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HEMOGLOBINOPATÍAS
INTEGRANTES: CHALCO FLORES, MARTHA CHIPANA CCORAHUA, ALONSO CHIRE MERCADO, JEANPIERO CHIRI GONZALES, FERNANDO
Proteína que pertenece al grupo de las hemoproteínas.
Constituida por un grupo prostético y un componente proteico.
HEMOGLOBINA
La forman cuatro cadenas polipeptídicas (globinas) a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuyo átomo de hierro es capaz de unir de forma reversible una molécula de oxígeno.
ESTRUCTURA
1. Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) al aminoácido glicina formando un grupo pirrol.
2. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX.
3. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo.
GRUPO HEMO
Proteína tetrámera, que consta de cuatro cadenas polipeptídicas con estructuras primarias diferentes.
¿Qué es la hemoglobina?
Hemoglobina A o HbA : Representa aproximadamente el 97 % de la hemoglobina en el adulto. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta.
Hemoglobina A2: Representa menos del 2,5 % de la hemoglobina después del nacimiento. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas delta. Sufre un aumento marcado en la beta-talasemia, al no poderse sintetizar globinas beta.
TIPOS DE HEMOGLOBINA
Hemoglobina S: Hemoglobina alterada genéticamente y presente en la anemia de células falciformes. Afecta predominantemente a la población afroamericana y amerindia.
Hemoglobina F: Hemoglobina fetal: formada por dos globinas alfa y dos globinas gamma. Tras el nacimiento desciende la síntesis de globinas gamma y aumenta la producción de globinas beta.
TIPOS DE HEMOGLOBINA
Se denomina hemoglobinopatías a cierto tipo de defecto a cierto tipo de defecto de carácter hereditario, que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina de la molécula de hemoglobina.
La diferencia de la hemoglobina que porta un sujeto con hemoglobinopatía con la hemoglobina normal, radica en que uno de los aminoácidos de la cadena beta es sustituido por otro.
ALTERACIONES PATOLOGICAS
CASO CLINICO:ANEMIA FALCIFORME
Los síntomas suelen iniciarse en los 2 primeros años de vida con anemia, retraso en el desarrollo, esplenomegalia, infecciones repetidas y dactilitis.
Los infartos ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral , síndrome del dolor torácico agudo ,etc.
La asplenia funcional producida por infartos , aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas .
SINTOMAS
El transplante alogenico de medula ósea es el único tratamiento disponible hoy en día con posibilidad de curar la anemia falciforme.
La persistencia de hemoglobina fetal mejora la gravedad de la enfermedad: ha sido aprobado de la hidroxiurea con esta indicación
tratamiento
Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden clasificarse en tres grandes grupos, dependiendo si la mutación altera la proteína de la globina , síntesis o el cambio de globinas durante durante el desarrollo embrionario:
VARIANTES ESTRUCTURAL
ES TALASEMIAS
PERSISTENCIA HEREDITARIA
DE LA HEMOGLOBIN
A FETAL
HEMOGLOBINOPATIAS
La mayoría de las variantes de la hemoglobina se producen como resultado de mutaciones puntuales en uno de los genes estructurales de la globina.
Las variantes estructurales estructurales de la hemoglobina pueden clasificarse en tres clases dependiendo del fenotipo clínico:
VARIANTES ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA
Variantes que causan anemia hemolitica
Mutantes con alteracion del transporte de oxigeno
Variantes debidas a mutaciones en la region codificante que causan talasemia
ANEMIAS HEMOLITICASANEMIA
HEMOLITICA
HEMOGLOBINA CON PROPIEDADES FISICAS
NUEVASHEMOGLOBINAS
INESTABLES
Hb S
Hb C
Hb
Hammersmith
HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES FISICAS NUEVAS
ANEMIA FALCIFORME
CARACTERISTICAS CLINICASETIOLOGIA
GAG CTG
Sustitución de adenina por timina en el gen de la globina beta,
ubicado en el cromosoma 11
Origina una sustitución
Ac.glutamico Valina
Es autosomica recesiva
Hemoglobina S
Eritrocitos
forma de hoz
En condiciones de presión de oxigeno baja
Glu6Val
ANEMIA FALCIFORME
Adquisición de la forma de hozLas moléculas de Hb que contienen las subunidades de beta-globina mutantes en la sangre desoxigenada tienen solo una quinta parte de la solubilidad que la Hb normal
La relativa insolubilidad de la desoxihemoglobina
S e sla base fisica del fenomeno falciforme
Presión de oxigeno
GR con forma de hoz son menos deformables que los
normales ISQUEMIA
LOCALcausa
HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES FISICAS NUEVAS
HEMOGLOBINA C
ETIOLOGIA
Se debe a la sustitución en la sexta posición de la cadena beta
Ac. glutámico lisina
Glu6Lys
CARACTERISTICAS
La Hb es menos soluble que la Hb A, y por lo tanto,
tiende a cristalizar en los eritrocitos
Frecuente en África occidental
Son debidas en general a mutaciones puntuales que causan desnaturalización del tetrámero de la hemogobina.
Los tetrámeros de globina desnaturalizados son insolubles y precipitan formando inclusiones (CUERPOS DE HEINZ) que dañan la membrana del eritrocito y causan hemolisis de los eritrocitos maduros.
