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CoagulopatCoagulopatas adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.DiagnDiagnstico y actitudes terapstico y actitudes teraputicasuticas
M Fernanda Lpez FernndezUnidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematologa y HemoterapiaC. H. U. A Corua
XXXIV Reunin de la AGHH
12-13 de Marzo 2010.
Vigo
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CoagulopatCoagulopatas adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.
Las coagulopatas adquiridas de etiologa inmune son debidas a
autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontnea en:
Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulacin
No expuestos previamente a antgenos externos.
Los autoanticuerpos neutralizan la funcin de un factor de la coagulacin especfico.
DiDitesis hemorrtesis hemorrgica gravegica grave
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Coagulacin sangunea: modelo celular
VPlaquetaPlaqueta
Va
FVW
FVIII/FVW
VIIIaXI
XIaClulas -FTClulas -FT
FT XaVIIa
TFPI
VIIa
FT
Xa
X
IIaVa
Xa
II
IIaIIa
VIIa
IXa
Plaqueta activadaVIIIaVIIIaVaVa XIa
FT
IX
X
Xa
Va
II
Iniciacin
Propagacin
Aceleracin
Autoanticuerpos
Hemofilia A adquiridaHemofilia A adquiridaEVW adquiridaEVW adquirida
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Hemofilia adquirida
HEMOFILIA CONGHEMOFILIA CONGNITANITA
HereditariaMutacin en el gen Clnica: hemartrosisManifiesta infancia Alo anticuerpos
HEMOFILIA ADQUIRIDAHEMOFILIA ADQUIRIDA
No ditesis hemorrgica previa No Mutacin Clnica: cutneo-mucosas, gastrointestinales. H. musculares Asociada a otros procesos Auto anticuerpos
Hemofilia: DHemofilia: Dficit FVIIIficit FVIII
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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
90 kDa 80 kDa- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
A1 A2 B A3 C1 C2 COOHNH2
12332
A1
2303-2332FVW,PL
2181-2243FVW,PL
Trombina
FXa
1649-1689FVW
2248-22851811-1818FXa
2009-2018PC
349-372FXa
484-508FIXa
558-565FIXa
Cadena pesada Cadena ligera
Dominios y lugares de activacin del FVIII
Hemofilia CongHemofilia Congnitanita Hemofilia AdquiridaHemofilia Adquirida
Afectacin
= eptopesMs de un eptope:
(A2+C2): 85%
Un solo eptope: 60%
(C2: 67%)>(A2: 33%)
Franchini et al. AJH. 2005
Autoanticuerpos
Policlonales: IgG4 > IgG1
IgA, IgM: CM y SLP
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ProteasaProteasa
EGF1EGF1
A3
C1
PlaquetasC2
A1 A2
Gla
EGF2EGF2FIX aFVIII a
FXaFXaFXFX
Endotelio
FVWFVW
FVIIIHepatocito
FVWFVWFVIII
x
Autoanticuerpo
x
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Tipos de inactivacin del FVIII por el anticuerpo
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
No linealNeutralizacin incompleta
FVIII residual
LinealNeutralizacin completa
Saturacin
L
o
g
F
V
I
I
I
r
e
s
i
d
u
a
l
%
L
o
g
F
V
I
I
I
r
e
s
i
d
u
a
l
%
Hemofilia HereditariaHemofilia Adquirida
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MedioambientalesMedioambientales
Alteracin SistemaInmune
Predisposicin gentica
Franchini et al. AJH. 2005
Pavlova et al. Haemophilia .2008
Hemofilia Adquirida: EtiopatogeniaPolimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4
+49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48)
Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito Tdependientes del CTLA-4
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% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad
Incidencia: 1.5 casos/milln/ao
Infra diagnosticada: Asintomticos Cuadro clnico fulminante: sin tiempo para el diagnstico Desconocimiento de la enfermedad Tcnicas de laboratorio complejas
Hemofilia adquirida: incidencia
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% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad
Similar incidencia por sexo salvo en pacientes jvenes Inhibidores post-parto
Hemofilia adquirida: incidencia
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55%
2%
5%
16%
8%3%
Idioptico
Embarazo
S. linfoproliferativos
E. Autoinmunes
Tumores slidos
E. dermatolgicas
Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes
Mortalidad: 7,5% - 22%
Mortalidad: 7,5% - 9%
Agentes by-pass: rFVIIa
Temprana: Hemorragias
Tarda: E. subyacente y /o inmunosupresin
Collins et al: Blood 2007
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Hemofilia adquirida: Clnica
