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TRATAMIENTO BASADO EN LAFISIOPATOLOGÍA DEL ASMAMAS ALLÁ DE LA G.I.N.A.
Dr. Carlo Marcelo Vercosa VelásquezEspecialista en Medicina Interna y NeumologíaDocente de Fisiopatología. Medicina. U.M.S.A.Mayo del 2010
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STEVE JOBS NO OS DEJEIS ATRAPAR POR EL DOGMA
QUE ES VIVIR SEGÚN EL RESULTADO DELPENSAMIENTO DE OTROS
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Definición de asma
“Síndrome caracterizado por la inflamacióncrónica de la vía aérea (bronquios) en la quedesempeñan un papel destacado algunas células ymediadores (linfocitos Th2, eosinófilos,mastocitos). Este proceso se asocia a unahiperrespuesta de los bronquios que produceepisodios de sibilancias (pitos), disnea (fatiga oahogos) , opresión torácica y tos, particularmentepor la noche o de madrugada. Estos episodios seasocian generalmente con un mayor o menorgrado de obstrucción al flujo aéreo a menudoreversible de forma espontanea o contratamiento“.
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Clave de Defincion
Reconoce que es un Síndrome. Con tres características fundamentales:1. Respuesta alérgica y/o inmunológica.2. Hiperreactividad Bronquial.3. Obstrucción variable y reversible del flujo
bronquial.
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Clasificación G.I.N.A.CARACTERISTICA ASMA
CONTROLADOPARCIALMENTECONTROLADO
ASMA NOCONTROLADO
SINTOMASDIARIOS
No o <2 ensemana
>2 veces en lasemana
3 o mascaracterísticas
LIMITACION DEACTIVIDAD
NO SI Parcialmentecontrolado
SINTOMASNOCTURNOS(DESPERTAR)
NO SI En cualquiersemana
NECESIDAD DETRATAMIENTODE RESCATE
No o <2 ensemana
> 2 veces en lasemana
ExacerbaciónInternación porcrisis asmática
FUNCIONPULMONAR(FEV1 O PEF)
NORMAL >80% del predichoo del mejorpaciente conocido
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Escalonamiento tratamiento
Paso 1 Paso 2Seleccione uno
Paso 3Seleccione uno
Paso 4Seleccione unoo mas
Paso 5Agregue esto
Beta 2 agonistaacción cortaPRN
Corticoideinhalatorio (CI)Dosis bajas
CI + B2 agonistaAcciónprolongada
CI dosis altas+B2 agonistaacción prolong
CorticoidesOralesBajas dosis
Corticoideinhalatorio (CI)Dosis bajas
Antileucotrieno Dosis medias CI Antileucotrieno+teofilinaLiber. sostenida
TratamientoAnti IgE
Dosis bajas CI +antileucotrieno
Dosis bajas CI +teofilinaliber.sostenida
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EXACERBACIONESPARAMETRO LEVE MODERADO SEVERO P.C.R
.INMINENTE
DIFICULTADRESPIRATORIA
CAMINANDO HABLANDOCOMIENDO
EN REPOSO EN REPOSO
HABLA ORACIONES FRASES PALABRAS CONFUSO
FRECUENCIARESPIRATORIA
> 24’ > 24’ > 30’ RESPIRACIONPARADOJICA
USOMUSCULATURAACCESORIA
NO LEVE IMPORTANTE DISBALANCETORACO-ABDOMINAL
SIBILANTES MODERADOS DISEMINADOS TONO GRAVE AUSENTES
FRECUENCIACARDIACA
< 100’ 100-120’ > 120’ BRADICARDIA
PEF POST B.D. > 80% 61-80% <60% < 60%
PO2 mmHg.PCO2 mmHg.
