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8/9/2019 Glucogeno & gluconeogenesis
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Por qu gluconeognesis?
Qu es la gluconeogenesis?
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Gluconeognesis
Sintsis de glucosa a partir de precursores simples(lactato o piruvato) Ocurre principalmente en el hgado en mamferos
(cortex renal)
Tambin ocurre en otros animales, plantas, hongos y
microorganismos. Su funcin principal es proveer de glucosa a otros
organos cuando sta se ha agotado. Est regulada por glucagon, enzima producida por el
pncreas como seal de baja glucosa. Es necesaria en mamferos, ya que el cerebro (120 g/
da), el sistema nervioso, los eritrocitos, testculos,
mdula renal y el tejido embrionario requieren glucosa
de la sangre como su nica o principal fuente deenerga.mircoles 24 de marzo de 2010
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Glucosa
G6P
F6P
F1,6BP
G3P
1,3BPGlicerato
3PG
2PG
PEP
Piruvato
ATP
ATP
ATP (x2)
ATP (x2)
NADH (x2)
Breve revisinde gluclisis Hexocinasa
Fosfoglucosa isomerasa
Fosfofructocinasa
Aldolasa
Triosafosfato
isomerasa
G3P deshidrogenasa
Fosfoglicerato kinasa
Fosfogliceromutasa
Enolasa
Piruvato cinasa
Dihidroxiacetona fosfato
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Los pasos en que difieren la gluclisis y la gluconeognesisson, al mismo tiempo, los puntos de regulacin y vinculacin
con otras rutas.
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Glucosa
G6P
F6P
F1,6BP
G3P
1,3BPGlicerato
3PG
2PG
PEP
Piruvato
ATP
ATP
ATP (x2)
ATP (x2)
NADH (x2)
Breve revisinde gluclisis Hexocinasa
Fosfoglucosa isomerasa
Fosfofructocinasa
Aldolasa
Triosafosfato
isomerasaG3P deshidrogenasa
Fosfoglicerato kinasa
Fosfogliceromutasa
Enolasa
Piruvato cinasa
Dihidroxiacetona fosfato
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Glucosa
G6P
F6PF1,6BP
G3P DHAP Glicerol
1,3DPG
3PG
2PGPEP
Oxaloacetate
Lactato Piruvato Algunos AAs
Algunos AAs
(Hexokinasa) G6P fosfatasa
Fosfoglucosa isomerasa
(Fosfofructokinasa) Fructosa 1,6-Bifosfatasa
Triosafosfatoisomerasa
G3P deshidrogenasa
Fosfoglicerato kinasa
Fosfogliceromutasa
PEP carboxikinasa
Piruvato carboxilasa (requiere biotina carboxilada por acetilCoA en PC)
Enolasa
(En lugar de lapiruvato cinasa)
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Los pasos en que difieren la gluclisis y la gluconeognesisson, al mismo tiempo, los puntos de regulacin y vinculacin
con otras rutas.
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Regulacin.
Si no hay regulacin es posible que la gluclisis (queusa glucosa) y la gluconeognesis (que la forma)entren en un ciclo futil. El ciclo futil resulta en la
hidrlisis de ATP y generacin de calor.
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NADH/NADcyt es 105menor que NADH/
NADmit
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-Piruvato carboxilasa: Dependede AcCoA, que la activaalostricamente, ya que eloxaloacetato es un intermediario
en gluconeognesis pero tambinen el TCA.
- Niveles altos de AcetilCoAindican necesidad deoxaloacetato.
- Niveles altos de ATP permitenque el oxaloacetato se consumaen gluconeognesis, pero si elATP est bajo, el oxaloacetatoentrar en el TCA tras condensar
con AcetilCoA.Anaplertica - Interviene engluconeognesis y TAMBIENcontrola niveles de intermediariosdel TCA a nivel del oxaloacetato.
