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Inmunología de transplantes
Dra. Cecilia Sepúlveda C.2 mayo 2001
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Definiciones básicas
• Transplante: proceso de tomar cél, tejidos u órganos (el Tx o injerto) de un individuo y colocarlos en otro diferente (generalmente)
• Donante: individuo del cual proviene el Tx• Receptor: individuo que recibe el Tx• Tx ortotópico: ubicación anatómica normal• Tx heterotópico: ubicación diferente• Procuramiento: proceso obtención órganos
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Inmunología de Transplantes
• RI del receptor a los tejidos del donantees una limitante mayor al éxito de los Tx
• Fracaso Tx de piel de donantes no relacionados a receptores quemados, en 1-2 semanas----> necrosis del Tx
• Modelos experimentales: Falla del Tx se debe a reacción inflamatoria que se denomina rechazo
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Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales
• Rechazo es una forma de inmunidad adaptativa
• Primer Tx piel de cepa A a cepa B: rechazo en 7-10 días: RI primaria
• Segundo Tx: rechazo en 2-3 días. RI secundaria= memoria inmunológica
• Nuevo Tx de otro donante, nuevo primer rechazo= RI específica
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Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales
• Capacidad de montar segundo rechazo puede ser transferida adoptivamente: linfocitos de cepa A previamente transplantada a cepa A naîve
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Respuesta inmune a aloinjerto
• RI a aloAg es tanto humoral como celular. En general más importante la RI celular
• ¿Qué Ag de Tx estimulan la alorreactividad?
• ¿Qué tipos de linfocitos responden?• ¿Porqué los individuos reaccionan tan
fuertemente a los aloAg?
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Vocabulario básico • Tx autólogo o autotransplante• Tx singeneico: entre individuos
genéticamente idénticos o singeneicos• Tx alogeneico o alotransplante: entre
individuos de la misma especie genéticamente diferentes
• Tx xenogeneico o xenotransplante: entre inidivicuos de especies diferentes
• Aloantígenos: moléculas aloTx reconocidas como extrañas. XenoAg
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Vocabulario básico
• Aloantígenos: moléculas aloTx reconocidas como extrañas
• Xenoantígenos: moléculas de los xenoTx reconocidas como extrañas
• Linfocitos y Ac que reconocen a los aloantígenos= alorreactivos
• Linfocitos y Ac que reconocen los xenoantígenos= xenorreactivos
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Inmunología del Tx alogeneico
• Es muy intensa• Tanto celular como humoral• Bases moleculares: reconocimiento del Tx
como propio o extraño está determinado por genes MHC
• Genes MHC se expresan codominantemente y son polimórficos
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Inmunología del Tx alogeneico
• Cél u órganos transplantados entre individuos de una misma cepa pura nunca se rechazan
• Cél u órganos transplantados entre individuos de diferentes cepas puras casi siempre son rechazados
• La descendencia de dos cepas puras diferentes nunca rechaza Tx parentales, pero padres rechazan los de hijos mezclas
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¿Qué ocurre en el transplante?
• Los transplantes expresan las mol MHC del donante: 2 vías de reconocimiento Ag
• Presentación directa: reconocimiento mol MHC intactas del donante mostradas por las CPA del donante
• Presentación indirecta: hay procesamiento proteínas MHC del donante por las CPA del receptor y presentación con sus MHC
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Presentación directa dealoantígenos
• El reconocimiento directo de mol MHC extrañas ocurre por reacción cruzada de un TCR que fue seleccionado para reconocer un MHC propio más un péptido extraño
• MHC alogeneico con péptido unido puede imitar el determinante formado por un MHC propio más un péptido extraño
• Mol MHC expresadas en mbs normalmente tiene péptidos unidos. Hay evidencias experimentales que esto ocurre
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Presentación indirecta del aloantígeno
• MHC alogeneicas son reconocidas como Agproteicos extraños convencionales
• Son procesadas y presentadas igual que, por ej., Ag proteicos microbianos.
• Son procesadas por CPA del receptor vía vesículas endosómicas y presentados por MHC clase II a cél CD4+. También vía MHC clase I a cél CD8+
• Cada MHC --> múltiples péptidos, cada uno reconocido por diferentes cél T
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Mecanismos efectores del rechazo de aloTx
• Participan cél TCD4+, TCD8+ y Ac• Por razones históricas, rechazo se clasifica
sobre base histopatología y curso temporal• Rechazo hiperagudo• Rechazo agudo • Rechazo crónico
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Rechazo hiperagudo
• Se caracteriza por hemorragia y oclusión trombótica circulación Tx en min/horas de las anastomosis doanate/receptor
• Mediado por Ac preexistentes en la circulación del receptor que se unen a Agendotelio donante
• Unión del Ac al endotelio activa el C---> daño endotelial, inflamación y trombosis
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Rechazo agudo
• Proceso de injuria vascular y parénquima, mediado por cél T, macrófagos y Ac
• Usualmente después de primera semana• Rol principal cél T CD4+ y CD8+ activadas
---> lisis directa o por citoquinas que reclutan y activan cél inflamatorias
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Rechazo crónico
• Se caracteriza por fibrosis con pérdida de la estructura normal del órgano o tejido, en un período de tiempo más prolongado, generalmente 6 meses-1 año después
• Patogénesis se conoce poco: proliferación cél musculares íntima=arterioesclerosis acelerada o de injerto
• ¿Forma especializada de DTH?
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Rechazo crónico
• ¿Forma especializada de DTH?: linfocitos activados por aloAg de pared vascular inducen a macrófagos a secretar factores crecimiento músculo liso
• ¿Cicatrización post-necrosis del rechazo agudo?. Macrófagos activados secretan factores de crecimiento como PDGF-> proliferación fibroblastos y síntesis colágeno
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Prevención y tratamiento rechazo
• SI competente del receptor---> alguna forma de rechazo
• Estrategias para evitar o retardar el rechazo: inmunosupresores y mayor compatibilidad posible: minimizar la intensidad de la reacción alogeneica
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Prevención y tratamiento rechazo
• Inmunosupresión.: mejor método para prevenir y manejar rechazo
• Drogas que inhiben o lisan las cél T: ciclosporina, FK-506, rapamicina, mofetil micofenolato, anti_CD3, anti-CD25, anti-Rc IL-2
• Drogas antiinflamatorias: corticosteroides
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Prevención y tratamiento rechazo
• Dramática mejoría sobrevida Tx. Previo a uso ciclosporina tasa sobrevida a un año donante-cadáver era 50-60%, vs 90% con donante vivo relacionado. Ahora 90%
• Inmunosupresión aumenta susceptibilidad a infecciones virales y Tu asociados a virus
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Reducción inmunogenicidad
• Mejor compatibilidad por selección donante-receptor
• Compatibilidad grupos sanguíneo ABO• Búsqueda de Ac preformados=cross-
matching• Tipificación HLA= mayor número de alelos
iguales--> mejor sobrevida, especialmente HLA-A, B y DR (6 alelos)
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Inducción de tolerancia o supresión donante-específica
• Rechazo puede prevenirse haciendo receptor tolerante a los aloAg del Tx
• Experimentalmente animales neonatales toleran Tx de por vida
• Pacientes transfundidos con leucocitos alogeneicos: menor incidencia rechazo
• Bloqueo señales coestimuladoras
Facilitado por la Universidad de Chile