Ausencia de historia personal o familiar de ditesis hemorrgica
Gran tendencia hemorrgica: 87%
Espontnea o trauma menor
Comienzo brusco
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TTPA
P N
Rangonormalidad
P:N (1:1)
TTPA: no correccin
Descartar anticoagulanteCirculante
Anticoagulante lpico
Dosificacin de factores
negativos
Defecto FVIIIInhibidor especfico
Hemofilia adquiridaHemofilia adquirida
Titulacin del inhibidorMtodo BethesdaMtodo Nijmegen
Hemofilia adquirida: Diagnstico
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Hemofilia adquirida: Tratamiento
Tratamiento hemostTratamiento hemosttico:tico:AntihemorrAntihemorrgicogico
Tratamiento FisiopatolTratamiento Fisiopatolgico:gico:InmunosupresorInmunosupresor
Medidas bsicas y tratamiento etiolgico Prevencin de hemorragias:
Evitar intervenciones y pruebas invasivasEvitar medicamentos que alteren la hemostasia
TRATAMIENTO BIMODALTRATAMIENTO BIMODAL
-Localizacin y Severidad
-Titulo Inhibidor
-Riesgo/Beneficio
-30% desaparicin espontnea
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Hemofilia adquirida: Tratamiento hemosttico
Aumentar Niveles FVIII:Desmopresina (DDAVP)
Concentrados de Factor VIIIFactor VIII:C
Agentes ByAgentes By--PassPassFeiba (CCPa)Feiba (CCPa)Factor VII activado recombinanteFactor VII activado recombinante
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Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemosttico
Desmopresina (DDAVP):Desmopresina (DDAVP):
Dosis:0.3Dosis:0.3g/Kg (i.v.)g/Kg (i.v.)PrecauciPrecaucin: n:
HTAHTAAlteraciones CardAlteraciones CardacasacasAntecedentes de trombosisAntecedentes de trombosis
Factor VIII:Factor VIII:Dosis: Muy AltasDosis: Muy AltasProblemas:Problemas:
Respuesta anamnRespuesta anamnsicasicaMala correlaciMala correlacin n
Regimenes de inmunotoleranciaRegimenes de inmunotolerancia
Hemorragias leves
Ttulo Inhibidor bajo 5%
Utilidad muy limitadaUtilidad muy limitada
AntifibinolAntifibinolticos:ticos:
CoadyuvantesCoadyuvantes
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Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA)
Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSContiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSy pequey pequeas cantidades de FVIIIas cantidades de FVIII
Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h(no>200 U/Kg en 24h)
Contraindicados: antifibrinolticos
Problemas:TrombognicoPlasmtico : (Calor seco) No MonitorizacinRespuesta anamnsica
Sallah et al: Haemophilia 2004
34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas 86% respuestas
Episodios Graves:10 dosisEpisodios Leves: 6 dosis
Goudemand et al: WFH 2004
55 episodios hemorrgicos17 pacientes Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horasDurante una media de 3,5 das 89% respuestas Evidencia limitadaEvidencia limitada
No estudios prospectivosNo estudios prospectivos
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Plaqueta activada
IXaVIIIa Xa Va
IXa
IXa
IXa
X II
IIa
NormalNormal
Plaqueta activada
IXa Va
IXa
IXa
IXa
X II
Hemofilia AHemofilia A
Plaqueta activada
IXa Va
IXa
IXa
IXa
X II
Hemofilia AHemofilia A
+ rFVIIa+ rFVIIa
XaVIIaVIIaIIa
Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3
Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)
Mecanismo de accin:Dependiente del FTIndependiente del FT
Aprobado para esta indicacin
Dosis : 90*-150 g/Kg/2-3 horas
TTO coadyuvante: cido Tranexmico
Problemas: TrombognicoNo MonitorizacinCoste
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
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Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)
Hay et al 1997Estudio multicntrico74 episodios hemorrgicos38 pacientes
TTO 2 lnea rescate (60 casos): 75% buenas respuestas 17% respuestas parciales 8% pobre respuesta
TTO Primera lnea (14 Casos) 100% Buenas respuestas
N Dosis medias 6
Baudo et al 1997Registro italianoProspectivo20 episodios hemorrgicos14 pacientes
TTO 1 lnea (19 casos): 86,6% control de la hemorragia
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
*Primera l*Primera lnea de tratamientonea de tratamiento
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Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones
El tratamiento hemosttico en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo antes posible, independientemente del ttulo del inhibidor y el FVIII residual.
Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias gravesConcentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse slo si no se dispone de agentes by-pass
En caso de fallo teraputico deben buscarse estrategias alternativas Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos
secuenciales??
Inmunoabsorcin o plasmafresis
Previo a cirugas o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes by-pass
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
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Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor
**Todos los pacientesTodos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquirida diagnosticados de Hemofilia Adquirida deben deben recibir tratamiento inmunosupresorrecibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin de lo antes posible, con el fin de erradicar el inhibidorerradicar el inhibidor
Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87%
Grenn 1991: En pacientes no tratados Mortalidad 64%
Delgado et al 2003 (meta-anlisis, 249 pacientes):
Mortalidad sin inmunosupresin: 41%Mortalidad con imnunosupresin: 20%
Relacionada directamente con inhibidor: 11% Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o coomorbilidades: 89%
Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisin espontnea del inhibidor: 36%
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
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Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor
Evolucin impredecibleCuadro clnico inicial : no predice un episodio hemorrgico mayor o fatalPacientes asintomticos o con clnica leve injuria con hemorragia fatalTtulo del inhibidor o nivel FVIII: No predice el riesgo hemorrgico
**TodosTodos los pacientes los pacientes deben recibir deben recibir tratamiento tratamiento
inmunosupresorinmunosupresor
Actitud expectanteActitud expectante Pacientes asintomPacientes asintomticosticos Inhibidores postInhibidores post--partoparto Asociados a fAsociados a frmacosrmacos
vRestaurar la hemostasia
Independientemente del cuadro clnico
36% de remisiones espontneas
La mayor mortalidad esta relacionada con los efectos adversos de la inmunosupresin
Franchini M, lippi G. Blood 2008
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Tto inmunosupresor: Estrategias teraputicas
Primera lPrimera lnea de tratamientonea de tratamientoCorticosteroidesCorticosteroides + ciclofosfamida
Secunda lSecunda lnea de tratamientonea de tratamientoAnti-CD 20 corticosteroides
Tratamientos alternativosTratamientos alternativosAzatioprinaCiclosporinaMycofenolatoVincristina
No se recomienda No se recomienda Inmunoglobulinas intravenosas
Hemorragias que comprometan la vidaHemorragias que comprometan la vidaInmunoabsorcinInmunotolerancia
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Tto inmunosupresor: primera lnea
*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/d*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/da oral x a oral x 44--6 semanas), solos o en combinaci6 semanas), solos o en combinacin con ciclofosfamida n con ciclofosfamida (1,2(1,2--2 mg/kg/d2 mg/kg/da, durante un ma, durante un mximo de 6 semanas) ximo de 6 semanas)
nico estudio prospectivo aleatorizadoPacientes (n=31)Respuestas: Prednisona: 41%Prednisona + ciclosfosfamida: 50%
Prednisona
Prednisona PrednisonaCiclofosfamida
Ciclofosfamida
3 semanas Remisin 1/3 casos
6 semanas
Registro retrospectivo UKPrednisolona: 60-70%Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80%No diferencias en la tasa de supervivenciaRecadas 20-23%
Green et al: Thromb Haemost 1993
Collins et al: Blood 2007
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Agentes alquilantes: Efectos adversos
Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a corticosteroides solos corticosteroides solos Igual tasa de supervivenciaIgual tasa de supervivencia
Efectos adversos: 53%CitopeniasInfecciones relacin neutropeniasHepatitis txicaCistitis hemorrgicasAlopecia Infertilidad
EACH 2008: infeccionesEACH 2008: infecciones11 causa mortalidad (12,2%)causa mortalidad (12,2%)
Tto individualizado Pacientes ancianos Infecciones Inhibidores post-parto
Contraindicacin Fiebre alta de origen desconocido Sepsis o infeccin grave Enf. comprometan la vida
*Haematologica 2009
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Tto inmunosupresor: segunda lnea
*Anti CD 20: Rituximab*Anti CD 20: Rituximab (375 mg/m2/semana x 4 semanas) (375 mg/m2/semana x 4 semanas) esteroides, si falla la primera lesteroides, si falla la primera lnea de tratamiento o esta nea de tratamiento o esta contraindicadacontraindicada
Evidencia: casos clnicos o series cortasNo estudios prospectivosEvidencia limitada pero prometedoraPocos efectos adversosEfectividad del Rituximab solo: No establecidaMayora de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores
Sperr et al 2007
Meta-anlisis (n=43)Remisiones:79%
Primera lPrimera lnea de tratamiento?nea de tratamiento?Futuro
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Otros inmunosupresores
Ciclosporina (200Ciclosporina (200--300 mg/d300 mg/da x 4 semanas) a x 4 semanas) esteroidesesteroidesNiveles terapNiveles teraputicos con monitorizaciuticos con monitorizacin: 200n: 200--400 400 g/dLg/dL
Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES)Tasa de respuesta: ?? (casos clnicos o series muy limitadas)Respuesta en 7-90 dasToxicidad renal o heptica
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Inmunoglobulinas
*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la *No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la erradicacierradicacin del inhibidor. n del inhibidor.
