012
Tumor o células
inflamatorias o
estroma
PD-L1 ≥ 1% 60 (100%) + + NAReciente o
archivado
KEYNOTE-012 expTumor + células
inmunes
PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%
107 (81%)
25 (19%)+ + +
Reciente o archivado
KEYNOTE-055Tumor + células
inmunes
PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 50%
140 (82%)
26 (15%)
48 (28%)
- - - Reciente
KEYNOTE-040Tumor + células
inmunes
PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 50%
397 (78%)
98 (22%)
129 (26%)
+ + + Reciente
Checkmate 141 TumorPD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%
88 (54%)
73 (46%)+ Reciente
+ Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1
- No Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1
Tumores > 10 mutaciones somáticas/Mb
Tumores 1-10 mutaciones somáticas/Mb
Tumores <1 mutaciones somáticas/Mb Ton N, et al. Science 2015; Coulie, et al. Reviews Cancer 2014;
Alexandrov, et al. Nature 2013
•Alta carga mutacional
•Probabilidad de expresión de neoantígenos
•Infiltración de linfocitos específicos
McBride S, ASCO 2018
Características Tumores HPV + Tumores HPV -
Histología No queratinizados Queratinizados
Expresión EGFR + +++
Edad Jóvenes Mediana edad 65 años
Sexo ratio 3:1 varones 3:1 varones
Estadificación T1-T2/ N voluminoso Variable
Factores de riesgo Conductas sexuales Tabaco, alcohol
Incidencia En aumento En disminución
Supervivencia Mejor Sin cambios
p16 Positiva Negativa
p53 WT (inactivada) Mutada
pRB Disminuida Aumentada
1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Mutaciones especificas del tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión elevadaen tumor
La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores
Cé
lula
No
rmal
Tum
or
Nú
cle
o
EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Antígenos virales
Tumores causados por virus
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
• Antígenos reales (ajenos)• Específicos de tumor• InmunogénicosVirus→ Compartidos por pacientesNeoantígenos→ Exclusivos cada paciente
• Antígenos propios
• Asociados al tumor
• Específicos de tejido
• Poco inmunogénicos
Ferris RL, et al, AACR 2018
Nivo
n
IC
n
Unstratified
HR (95% CI)
HPV status
Positive
Negative
64
56
29
37
0.60 (0.37, 0.97)
0.59 (0.38, 0.92)
PD-L1 <1%
HPV positive
HPV negative
24
17
10
14
0.54 (0.25, 1.20)
0.46 (0.21, 1.02)
PD-L1 ≥1%
HPV positive
HPV negative
282
3
14
18
0.39 (0.18, 0.81)
0.53 (0.27, 1.04)
Unstratified HR (95% CI)
0 .1 2 5 0 .2 5 0 .5 1 2 4 8
Favors Nivo Favors IC
“El paciente que quieres… el paciente que tienes”
Ferris RL, et al, ASTRO 2018
DETECCIÓN DE UNA CARACTERÍSTICA TUMORAL ESTABLE Y DEFINITORIA
EVALUACIÓN CONSTANTE DE UN SISTEMA COMPLEJO Y DINÁMICO
Bell B, ASCO 2018
Neoadjuvant anti-OX40 (MEDI6469) prior to surgery in SCCHN (Abs 6011)
Bell B, ASCO 2018
Bell B, ASCO 2018
Ferris RL, et al, AACR 2018
Fast progressors (FP)
• Progression in <2 months + fast clinical deterioration• n=18 (26%)• ECOG PS 0–1 at baseline: 94% → ECOG PS 3 at progression: 72%
Factor FPn (%)
No FPn (%)
p
PD-L1 positive (n=26) 6 (33) 20 (59) 0.2
IM-CT (n=5) 0 (0) 5 (15) 0.1
“Bulky disease” (n=25) 11 (59) 14 (41) 0.1
Tumoural complication (n=15) 10 (55) 5 (15) 0.03
Platinum resistance (<6 month) (n=28)
12 (81) 16 (47) 0.1
Neutrophil count 60980 (SD 813)
5177(SD 418)
0.03
Median OS (95% CI)
No-FP 14 mo (8.6–20) FP 2 mo (1.2–2.0)
HR 5.6 (2.7–12); p=0.001
Log-rank p=0.021.0
0.8
0.6
0.4
0.4
0.0
Cu
mu
lati
ve s
urv
ival
0 5 10 15 20 25 30
Time (months)
INDICACION NIVOLUMAB: Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel, siendo los factores asociados a muertes tempranas el estado funcional (ECOG >0), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral.