NormalNormal
60< 45
50-6045-54
< 50≥ 55
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Concepto SÍNDROME
Síntomas y signos comunes a un grupo deenfermedades , pero no específicos de ningunade ellas. Grupo de enfermedades con signos y síntomas
similares pero rutas fisiopatológicasdiferenciales o disímiles. ¿El ASMA o “Los asmas” ????? Diccionario Médico de Oxford 2009.
Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-definedasthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Controlstudy. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844
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¿Son las normas y guías La camade Procustes de la Medicina??
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Curva de distribución normal o Gauss
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Teorema de Paretto y Asma
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Pearsons Padre de La Estadística
Las Estadísticas predicencomportamientos grupales yjamás comportamientosindividuales. Es un errorcreer que un individuo secomportara siempre como lamayoría del grupo al quepertenece.
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Polimorfismo asmático
La fisiopatología del asma se extiende desdeel asma con base subyacente infecciosa(sinusitis y síndrome sinobronquial y asmacon sobreinfección por aspergilliusfumigatus) hasta el asma tipo vasculíticorefractario a corticoides o dependiente deellos con anticuerpos ANCA p positivos(Limítrofe con el Síndrome de Churg Strauss).
Breciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. JAllergy Clin Immunol 2001; 107: 73–80.
Chiara Baldini, Rosaria Talarico, Alessandra Della Rossa, Stefano Bombardieri. (2010)Clinical Manifestations and Treatment of Churg-Strauss Syndrome. Rheumatic DiseaseClinics of North America 36:3, 527-543
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Polimorfismo en el Asma
The Asthma Epidemic.Waltraud Eder, M.D., Markus J. Ege, M.D., M.P.H., andErika von Mutius, M.D.N Engl J Med 2006; 355:2226-2235 November 23, 2011
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Evidencias contra lasnormativas GINA Robert L. Jacobs, Nathan Harper, Weijing He, Charles P. Andrews,
Cynthia G. Rather, Daniel A. Ramirez, Sunil K. Ahuja. (2012)Responses to ragweed pollen in a pollen challenge chamber versusseasonal exposure identify allergic rhinoconjunctivitis endotypes.Journal of Allergy and Clinical Immunology 130:1, 122-127.e8
Santiago Quirce, Irina Bobolea, Pilar Barranco. (2012) Emergingdrugs for asthma. Expert Opinion on Emerging Drugs 17:2, 219-237
Parisa Davoodi, P.A. Mahesh, Amrutha D. Holla, G.S. Vijayakumar,B.S. Jayaraj, S. Chandrashekara, Nallur B. Ramachandra. (2012)Serum levels of interleukin-13 and interferon-gamma from adultpatients with asthma in Mysore. Cytokine
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Conclusiones de EstosEstudios 1 de cada 3 pacientes con asma moderado no
obtienen control pese al uso combiando deglucocorticoides inhlatarios y LABAs(fluticazona y salmetrol) 40% de pacientes con Asma severo no
adquieren control de su Asma pese a terapiaescalonada e incluso la adición deOmalizumab
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Fenotipo de Asma desencadenadopor Causa Infecciosa Pacientes ATOPICOS Antecedente de eczema o de dermatitis
herpetiforme en la infancia Pacientes adultos que padecen de Psoriasis Pacientes con historia de rinitis alérgica y
conjuntivitis alérgica desde la infancia (ARIA)The mechanisms, diagnosis, and management of severeasthma in adults. Stephen T Holgate, Ricardo Polosa. Themechanisms, diagnosis, and management of severe asthma inadults. Lancet 2006; 368: 780–93
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Dermatitis Atópica o Eczema
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Fenotipo de Asma desencadenadopor Causa Infecciosa Pacientes que padecen sinusitis aguda
iterativa o sinusitis crónica de causainfecciosa Rinorrea posterior o Síndrome catarrral
descendente. Mayor predisposición a infección por S aureus
y Aspergilius fumigatus.
Weidinger S, O'Sullivan M, Illig T, et al. Filaggrin mutations, atopiceczema, hay fever, and asthma in children. J Allergy Clin Immunol2008;121(5):1203.e1-1209.e1.