Ig como nico tratamientoDosis convencionales (0,4 mg/kg/da x 5 das 1g/kg/da x 2 dasTasa de respuesta: 10%
Ig asociada a inmunosupresoresDelgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-anlisisCollins et al: Blood 2007: registro UKNo beneficios Asociado a complicacciones tromboemblicas S: en programas de inmunotolerancia
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*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorci*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorcin n en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en el en el contexto de estudios clcontexto de estudios clnicosnicos
Protocolos de Inmunotolerancia
Evidencia muy limitada. Estudios preliminaresProtocolo Budapest: FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/da x 7 das, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida
Tasa de respuesta: 90%
Protocolo Bonn-Malmo modificado: FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorcin
Tasa de respuesta: 88% en 14 das
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Mujer de 67 aos que acude por epistaxis incoercible
Antecedentes personalesSin inters
Estudio de HemostasiaTTPa 2.6, FVIII 6%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 11 UB
Estudio de procesos subyacentes asociadosSin hallazgos
TRATAMIENTOHemosttico: rFVIIa. Control de la hemorragiaInmunosupresin: primera y segunda lnea: respuesta parcial tratamiento (2 UB).
Evolucin posterior
14 meses despus aparicin de
adenocarcinoma de pncreas.
Caso clnico
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Diagnstico del inhibidor
Tratamiento inmunosupresor
Reseccin del tumor
Reaparicin del inhibidor
Caso clnico
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Mujer de 26 aos que acude por hematoma extenso en brazo dech y hemorragia vaginal
Antecedentes personalesParto un mes antes sin complicaciones
Estudio de HemostasiaHb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 37 UB
TRATAMIENTOTransfusin CH
Hemosttico: rFVIIa (120 g/kg/3h) hasta el control de la hemorragia (2 das).
Inmunosupresin: Esteroides (1 mg/kg/da x 3 semanas).
Caso clnico
ErradicaciErradicacin inhibidor n inhibidor en 2 semanasen 2 semanas
Nuevo embarazo 2 aos despus sin desarrollo de inhibidor
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Sndrome de von Willebrand adquirido
Desorden extremadamente raro o desconocido?
