Foro AndinoCardiometabólicoPfizer 2019
Barranquilla, ColombiaJunio 14-15, 2019 el CIC
Para Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
Terapias no estatinas
Foco en mAbs-PCSK9 -evolocumab-
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
Mi 3er objetivo hoy en Barranquilla
Revisar la evolución de los mAbs-PCSK9 y su posición actual como una estrategia con indicaciones muy específicas
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
El empleo de mAbs-PCSK9 solos o combinados con estatinas está recomendado en Prevención Primaria en individuos sin intolerancia a las Estatinas y sin Hipercolesterolemia Familiar ?
a) Verdaderob) Falsoc) No está definido
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
El empleo de mAbs-PCSK9 adyuvantes a estatinas sólo está recomendado en Prevención Secundaria de riesgo muy alto o en individuos con intolerancia a las estatinas o Hipercolesterolemia Familiar ?
a) Verdaderob) Falsoc) No está definido
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
Consultante, Conferencista e Investigador
Material Disponible en:
https://academiaelcic.com
Conflicto
. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,CI)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
PCSK9Él inició la historia -2003-
Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad
Sci USA. 2003; 100:928-933.
el CICPara Vivir Más y Mejor
NARC1
SREBP2Cromosoma 1
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Péptido de
señalización
Propéptido de inhibición Dominio subtilisin-like o catalítico
Dominio C-terminal
Prepro-PCSK9
Pro-PCSK9
PCSK9 secretoria
PCSK9 circulante
SREBP2Cromosoma 1
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Espacio intersticial
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Espacio intersticial
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Efecto PCSK9
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Normal
el CICPara Vivir Más y Mejor
La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…
Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation
Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.
el CICPara Vivir Más y Mejor
Evidencias genéticas. Ganancia de función = Hipercolesterolemia. Pérdida de función = Hipocolesterolemia
Evidencias epidemiológicas. Pérdida de función = 88% RRR ECA
Evidencias experimentales. Deleción/Inserción gen PCSK9
Marianne J. Abifadel et al. Nature Genetics. Published online 05 May 2003; 34:154-156
Jonathan Cohen et al. Nature Genetics. 2005; 37:161-165
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
Maxime Denis et al. Circulation. 2012; 125:894-901
el CICPara Vivir Más y Mejor
mAbs vs PCSK9
Las moléculas y su mecanismo de acción
Morales-Villegas E - Ray K. Cardiovasc Pharmacol. Open Access. 2016: doi 10.4172/2329-6607.1000223
el CICPara Vivir Más y Mejor
Caracterización de las Inmunoglobulinas1960
Caracterización de la técnica del “hibridoma”1970
Aprobación de Muromonab-CD3. Rechazo renal1986
Aprobación de Adalimumab-TNFα. Artritis Reumatoide2012
Primer estudio fase 1 con Evolocumab-PCSK92012
Aprobación de Evolocumab-Hipercolesterolemia2015
Edelman GM et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1961; 47:1751-1758
Porter RR et al. Br Med Bull. 1963; 19:197-201
Kohler G et al. Nature. 1975; 256:495-497
Beck A et al. Nat Rev Inmunol. 2010; 10:345-352
Nelson AL et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:767-774
Zhou H et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011; 51:359-372
Evolución de la Biotecnología Roja
Anticuerpos y Moléculas pequeñas
Foltz I et al. Circulation 2013; 127:2222-2230
el CICPara Vivir Más y Mejor
Anticuerpo Murino (ratón)
Prefijo: omab (muromonab)
Proteína: 100% murina
Anticuerpo Quimérico
Prefijo: ximab (abciximab)
Proteína: 33% murina
Anticuerpo Humano “full human”
Prefijo: umab (evolocumab)
Proteína: 100% humana
Anticuerpo Humanizado
Prefijo: zumab (bococizumab)
Proteína: 90% humana
Weiner LM et al. J Inmunother. 2006; 21:1-9
Yang XD et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001; 38:17-23
Lonberg N et al. Nat Biotechnol. 2005; 23:1117-1125
Kim SJ et al. Mol Cells. 2005; 20:17-29
Hochholzer W et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010; 4:185-191
Michnick SW et al. Nat Chem Biol. 2008; 4:326-329
el CICPara Vivir Más y Mejor
Linfocito B
Productor de Ab
Célula hibrida
Productora de Ab
Hibridoma
Inmunización con antígeno “target”
Fusión Linfocito B con
Células de Mieloma Múltiple
Modificado de Foltz I et al. Circulation 2013; 127:2222-2230
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
el CICPara Vivir Más y Mejor
Linfocito B