Nivo IC
HPV status
Positivo
Negativo
Desconocido
PD-L1 expresión
≥1%
<1%
No cuantiifiable
Only 1 prior line of therapy
n
36
33
78
52
50
45
44
n
18
20
36
40
20
14
23
Median
OS, mo
8.2
7.5
6.1
8.0
4.9
8.7
8.0
Median
OS, mo
6.0
4.8
5.1
4.7
5.1
5.9
6.2
Hazard ratio
(95% Cl)
1.16 (0.61, 2.19)
0.63 (0.34, 1.18)
0.89 (0.57, 1.37)
0.66 (0.41, 1.05)
1.14 (0.64, 2.03)
0.84 (0.44, 1.63)
0.88 (0.51, 1.54)
Favors Nivo Favors IC
0.250.125 0.5 1 2 4
Pacientes con cetuximab previo
Nivo IC
Hazard ratio (95% Cl)
Hazard ratio (95% Cl)
HPV status
Positivo
Negativo
Desconocido
PD-L1 expresión
≥1%
<1%
No cuantificable
Only 1 prior line of therapy
n
27
22
44
36
23
34
62
n
11
17
19
21
18
8
35
Hazard ratio
(95% Cl)
0.30 (0.13, 0.69)
0.66 (0.32, 1.38)
0.57 (0.32, 1.01)
0.33 (0.18, 0.61)
0.41 (0.20, 0.86)
1.00 (0.41, 2.44)
0.60 (0.38, 0.96)
0.1250.25 0.5 1 2 4
Median
OS, mo
15.6
8.3
5.4
8.3
12.9
4.4
7.8
Median
OS, mo
3.1
7.4
4.1
4.0
7.0
5.4
4.9
Favors Nivo Favors IC
Supervivencia global según exposición cetuximab previo
Pacientes sin cetuximab previo
Ferris RL, et al. ASTRO 2018
Cetuximab➔ Una forma de inmunoterapia
Bloqueo del EGFR → ↓ PDL1
• After EXTREME progression:
– Patients PS 0–1: Paclitaxel or docetaxel weekely; methotrexate, ERBITAX
– Patients PS 2: Paclitaxel? Methotrexate? Supportive care
– Patients PS>2: Supportive care
• After ERBITAX progression: supportive care, methotrexate
• Taxane ± platin
• Taxane* ± cetuximab
• Cetuximab*
• Methotrexate
2nd line
Cetuximab + platinum-based CT
Erbitax (No P candidates; PS 2)
Cetuximabmaintenance
until PD
1st line
Median SV: 10 mo
Median SV: 3-5 mo
RR: <10%
3rd line
• Individualise
(slow PROG // previous RR)
• Methotrexate
Median SV: ??
RR: Anecdotic
Cohen EE, ESMO 2017.
OS 7.1 vs 8.4mHR 0.81; 95% CI 0.66-0.99; p = 0.0204
Cohen EE, ESMO 2017.
Cohen EE, ESMO 2017.
Zandberg DP, ESMO 2017
Tasa de respuestas 16,2%
RC 0,9%
RP 15,3%
Median PFS (95% IC), months: 2,1m (1,9-3,7) Median OS (95% IC), months: 7.1m (4,9-9,9)
RADIOTERAPIA
EFECTO ABSCOPAL EFECTO LOCAL
Sun S, ASCO 2018; Ferris RL,. ASCO 2018; Tao Y, ASCO 2018
RTOG 3504
McBride S, ASCO 2018
Cohen E, ESMO 2017
Hamid O. et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: preliminary phase ½ results fromECHO-202/Keynote-037. ASCO Annual Meeting 2017. Abstr 6010
Epacadostat
ORR 34%
AE G3-4 18%
CONCLUSIONES
- El tratamiento con anti-PD1 tiene beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados previamente con platino
- La selección de pacientes candidatos es compleja· Necesitamos biomarcadores precisos· Es necesario establecer la secuencia terapeútica
- Los ensayos de primera línea y de combinación es posible que respondan cuestiones actualmente abiertas y abran nuevas vías