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SVWaSVWa
Sndrome raro
Probablemente infradignosticado
Similar a la EVW hereditariaCuadro clnico y severidad
Pruebas de laboratorioPacientes adultos sin historia previa personal o familiar de
ditesis hemorrgica
Asociada a mltiples procesos Clnica expresin de alteracin en hemostasia primaria:
Hemorragias mucocutneas o gastrointestinales (o ambas) La mayora asintomticos: con hemorragias en relacin
con traumatismos, cirugas, procedimientos invasivos etc
Federici et al: J Thromb Haemost 2008
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SVWaSVWa
Prevalencia desconocida: No estudios epidemiolgicos
Simone et al 1968: primer caso nio con LES Publicados > 300 casos
Mohri et al 1998:260 pacientes con Enf. Hematolgicas: 10% SVWa
Registro internacional 2000: 186 pacientes
Federici et al: Thromb Haemost 2000
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SVWa: Etiopatogenia y clasificacin
EtiopatogeniaEtiopatogenia ClasificaciClasificacinn TratamientoTratamiento
Hipotiroidismo
Valproico
Tipo 1 Defecto sntesis FVW
Enf. Hematolgicas
Tumores slidos
Tipo 1 2 Adsorcin de FVW clulas tumorales
S. Mieloproliferativos Tipo 2 Protelisis FVW( actividad proteasas
plaquetarias, calpanas)
E. Cardiovasculares
Estenosis artica
Tipo 1 Cambio conformacional del FVW por
stress circulatorio suceptibilidad de
protelisis del FVW por ADAMTS13
LupusLupusGMB IgG, IgMGMB IgG, IgM
Tipo 1 Tipo 1 22 Autoanticuerpo: Autoanticuerpo: IgG IgG y IgMy IgMAc dirigidos contra los dominios Ac dirigidos contra los dominios funcionales y no funcionales del funcionales y no funcionales del FVWFVW Complejos AgComplejos Ag--Ac que son Ac que son rrpidamente aclarados SREpidamente aclarados SRE
Sucker et al: Acta Haematologica 2009
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Tiempo hemorragia
Prolongado
RIPA
TP N
TTPA
FVIII N
FVW: Ag
FVW: RCo o Ausencia de actividad
FVW: BC o Ausencia de actividad
FVW: multimrico
N prdida de elementos
de alto peso (IgM)
Diagnstico SVWa: Lupus v GMB
Ausencia de inhibidor contra el FVIII
Inhibicin del FVW:RCo: mezcla PPP-N + PPP-P
Detectable en el LupusNo detectable en la GMB
Aclaramiento rpido de los multmeros del FVW.
Respuesta a corticoesteroidesSI en LupusNO GMB
Sucker et al: Acta Haematologica 2009
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Tratamiento Tratamiento InmunosupresorInmunosupresor
SVWa: Tratamiento
Tratamiento hemostTratamiento hemosttico:tico:AntihemorrAntihemorrgicogico
Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)
Eficacia limitada:Efecto transitorioDDAVPConcentrado FVIII/FVW
Eficaz: rFVIIa (H. graves o refractarias)
Corticosteroides: LES
Anti-CD20: Ineficaz GMBMelfaln + prednisona + anti-CD20: Ineficaz
Inmunobglobulinas: eficaces InmunoadsorcinFederici AB: J Throm Haemost 2008
Mazoyer et al: Br J Haemat 2008
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Varn de 71 aos que acude para revascularizacin miocrdicangor y anemia crnica
Antecedentes personalesIAM 1999 y 2004H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dLNo datos de angiodisplasia intestinalDiagnosticado de polimialgia reumtica
Pruebas diagnsticasHb 8,9 g/dLCM IgG K: 1860 mg/dLMO: normal
TratamientoPrednisona 20 mg
Caso clnico
PFA COL/ADPPFA COL/EPI
TO: > 300 seg
TO: > 300 seg
RIPA 1.5 mg/mL
22%
TP N
TTPA 2.01
FVIII 16 %
FVW: Ag 8,55 U/dL
FVW: RCo 3,3 U/dL
FVW: BC 9 U/dL
Inhibidor FVIII negativo
Estudios mezclas no se detectinhibicin FVW RCo
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DAKO A0082
1/16 1/4 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/4
PP 1
PP 1: Plasma paciente: 10060037/04
PN: ELF (11/05)
HP: Haemate P 1U/mL
EVW 3+aloAc
PN
DAKO A0082
Pool 1.06 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP HP 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 3.05 1 U 1 U
24.03.06
PN 11.05 PN 10.05 PN 11.05
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N 0 30 60 2h 4h 6h 8h 12h 24h 2A N N
Tras infusin concentrado
de FVIII y FVW
Sndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
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N 0 1 2 3 4 5 2A N
Semanas tras administracin de
cuatro dosis semanales de
375 g de anti CD20
Sndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
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N 0 7 14 21 28 2A
Dias tras administracin
una dosis de IgIV
Sndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
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Agradecimientos
Dr Batlle
Pilar EcheverraTeresa IglesiasPilar GestalJulia Carnero
Almudena PrezEster Loursngela Rodrguez Trillo
Joana Costa Pinto