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Rojo: Bacteria y Archae ! Azul: Animales ! Verde: Plantas y levaduras Naranja: regulacin
Reaccin primer by-pass: Piruvato + ATP + GTP + HCO3
- --->
! ! ! ! ! PEP + ADP + GDP + Pi + CO2mircoles 24 de marzo de 2010
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Fructosa 1,6 bifosfatasaHidrlisis del fosfato
Glucosa 6 fosfatasa
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Glucosa
G6P
F6PF1,6BP
ATP
ATP
Hexocinasa
Fosfoglucosa isomerasa
FosfofructocinasaAqu, por accin
de PFK-2 sepuede formar
F2,6BP
Segundo by-pass
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Los niveles de regulacin son varios, uno de ellos se basaen la regulacin alostrica de la fosfofructokinasa por la
F2,6BP (producida por PFK2, regulador cuyo niveldepende del glucagon en sangre, baja glc aumentaglucagon)
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F6P
F1,6BP
AMP F2,6P Citrato
AMP F2,6P Citrato
Tanto el AMP como laF2,6BP estimulan a laPFK, promoviendo la
produccin de ATP vagliclisis.
Si los niveles deF2,6BP son bajos, seestimula la accin de labifosfatasa lo que
estimula la
Concepto de ciclo de sustrato
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Regulacin por F2,6BP
-D-fructosa 2,6-bifosfato - Se produce en niveles elevados de
F6P (y por ende la glucosa), activa a la PFK y por lo tanto lagluclisis.
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Ambas PFK2 (que forma F2,6BP) y FBP2 (que lo transforma en F6P), son parte de lamisma protena bifuncional (53 KDa), controlada recprocamente por fosforilacin de unaserina.
Cuando la glucosa est baja en sangre, elglucagn se secreta y la cascada de sealesestimula la fosforilacin y sta a su vezfavorece la actividad de la FBPasa2 e inhibe
la PFK2, bajando los niveles de F2,6BP yestimulando la gluconeognesis.
Cuando la glucemia se eleva, la enzima sedefosforila y la actividad PFK2 predomina,aumentando los niveles de F2,6BP yestimulando la gluclisis.
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Gluconeognesis & gluclisis
Control recproco
Piruvato cinasa - Inhibida por ATP Glicolisis Estimulada por F1,6BPPiruvato carboxilasa - Inhibida por ADP Gluconeogen 1er bypass Estimulada por acetilCoPEP carboxicinasa - Inhibida por ADPFosfofructokinasa 1- Estimulada por AMPF1,6BP bifosfatasa 1 - Inhibida por F2,6BP
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Tercer by pass Conversin de glucosa 6 P a Glucosa
Glucosa 6P + H2O glucosa + Pi
Reaccin catalizada por la glucosa 6-fosfatasa
Enzima activada por Mg2
+ solo presente en hepatocitos yclulas renalesNo presente en msculo o cerebro
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Gluconeogenesis
2 piruvato + 4 ATP +2GTP + 2NADH + 4H2O ----->
! glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ + 2H+Ggluconeognesis = -16 kJ/mol
G glicolisis= -63 kJ/mol
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El ciclo de Cori
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El ciclo de Cori
Las lactato deshidrogenasas son diferentes en diferentes tejidos
COO-
|C=O|
CH3
+ NADH + H+
COO-
|H-C-OH|
CH3
+ NAD+ + H+
Glucosa
Piruvato
Lactato
Glucosa
Piruvato
Lactato
Sangre
Hgado Msculo
Cuesta 6Enlaces fosfatos
Produce 2Enlaces fosfatos
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Los aminocidos como precursores de glucosa
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Los aminocidos como precursores de glucosa
Segn punto de entrada
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Posibles rutas de uso de glucosa en clulas de
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Posibles rutas de uso de glucosa en clulas de
plantas superiores y animles
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Posibles rutas de uso de glucosa en clulas de
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Posibles rutas de uso de glucosa en clulas de
plantas superiores y animles
Glucosa
Ribosa 5 fosfato Piruvato
Glucgeno, almidn, sacarosa
Almacenamiento
Oxidacin va glicolisisOxidacin va PPP
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Metabolismo de glucgeno
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Sntesis de glucgeno
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Sntesis de glucgenoLa degradacin y la sntesis de glucgeno (y la de casi cualquier
otro compuesto) proceden por vas alternas que pueden ser reguladas
de manera independiente.
