INFLAMACION Y
RESISTENCIA A INSULINA
INFLAMACION
RESISTENCIA A INSULINA
DIABETES TIPO 2
FACTORES MULTIPLES
¿Como?
“Disminución de la respuesta biológica a la actividad de la hormona”
Inflamación
Reaccióndefensiva local integrada
Alteración
Exudación
Proliferación
Factores físicos, químicos e infecciosos
CitoquinasCélulas respuesta
inmuneAdipocitos
ANTECEDENTES
Primeros nexos entre inflamación y RI
• 1876: Disminución síntomas diabetes con salicilato de sodio
(Ebstein)
• 1901: Disminución glucosuria con salicilatos (Williamson)
Salicilatos y Sensibilidad a insulina
Hundal et al. J. Clin. Invest. 109:1321–1326 (2002)
9 sujetos
Test de tolerancia a ingesta mixta
• Tejido adiposo: Secreción TNF, IL-6 , leptina, adiponectina entre otras
• Relación Adipocidad- #Macrofagos
Obesidad y RI
Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
MECANISMOS MOLECULARES
“Fosforilaciones en Tirosinas”
(Excepción Akt)
Señal de Insulina
Akt
Akt
Citoquinas : TNF, IL 1• Inactivación x Fosforilación serinas en
proteínas de señal de insulina (JNK) Draznin. Diabetes, 2006
• Activación transcripción genética (FN-KB) Shoelson et al. J. Clin. Invest, 2006
• Interrupción de la señal (Supresores de la Señal de Citoquinas SOCS)Rønn et al. Diabetes, 2007
DAG
Estrés oxidativo e inflamación
Furukawa et al. J. Clin. Invest. 114:1752–1761 (2004).
Apocinina: Inhibidor NADPH oxidasa O2-
Ratones obesos
Contro
l
Contro
l
Tejido adiposo blanco.
Interrupción de la señal de insulina (SOCS)
• Descubrimiento: 1997
• Familia de 8 miembros (1-7 y CIS)
• Inhibición Kinasa JANUS (JAK)
Señal de insulina alterada en sobreexpresión SOCS
UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
P-IRS1 P-IRS2 P-IR
3 grupos de ratones Infección con adenovirus-Soc
Adipocitos 3t3 L1 cultivados
UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
Plomgaard et al. Diabetes, 2005
Biopsias de músculo esquelético (Solo hombres)
Músculo, citoquinas inflamatoriasy RI
|Cultivo de hepatocitos
Seen et al. Diabetes , 2002
Weigert et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004
Cultivo de células musculares
“Efecto dependería del perfil inflamatorio y sitio fisiológico”
“Ejercicio”
Enfoques Terapéuticos
Blanco de Acción
• Bloqueo Señal TNF
• Disminución de la expresión de SOCS
• Represión farmacológica del FN-KB (Salicilatos)
Desventaja
• Desarrollo de vías inflamatorias
• Hiper-respuestas a otras acciones de citoquinas en tejidos sensibles
• Efectos colaterales de aspirina (inhibición COX1 y COX2)
Inhibidores JNK / nuevos inhibidores NF-KB / Reducción estrés oxidativo
Conclusiones
• Obesidad: Estado inflamatorio subclínico
• Inflamación: Alteración de la señal de insulina (JNK) y perpetuación de factores de alteración (FN-KB)
• Efectos de citoquinas en sensibilidad a insulina varían dependiendo la citoquina y del tejido blanco