Productor de Ab
Célula “humana”
Productora de Ab
Xenomouse®
Inmunización con antígeno “target”
Sustitución DNA de IgG
Murino por Humano
Modificado de Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
el CICPara Vivir Más y Mejor
FabAntigen-binding fragment
. PCSK9
FcCristalizable fragment
Receptor FcCélula efectora
Antígeno blanco
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
el CICPara Vivir Más y Mejor
Espacio intersticial
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825
el CICPara Vivir Más y Mejor
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
el CICPara Vivir Más y Mejor
65
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
el CICPara Vivir Más y Mejor
70 75 70
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
el CICPara Vivir Más y Mejor
Los mAbs-PCSK9 son anticuerpos monoclonales homólogos con las IG1 o 2 humanas “fully human” cuyo blanco es el dominio catalítico de la PCSK9 circulante
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
el CICPara Vivir Más y Mejor
Los mAbs-PCSK9 al inhibir a la PCSK9 circulante determinan el incremento de la sobrevida de la familia de receptores LDL y reduce 50-60% el C-LDL
Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
C-LDLAtero
sclerosis
Enfermedad
Cardiovascular
Aterosclerosa
Evidencia
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
C-LDLEvolocumab
el CICPara Vivir Más y Mejor
Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340
el CICPara Vivir Más y Mejor
147mg
-2%151mg55/53
Placebo SC
cada 2 semanas
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
Placebo SC
cada 4 semanas
Evolocumab 140mg
cada 2 semanas
Evolocumab 420mg
cada 4 semanas
55/54
111/110
110/108
151mg
162mg
154mg
158mg
+6%
66mg
-61%
69mg
-56%
2%
LDL <70mg
2%
68%
63%
33
1 i
nd
ivid
uo
s i
nc
luid
os
Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340
Eficacia en RUTHERFORD-2
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC + pbo oral
cada 2 semanas
Placebo SC + pbo oral
cada 4 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 2 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 4 semanas
Evo 140mg + pbo oral
cada 2 semanas
Evo 420 + pbo oral
cada 4 semanas
56/56
55/55
56/56
55/55
110/110
110/110
123mg
124mg
127mg
119mg
124mg
126mg
126mg
+9%
124mg
+0.4%
95mg
-24%
94mg
-19%
48mg
-61%
47mg
-63%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
6%
6%
20%
17%
88%
86%
LDL <70mg4
42
in
div
idu
os
Ato
rva
sta
tin
a 1
0m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
25%
LDL <25mg
18%
Placebo SC + pbo oral
cada 2 semanas
Placebo SC + pbo oral
cada 4 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 2 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 4 semanas
Evo 140mg + pbo oral
cada 2 semanas
Evo 420 + pbo oral
cada 4 semanas
55/55
55/55
56/56
54/54
110/109
110/110
100mg
95mg
99mg
92mg
94mg
93mg
110mg
+13%
100mg
+10mg
86mg
-17%
72mg
-21%
35mg
-62%
35mg
-65%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
14%
9%
51%
62%
94%
93%
LDL <70mg4
40
in
div
idu
os
Ato
rva
sta
tin
a 8
0m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
42%
LDL <25mg
43%
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
58/58
57/57
114/113
115/115
116mg
120mg
119mg
123mg
122mg
+7.6%
122mg
+3%
49mg
-59%
43mg
-64%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
7%
5%
89%
90%
LDL <70mg
34
4 i
nd
ivid
uo
s R
os
uv
as
tati
na
5m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
25%
LDL <25mg
18%
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
56/56
56/55
111/111
112/112
77mg
103mg
89mg
89mg
82g
+7%
97%
0%
38mg
-59%
33mg
-63%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
39%
29%
94%
95%
LDL <70mg
33
5 i
nd
ivid
uo
s R
os
uv
as
tati
na
40
mg
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
42%
LDL <25mg
43%
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
56/56
55/55
112/112
115/115
110mg
109mg
115mg
124mg
112mg
+3%
114%
+6%
39mg
-66%
48mg
-62%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
2%
4%
94%
89%
LDL <70mg
33
8 i
nd
ivid
uo
s S
imv
as
tati
na
40
mg
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
25%
LDL <25mg
18%
Estatina + Placebo Atorvastatina + Eze Estatina + Evolocumab
EA
. Dolor de espalda
. Dolor articular
. Cefalea
. Calambres
. Dolor en extremidad
39.2%
. 2.5%
. 1.6%
. 2.7%
. 1.1%
. 1.3%
40.3%
. 3.2%
. 1.8%
. 2.3%
. 2.7%
. 1.4%
36.3%
. 1.8%
. 1.7%
. 1.7%
. 1.5%
. 1.5%
EAS 2.3% 0.9% 2.1%
EA/D 2.2% 1.8% 1.9%
↑EH3x 1.1% 1.4% 0.4%
↑CK5x 0.4% 00% 0.1%
EA neurocognitivo 00% 1.4% 0.1%
Seguridad en LAPLACE-2
Los eventos adversos fueron similares entre los grupos placebo, ezetimibe y Evolocumab.
