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Histopatologia renal na
Nefrite Lúpica
Maria Fernanda Soares
Patologista | Citopar - Centro de Citologia e Patologia Paraná
Professora Adjunta | Departamento de Patologia - UFPR
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• Histologia do rim
• Características histopatológicas gerais da doença renal
• Patogênese da doença renal
• Histopatologia renal na nefrite lúpica
• Possíveis novos marcadores
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Componentes do tecido renal
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Glomérulos
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Interstício e vasos
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Túbulos
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HE PAS
Tri
HE
PAMS
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BARREIRA DE
FILTRAÇÃO
GLOMERULAR
• ENDOTÉLIO
• MBG
– Rara interna
– Lâmina densa
– Rara externa
• PEDICELOS
• CARGA (-)
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GLOMERULONEFRITES (GN)
Alterações Histológicas
• Hipercelularidade endo / extracapilar
• Espessamento da MBG
• Hialinização e Esclerose
• Desaparecimento dos pés dos podócitos
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GLOMERULONEFRITES
• Mecanismos imunológicos estão envolvidos na maioria das
doenças glomerulares
– Deposição de Complexos Imunes contra Ags renais
– Intrínsecos:
– Colágeno IV
– Antígeno de Heymann / Receptor de Fosfolipase A2 (PLA2-R)
– Plantados:
– Exógenos – drogas, agentes infecciosos
– Endógenos – DNA, nucleoproteínas, IgA
– Complexos Imunes Circulantes – LES, GNPI
– Anticorpos / ação citotóxica contra células glomerulares –
GESF, LM
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Mecanismo central de desenvolvimento da
nefrite lúpica: formação e/ou deposição de
imunocomplexos nos glomérulos ativação de
mecanismos efetores
Complemento
Leucócitos
Macrófagos
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De onde vêm os auto-anticorpos na
nefrite lúpica?
• Anti-ds DNA
• Anti-histonas
• Anti-nucleossomo
Ligação Ac+nucleossomo:
maior determinante de
nefritogenicidade (OR: 3,4 –
25,8)
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APOPTOSE – MORTE CELULAR PROGRAMADA
Condensação nuclearCondensação citoplasmática
Bolhas citoplasmáticas
Fragmentação do DNA
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Ativação de células dendríticas
na medula fenótipo inflamatório ativação Th1 e Th17
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Envolvimento renal pelo LES = nefrite lúpica
Elevado pleomorfismo
– Expressão clínica
– Expressão morfológica
Acometimento renal:
– 50-75% dos pacientes; 6-36m após dx (1)
– Proteinúria: anormalidade mais freqüente
– Hematúria / leucocitúria: até 40% dos pacientes durante evolução (2)
1. Rose, Appel, Schur, 2003
2. Rivera, Lopez-Gomez, Perez-Garcia, 2004
3. Jurencák, 2009
Histopatologia Renal na Nefrite Lúpica
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Kark, 1955
Muehrcke, 1957
Pirani, Pollak, Churg, 1960’
descrição das lesões
Baldwin, 1970 lesões proliferativas
GN membranosa
Grishman, 1973 GN membranoproliferativa
Necessidade de esquema classificatório:
− reconhecimento dos padrões de lesão
− estratificação dos pacientes
− comunicação de dados relevantes
Lesões renais no LES: aspecto, distribuição e gravidade variáveis
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1974 – Reunião de Buffalo (NY) – bases para as classes da OMS
1976 – Sinniah e Feng – primeira revisão
1978 – Appel, Silva e Pirani – incorporação dos algarismos romanos
I Aspecto normal sob todas as técnicas
II a Aspecto normal à MO; depósitos à IF e/ou EM
II b GN mesangial; depósitos à IF e/ou EM
III GN proliferativa focal
IV GN proliferativa difusa
V GN membranosa
1980 – reunião do ISKDC em Paris
1982 – CHURG – revisão da classificação, com suporte formal da OMS
1995 – nova revisão
2003 – última classificação – ISN / RPS
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I GN mesangial mínima – depósitos à IF
II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à
microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM
III A – GN proliferativa focal com lesões ativas
A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas
C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes
IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas
G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas
S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas
G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas
S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes
G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes
V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas
à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.
VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões
ativas residuais
S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares
G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais
Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)
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I GN mesangial mínima – depósitos à IF
II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau
à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF
ou EM
III A – GN proliferativa focal com lesões ativas
A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas
C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes
IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas
G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas
S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas
G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas
S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes
G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes
V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas
à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.
VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões
ativas residuais
Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)
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I GN mesangial mínima – depósitos à IF
II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à
microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM
III A – GN proliferativa focal com lesões ativas
A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas
C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes
IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas
G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas
S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas
G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas
S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes
G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes
V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas
à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.
VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões
ativas residuais
S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares
G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais
Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)
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I GN mesangial mínima – depósitos à IF
II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à
microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM
III A – GN proliferativa focal com lesões ativas
A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas
C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes
IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas
G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas
S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas
G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas
S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes
G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes
V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas
seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV
VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões
ativas residuais
S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares
G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais
Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)
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I GN mesangial mínima – depósitos à IF
II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à
microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM
III A – GN proliferativa focal com lesões ativas
A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas
C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes
IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas
G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas
S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas
G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas
S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes
G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes
V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas
à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.
VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem
lesões ativas residuais
S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares
G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais
Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)
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Hipercelularidade endocapilar 0-3
Infiltração leucocitária 0-3
Depósitos hialinos subendoteliais 0-3
Necrose fibrinóide / cariorrexe 0-3 (x2)
Crescentes celulares 0-3 (x2)
Inflamação intersticial 0-3
Total 0-24
Índices de Atividade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983)
Índices de Cronicidade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983)
Glomérulos escleróticos 0-3
Crescentes fibrosas / fibrocelulares 0-3
Fibrose intersticial 0-3
Atrofia tubular 0-3
Total 0-12
Pollak, 1973: gravidade e natureza das alterações / reversibilidade das lesões
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• Principais contribuições do esquema classificatório ISN/RPS, 2003:
– Eliminação da definição de normalidade
– >50%: extensão mínima a partir da qual a lesão é considerada difusa
– Definição clara de lesões ativas e crônicas
– Definição quantitativa clara de nefrite lúpica terminal
• Pontos discutíveis:
– Subcategorias da classe IV – LEWIS et al, 1987• IV-G-A: prognóstico mais favorável
• IV-S-A/C: pior prognóstico
– Pobreza de informações sobre compartimentos túbulo-intersticial evascular (Hill et al., 2000)
– Baixo valor preditivo (Schwarz e Lewis, 2002)
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• Processo de classificação: trabalho em progresso
• Valor dos esquemas classificatórios:– Avaliação sistemática das lesões
– Padronização das informações
– Estratificação dos pacientes orientação terapêutica
– Informações sobre comprometimento de cada compartimentoatravés dos índices de atividade e cronicidade
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Lesões vasculares
− Atenção renovada recentemente - IRn
− Espectro:−Arterio / Arteriolosclerose
−Vasculopatia não-inflamatória necrosante (“vasculopatia
lúpica”)
−MAT:
− Associada a SHU/PTT
− Associada a Acs antifosfolipídios
− Associada a doença mista do TC
−Vasculite necrosante (tipo PAN)
Lesões necrosantes / vasculíticas em excesso ANCA associado?
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Outros achados de ME
− Distribuição de depósitos em correspondência com IF
− Inclusões tubulorreticulares endoteliais – “interferon footprints”
corpo hematoxilínico TRI
“tactoids”
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What about new, alternative markers
for activity and chronicity
of lupus nephritis?
New prognostic factors?
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α -SMA (α-SMOOTH MUSCLE ACTIN)
57 bxs - 32 pts; 20 patients (48 biopsies) with Class IV at first biopsy
correlation of α-SMA expression, an early marker of glomerular and interstitial response to injury,
to AI and CI, renal scarring progression and response to treatment
Interstitial α-SMA immunostain in class IV LN patients was correlated with CI
Mesangial α-SMA and Interstitial α-SMA expression in first biopsy predicted renal
progression modality
α-SMA expression may be useful marker to predict prognosis in LN
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α -SMA (α-Smooth Muscle Actin)
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CD68 (PGM1 – cell surface antigen of macrophages)
71 pts with an initial biopsy (Bx1) and systematic control biopsy (Bx2)
Subset of 30 biopsies stained with macrophage marker PGM1
glomerular and tubular lumenal macrophages were individual variables that
correlated the best with clinical and outcome parameters
the highest correlation with proteinuria of any morphologic variable at Bx1
significant correlation with SCr and progression to renal insufficiency
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Markers of apoptosis - Caspase 3, Bcl-2
Nephrology 2005, Vol. 10, No. 3, 311-316.
Expression of Fas, Bcl-2 and p53 molecules in
glomerulonephritis and their correlations with
clinical and laboratory findings.
Uguz A, Gönlüsen G, Ergin M, Tuncer I.
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Lupus 2009, Vol. 18, No. 4, 355-360.
Development of lupus nephritis is associated with
qualitative changes in the glomerular collagen IV matrix
composition.
Tveita AA, Ninomiya Y, Sado Y, Rekvig OP, Zyskova SN.
Markers of EMT - Collagen IV, E-cadherin
Epithelial – mesenchymal
transdifferentiation
or transition (EMT)
epithelial cells: loss of epithelial
markers and acquisition of mesenchymal
phenotype and fibrosing properties
occured in stressed tubular epithelial
cells and contribute to renal fibrosis
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