MORTALIDAD
TOTAL DE MUERTES: 32.587
2004
Fuente: Departamento de Información Poblacional - MSP
Enf. Ap.
Circulatorio
33%
Tumores
23,5%
Otras
Causas
56,5%
SEGUNDA CAUSA DE MUERTE GLOBAL
INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CANCER
DE ACUERDO A LA EDAD
Edad (años)
0 20 40 60 80 100
Tasas E
sp
ecíf
icas
0
1000
2000
3000
4000
5000
Incidencia
Fuente: Programa Vigilancia Epidemiológica – CHLCC, Período 1994-1998
LA EDAD: PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO
Fuente: Instituto Nacional de Estadística.
ESTRUCTURA DE LAS MUERTESPrincipales causas - 1900 y 1999
• Con o sin ellos las mutaciones se producen de maneraconstante.
• Favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para eldesarrollo del cáncer.
• Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90%de los casos de cáncer.
FACTORES AMBIENTALES
La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversasformas:
1.- Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer alportador del desarrollo de un tumor.
2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los dañosque normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedadesque se heredan de forma recesiva.
3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador auna mayor afectación por parte de un agente carcinogénico.
FACTORES GENÉTICOS
• Para que el cáncer se genere es necesario que unacélula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar demanera aleatoria en varias ocasiones (aprox. entre 3-7veces).
Genera las condiciones que permitan que la célula sesaltee los mecanismos de restricción celular y entre unciclo no controlado de división.
FACTORES GENÉTICOS
A mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar cáncer.
Entre más años tenga la persona, mayor el número dedivisiones celulares y más mutaciones acumuladas.
+Procesos de envejecimiento normal de las células que
llevan a fallas en la maquinaria genética.
FACTORES GENÉTICOS
• Para que el tumor se desarrolle es necesaria laestimulación de la angiogénesis, para de estaforma estimular su crecimiento y generarmetástasis.
ANGIOGÉNESIS Y METÁSTASIS
LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE
MUERTE
Proceso por el cual una célula tumoral se desprende del tumor primario, sedisemina por la circulación sanguínea o linfática y genera un tumor secundario adistancia
• Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer es laalteración del ciclo celular.
• Esto depende de señales tanto intracelulares como extracelulares queregulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta formaque una célula entre o no en un ciclo de división celular.
• Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos decontrol, desencadenando una proliferación descontrolada eindependiente de los factores extrínsecos e intrínsecos.
• Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, lascuales pueden desencadenar una señal de muerte celular o una mejoradaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la poblacióncelular maligna.
CARCINOGÉNESIS
Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso decarcinogénesis:
• Fase de iniciación, resultado de la aplicación de un carcinógeno, el cualproduce una alteración estructural en el ADN que conlleva la activaciónde un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un procesoirreversible y con memoria.
• Fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición alagente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor.Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible.Se desencadena por estímulo de receptores de membrana.
• Fase de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquierepropiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad demetástasis o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulaciónde nuevas mutaciones en el ADN celular.
CARCINOGÉNESIS
Aquel capaz de realizar todas las etapas de lacarcinogénesis (iniciación, promoción y progresión).
Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosisbajas puede que sólo actúe como iniciador siendo eneste caso un carcinógeno incompleto.
CARCINÓGENO COMPLETO
Es considerada como una de las característicasfuncionales principales de las células.
El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismosvivos depende del crecimiento y multiplicación de sus
células.
DIVISIÓN CELULAR
Es un conjunto ordenado de eventos que culmina conel crecimiento de la célula y su división en dos célulashijas.
Es el período de tiempo comprendido entre laformación de la célula por división de su célula madrey el tiempo cuando ella misma se divide.
CICLO CELULAR
Células no
cíclicas (G0)
Células cíclicas
FASE M
FASE Go
FASE G1
FASE G2
FASE S
TIEMPO
CÉLULAS CÍCLICAS Y NO CÍCLICAS
1. Las que son capaces de entrar alciclo nuevamente por medio deun estímulo adecuado y
Linfocito
Neurona
Se encuentran en G0 y son de dos tipos:
2. Las células diferenciadas terminalmente,que nunca se dividirán.
CÉLULAS NO CÍCLICAS
Es fisiológicamente distinta a una fase G1
prolongada.
Los perfiles de síntesis de RNA y proteínasson diferentes.
La cromatina en las células G0 tiene unmayor grado de condensación.
Los extractos de células en G0 inhiben lasíntesis de ADN.
FASE G0“QUIESCENTE”
Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior.
Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular.
Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas.
Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis.
FASE G1
• La existencia de puntos de control del ciclo celularpermiten que todo el proceso tenga lugar cuando lacélula está totalmente preparada.
• Las células mantienen su tamaño durante generacioneslo cual indica que exista un control fino del metabolismocelular para adecuar crecimiento a división.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Durante la interfase hay dospuntos de regulaciónesenciales: uno durante G1,antes de la entrada a la faseS y el otro en G2, previo alinicio de la fase M.
En la etapa de división seencuentra el punto M.