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
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Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
C-LDLAtero
SclerosisEvolocumab
el CICPara Vivir Más y Mejor
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
el CICPara Vivir Más y Mejor
Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento
10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020
+1.0
+0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
Ca
mb
io e
n e
l P
AV
Regresión
Progresión
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
el CICPara Vivir Más y Mejor
93mg/dL
37mg/dL
92mg/dL
56mg/dL
60%
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
el CICPara Vivir Más y Mejor
Re
gre
sió
n d
e a
cu
erd
o a
PA
VC
oh
ort
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en
era
l60%
50%
40%
30%
20%
64.3
10%
00%
47.3
Re
gre
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n d
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cu
erd
o a
TA
VC
oh
ort
e g
en
era
l
60%
50%
40%
30%
20%
10%
00%
48.9
70%
61.5
Evolocumab
Placebo
P <0.001 P <0.001
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento
10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020
+0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
Ca
mb
io e
n e
l P
AV
en
%
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
el CICPara Vivir Más y Mejor
Evento Evolocumab Placebo
Cualquier MACE 12.2% 15.3%
IAM no fatal 2.1% 2.9%
Revascularización Cor 10.3% 13.6%
Reacción sitio aplicación 0.4% 0.0%
Mialgia 7.0% 5.8%
Alt neurocognitiva 1.4% 1.2%
Alt laboratorio NS NS
Ab vs Evolocumab 0.2% NA
Ab neutralizantes 0.0% NA
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
C-LDLAtero
sclerosis
Enfermedad
Cardiovascular
Aterosclerosa
Evolocumab
el CICPara Vivir Más y Mejor
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
el CICPara Vivir Más y Mejor
86mg/dL
30mg/dL
92mg/dL
56mg/dL
59%
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
el CICPara Vivir Más y Mejor
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
Evolocumab vs Placebo sobre
estatinas-ezetimibe redujo el C.LDL
56mg/dL y 15% el RR de un evento
cardiovascular mayor en un lapso
de 2 años de seguimiento (H.R 0.85
IC 0.79-0.92 y P <0.001).
el CICPara Vivir Más y Mejor
Re
du
cc
ión
% e
n E
CA
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50
Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2010;376:1670-1681
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. online March 17
Evolocumab sobre Estatina de Intensidad Media/Alta/Ezetimibe
5 años 7 años
2 años
Con C-LDL basal
de 92mg/dl, 56
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
15% extra menos
de riesgo en 2
años de
tratamiento.
el CICPara Vivir Más y Mejor
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
Evolocumab reduce el nivel circulante de C-LDL entre 50 y 60% y de C-noHDL y apo-B100 entre 40-50%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Evolocumab es el único mAb-PCSK9 que ha demostrado regresión significativa de la aterosclerosis coronaria
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
el CICPara Vivir Más y Mejor
Evolocumab reduce el riesgo relativo de muerte cardiovascular, infarto miocárdico y stroke 20% con un NNT de 50/3 años
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15
Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17
el CICPara Vivir Más y Mejor
mAbs vs PCSK9
Posición en las Guías de HC-ECA
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
En individuos con ECA y riesgo muy alto
. Estatina de intensidad alta o la DMT
. Meta: reducción de C-LDL ≥50%
. Sólo si el C-LDL persiste ≥70 mg/dL, considerar: . Ezetimibe . I-PCSK9
1 evento de ECA + otros factores de riesgo, ≥2 eventos de ECA o SICA
8
Grundy SM, Stone NJ et al. Guía AHA/ACC 2018. JAMA Cardiology. On line April 17, 2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
En individuos con HC y C-LDL ≥190 mg/dL
. Estatina de intensidad alta o la DMT
. Meta: reducción de C-LDL ≥50%
. Sólo si el C-LDL persiste ≥100 mg/dL considerar: . Ezetimibe . I-PCSK9
9
Grundy SM, Stone NJ et al. Guía AHA/ACC 2018. JAMA Cardiology. On line April 17, 2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
El empleo de mAbs-PCSK9 solos o combinados con estatinas no está recomendado en Prevención Primaria en individuos sin intolerancia a las Estatinas y sin Hipercolesterolemia Familiar
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor
El empleo de mAbs-PCSK9 adyuvantes a estatinas sólo está recomendado en Prevención Secundaria de riesgo muy alto o en individuos con intolerancia a las estatinas o Hipercolesterolemia Familiar
Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019
el CICPara Vivir Más y Mejor