Azucar nucletidos
Azucares activados
Su formacin es
irreversibleEl grupo nucleotidil facilita
la transferencia al facilitar eataque nucleoflico
Los azcares activadosforman una reserva apartede otros azcares que
sern destinados a otras
cosas
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Generacin de los precursores del glucgeno
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Reaccin neta: G6P + UTP -----> UDP-glucosa + 2
p g g
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Sntesis de glucgeno
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Sntesis de glucgeno
1- G6P G1P (fosfoglucomutasa)2- G1P + UTP UDP-G + PPi (UDP-glucosa pirofosforilasa)3- PPi + H2O 2Pi (pirofosfatasa)4- UDP-G + glucgenon glucgenon+1 + UDP (sintasa)5- UDP + ATP UTP + ADP (nuclesido difosfocinasa)
Total
G6P +ATP + glucgenon + H2O glucgenon+1 + ADP +2Pi
En total, la oxidacin completa de una molcula de G6Pproduce 37 ATP
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Generacin de las cadenas principales
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p p(enlaces -1,4) del glucgeno
Glucgeno sintasa
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Generacin de las cadenas laterales (ramificaciones,
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enlaces -1,6) del glucgeno
Se transfieren bloques de aprox. 7 residuos en 1,4 (incluyendo unextremo no reductor y tienen que provenir de una cadena de por lo
menos 11 residuos) a un punto de ramificacin NO MAS cercanode 4 residuos de otro punto de ramificacin.
Por lo tanto la "ramificasa" y la "desramificasa" NO catalizanexactamente la misma reaccin.
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El proceso completo
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Enzimas que participan en la degradacin de glucgeno
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Una buena parte de las enzimas necesarias para la
degradacin YA estn en los grnulos, y son reguladas porfosforilaciones reversibles que aumentan o disminuyen suactividad cataltica en respuesta a seales celulares (cAMP)
Fosforilasa
Transferasa
-1,6-glucosidasaForman parte del mismopolipptido de 160 kDa.
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Participacin del piridoxal fosfato
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PLP (derivado de B6 - piridoxina)
Lisina en sitio activo de fosforilasa amino (formando una base de Schiff)
Donador y aceptor de protones
In carbonio
ortofosfato
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Debranching enzyme
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Regulacin
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La regulacin de sntesis & degradacin gira en torno a cAMP y
hormonas. Epinefrina y glucagn son glucogenolticas (a nivel de msculo e hgado, respectivamente).
La insulina, glucogenognica, sobre todo a nivel de hgado.
La armonizacin entre sntesis & degradacin se opera porfosforilacin en serina de la fosforilasa por una fosforilasa kinasa(dando fosforilasa a - activa) mientras que una fosforilasa fosfatasa lainactiva por defosforilacin (fosforilasa b).
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Regulacin
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Cascada de regulacin:
1- Hormonas (epi & glcgn) activan a la adenilato ciclasa.
2- El cAMP generado activa una protena cinasa (alostricamente).3- La cinasa fosforila a la fosforilasa Y a la sintasa, con efectos opuestos. La primeraes ACTIVADA y la segunda INACTIVADA.
4- Los efectos opuestos, mediados tambin por hormonas en respuesta a niveles de
glucosa circulantes, se logran mediante activacin de fosfatasas, que directa oindirectamente activan la actividad de fosforilasa revirtiendo la fosforilacin mediadapor la cinasa.
5- A nivel de hgado, la fosforilasa es el sensor de glucosa mediante;
A- Comunicacin entre la Ser-fosfato y el sitio alostrico para glucosa.
B- Uso de la MISMA fosfatasa para inactivar fosforilasa y activar la sintasa.
C- La unin de la fosfatasa a la fosforilasa a para evitar su activacin.
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Fosforilasa a
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Favorece fosforolisis sobre hidrlisis
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Fosforilasa b
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