• El control de la división celular (y por ende el crecimientocelular) es muy complejo.
• El cáncer puede estar debido a una falla en el control y laregulación del ciclo celular, y el crecimiento normal ycomportamiento de la célula se pierden.
• La maquinaria básica de regulación del ciclo celular estáconstituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes deciclinas (Cdk).
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
CDK Ciclina
Substrato
(proteína blanco)
CDK + Ciclina
COMPLEJO ACTIVO
Modificación química
(fosforilación)
Sustrato
(proteína blanco)
Se une al
sustrato
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Complejo cinasa-ciclina
Inhibición de la transcripción
Transcripción de genes
Rb sin fosforilar unida a E2F
Fosforilación de Rb “libera” a E2F
Rb
E2F
RNAE2F
E2F
E2FRb
RbCdk 4,6/ciclina D
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Regulación en G1-S – Rb y E2F
Estabilización
y aumento de
los niveles de
p53
Papel de p53 en el punto
de control G1
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN
EL ADN
El daño al ADN incrementa p53
Se activa la transcripción del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)
Inhibición del
ciclo celular
Inhibición de la
síntesis de ADN
Detención en G1
p21
p21 mRNA
p53
Incremento en p53
Daño en el DNA
Cdk´s PCNA
INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN
Complejo
Ciclina - CDK Ciclina CDK
G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6
G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2
S-Cdk Ciclina A Cdk2
M-Cdk Ciclina B Cdk1**
* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3)
** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Muerte celular
Característica Necrosis Apoptosis
Tamaño celular
Núcleo
Membrana plasmática
Citoplasma
Inflamación
Células afectadas
Fisiológica/Patológica
Aumentado
Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis
Rota
Digestión enzimática
Presente
Grupo celular
Patológica
Reducido
Fragmentado
Indemne
Intacto
Ausente
Única célula
Fisiológica/Patológica
Necrosis
- Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular.
- Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada.
- Se pierde la integridad de la membrana plasmática → liberación del contenido
celular → desarrollo de una respuesta inflamatoria.
- Cambios morfológicos → evidenciados en distintas etapas evolutivas según los
métodos utilizados.
- El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de
- la naturaleza e intensidad de la injuria
- el tipo celular afectado
- Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el
momento en que se inicia el suicidio celular)
- Dependiente de energía (ATP).
- Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular
- factores externos: ligandos extra-celulares, etc.
- factores internos: alteraciones en el ADN, etc.
- Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la
cromatina), con escasa afectación citoplasmática.
- Participa en distintos tipos de procesos:
Fisiológicos
- Embriogénesis/Organogénesis
- Homeostasis del sistema inmune
Patológicos
- Agudos: IRA, IAM, stroke,.
- Crónicos: infecciones (VIH), IC,
enfermedades neurodegenerativas,
neoplasias, autoinmunidad, DM.
Apoptosis
• INICIACIÓN
• SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN
• EJECUCIÓN
• LIMPIEZA
Apoptosis
Fases de desarrollo
Apoptosis
Iniciación – Vía extrínseca
- Vía extrínseca o mediada por receptor
- activada por señales provenientes del exterior celular
- deprivación hormonal o de factores tróficos
- interacción entre 2 células a través de moléculas
de superficie (Fas/FasL)
- agentes químicos (CCl4)
- receptores específicos de membrana
Apoptosis
Iniciación – Vía intrínseca
- Vía intrínseca o mediada por la mitocondria
- activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de
origen intra como extracelular
- estrés oxidativo/nitrativo
- daño del ADN intracelulares
- desregulación génica
- déficit de factores de crecimiento
- radiaciones extracelulares
- hipoxia
- rol importante del citocromo c
Apoptosis
En la clínica
Enfermedades asociadas a inhibición
de la apoptosisEnfermedades asociadas a un
incremento de la apoptosis
- Cáncer
- por alteración de genes
reguladores (p53, bcl-2)
- Autoinmunidad
- desarrollo de linfocitos
autorreactivos (LES)
- Infecciones virales
- virus capaces de inhibir la
apoptosis (adenovirus)
- Enfermedades neurodegenerativas
- Alzheimer, Parkinson
- Enfermedades hematológicas
- factores tróficos alterados
favorecerían la acumulación de células
inmaduras
- SIDA
- Muerte de linfocitos T CD4+
Modalidades de muerte celular atípicas
- Necroptosis: necrosis “programada”?
- Piroptosis: activación de caspasa-1 con desarrollo de inflamación.
- Pironecrosis: similar a piroptosis pero sin la participación de caspasa-1.
- Entosis: canibalismo celular.
- Paraptosis: disparada por el ILGFR-1; actualmente sin confirmación.
- Anoikis: apoptosis inducida por la pérdida de la “fijación” celular.
- Excitotoxicidad: disparada por aa excitatorios (glutamato); se puede desarrollar
apoptosis o necrosis, dependiendo del estímulo inicial.
- Catástrofe mitótica: mitosis aberrantes.
- Degeneración Walleriana: catabolismo de una parte de la célula (neuronas).