HEMOGLOBINAS INESTABLES
Hb DE HAMMERSMITH
fenilalaninasustitució
nserina
Fija al hemo en su
receptáculo de la β-globina
Permite que el grupo hemo salga de su receptáculo
Baja afinidad por el oxigeno
CIANOSIS
Afecta el enlace de oxigeno y su liberación La Oxihemoglobina es la forma de hemoglobina capaz de efectuar
una oxigenación reversible, su hierro del grupo hemo esta reducido(ferroso)
VARIANTES CON TRANSPORTE DE OXIGENO ALTERADO
METAHEMOGLOBINAS Oxigenación reversible
CIANOSIS
incapaz
de realizarLa función de la enzima metahemoglobina reductasa es el mantenimiento
del hierro hemo en el estado reducido.En varias gobinas mutantes α y β algunas sustituciones en la region de l receptaculo del hemo afectan al enlacehemo- globina,haciendo al hemo
resistente a la reductasa
Hemoglobina Hyde Prk histidina tirosina
sustitución
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxigenada
Hb KempseyMov.entre las
cadenas relacionado con el
oxigenoBloquea la Hb
en la estructura relajada
POLICITEMIA
TALASEMIA
Caso Clínico
Talasemia: desequilibrio en la síntesis de cadenas de globinas
Son los trastornos monogénicos humanos más comunes.
Originan α o β-talasemias. El defecto de la síntesis
de hemoglobina produce ANEMIA hipocrómica microcítica.
Término talasemia ----- thalassa
Causas moleculares
Deleciones en uno o más genes que codifican para alfa o beta globina
La gravedad de la enfermedad depende de la cantidad de deleciones
En el caso de las β-talasemias, también pueden darse por otras causas como:
Mutaciones en el promotor que detienen o reducen su transcripción
Falta de eliminación de intrones Mutaciones en el sitio aceptor de poli-A que afectan al
procesamiento del mRNA Mutaciones de cambio en la pauta de lectura
Prevalencia e Incidencia
Es frecuente en personas de origen mediterráneo, africano, de Oriente Medio, indio, chino y del sudeste asiático
5% de la población es portador de un gen mutado para hemoglobina
Es más frecuente una talasemia que otra hemoglobinopatía
Aproximadamente nacen 300.000 niños al año con síndromes talasémicos
“α -TALASEMIAS”
Trastornos genéticos de la producción de α-globina
En ausencia de cadenas de α-globina, las cadenas de β-globina están libres.
Hemoglobina composición γ4 --- Hb de Bart y composición β4 --- Hb H
Ninguna lleva oxígeno a los tejidos. (hidropesía fetal)
En las α-talasemias más leves se produce anemia por Hb H en el eritrocito.
Eliminación de inclusiones en bazo.
• Defecto en el gen que codifica para alfa-globina
• El gen se encuentra en el cromosoma 16
• La alfa-globina normal se forma a partir de 4 genes
Deleción ZF:En los portadores de la deleción α-ZF, el RNA antisentido de la fusión LUC7L- α2-globina dio lugar a la perdida de la expresión del gen de la α-globina en el cromosoma delecionado, además de una metilación completa del islote CpG de la α2-globina.
Síndrome de ATR-X:Es una mutación en el gen ATR-X que da lugar a la remodelación de la cromatina que actúa en la dirección trans altivando la expresión de los genes de la α-globina.
OTRAS FORMAS DE ALFA-TALASEMIA
“β -TALASEMIAS”
Descenso de la producción de la β -globina---ANEMIA hipocrómica microcítica. Cadena β …. Importante en período posnatal. β -talasemia----después del nacimiento. MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE DEL RNA Grupo 1: Mutaciones en lugares de corte y empalme. Utilizando “splice sites”
crípticos. Grupo 2: Mutaciones en intrones. Grupo 3: Alteraciones en la secuencia codificante que también altera el
proceso de corte y empalme del RNA.
• Defecto en el gen que codifica para beta-globina
• El gen se encuentra en el cromosoma 11
• La beta-globina normal se genera a partir de 2 genes
MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
Los defectos de ensamblaje se dividen en tres grupos:
Incluye: - Mutaciones en los lugares de corte y empalme
5’ donante o 3’ receptor.- Mutaciones en las secuencias de consenso que rodean esos lugares
MUT. EN LOS LUGARES DE CORTE Y EMPALME:
INACTIVACIÓNLUGAR
ACEPTOR NORMAL
Utilización de secuencias parecidas al
aceptor
LUGARES CRÍPTICOS
provoca Lugares llamados
MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
Mutaciones en el lugar de empalme críptico dentro de un intrón. Puede aumentar su utilización mientras más se pareza al lugar de
ensamblaje normal.
MUTACIONES EN INTRONES
MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
Se debe a mutaciones en el marco de lectura
ALTERACIONES EN LA SECUENCIA CODIFICANTE QUE TAMBIÉN ALTERAN EL PROCESO DE CORTE Y EMPLAME DEL ARN
puede ALTERAR Secuencia de nucleótidos
ACTIVASitio de
empalme críptico en un
exón
pero
ARNm NO FUNCIONAL
No pueden dirigir la síntesis de un polipéptido porque la mutación genera un codón de terminación prematura, que termina la traducción antes de tiempo.
Reducen la producción de ARNm mutante.
DEFECTOS EN LA CAPERUZA Y COLA DEL ARNm DE LA β-globina
Dos mutaciones producen β+ talasemia:
Formación de la caperuza del RNA en su extremo 5’
Poliadenilación en el extremo 3’ del ARNm
Altera la adición de la caperuza. Expone al ARNm a
ser degradado.
Ocurre después de su escición enzimática
VARIANTES DE HEMOGLOBINA EN PERSONAS CON FENOTIPO DE TALASEMIA
HEMOGLOBINA ETALASEMIA Variante estructural de la β-globina
Se sintetiza pocas
cantidades de cadena β
NOTABLE
FRECUENCIAInteracción alélica con otros
mutantesEfecto sobre el empalme del
ARN
produce
porque