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Sinusitis y asma
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Asma, Sinusitis aguda maxilary absceso sinusal
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Déficit proteína FilaggrinProteína barrera epitelial cutánea y respiratoria
Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic DiseasesAlan D. Irvine, M.D., W.H. Irwin McLean, Ph.D., D.Sc., and Donald Y.M. Leung, M.D., Ph.D. N Engl J Med2011; 365:1315-1327October 6, 2011
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Efectos de la Filagrina
Mantiene la integridad de uniones celulares eevita ingreso de alergenos y sensibilizaciónde células dentríticas. Disminuye el PH y evita activación de la
bradiquinina y liberación de histamina-IL13 Mantiene la hidratación del epitelio
(disminución xerosis y moco discrínico) Evita la adherencia microbiana sobre todo
por Staphylococcus aureus y por hongos.
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¿Que produce S aureus? Media producción de IgE bacteriotóxica que
sensibiliza a células detríticas para mayorproducción de IgE. Incrementa síntesis de IL31 que vira la
inmunidad de predominio TH1 a TH2. Incremento de isoforma Beta del receptor
corticoideo: RESISTENCIA A CORTICOIDES Déficit filagrina colonización por S aureus:
Pacientes con historia de sinusitis y/ urticaria,dermatitis atópìca yo psoriasis .
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Staphylococcus aureus y asma
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Resumen Fisiopatologia
DEFICIT DEFILAGRINA
Colonizaciónpor
S. aureus
ActivaciónLinfocitos TH2Estimulación
síntesis deIL-4 y IL-5
Estimulaciónde síntesisde IgE por
plasmocitos
Fijación deIgE a
membranamastocitos
Liberación deHistamina y
Leucotrienos
Edema nasal ybronquial
broncoespasmo ybroncocostriccion
Congestiónnasal y
sibilancias
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Tratamiento Drenaje quirúrgico de quistes de retención y
abscesos sinusales. Tratamiento con macrólidos no solo por
efecto antibiótico sino antiinflamatorio Considerar sobreinfección frecuente por S.
aureus y Aspergillus fumigatus. Activación mastocitaria: Uso combinado de
antihistamínicos y antileucotrienos Casos severos: Anti IL-9 (Mogamulizumab) MEDI-528, an anti-IL-9 humanized antibody for the treatment of asthma. Antoniu SA. Curr Opin
Mol Ther. 2010 Apr;12(2):233-9.
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Asma secundario a Desregulación autonómicaSimpática y Parasimpática
Silent Acid Reflux and Asthma Control. Koichiro Asano, M.D., and Hidekazu Suzuki, M.D.,Ph.D. N Engl J Med 2009; 360:1551-1553 April 9, 2009
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Asma por Desregulación autonómicaSimpática y Parasimpática
Asma relacionado con reflujo gastroesofágico Asma relacionado con eventos emocionales Asma por exposición al frio (sin crioaglutinas) Asma relacionado con el ejercicio Obesidad y asma Asma con Respuesta paradojica Beta 2 agonistas
Asma en fumadores Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with Uncontrolled Asthma. Stephen P. Peters, M.D., Ph.D.,
Susan J. Kunselman, M.A., Nikolina Icitovic et all. N Engl J Med 2010; 363:1715-1726. October 28, 2010
Relationship Between Gastro-Oesophageal Reflux and Airway Diseases: The Airway Reflux Paradigm.Adalberto Pacheco-Galván, Simon P. Hart, Alyn H. Morice. (2011) .Archivos de Bronconeumología ;47:4, 195-203
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ESPIROMETRIA COMO PREDICTORTERAPEUTICO
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ESPIROMETRIA COMO PREDICTORTERAPEUTICO DISMINUCION VEMs: Compromiso grandes
bronquios: Troncales y segmentarios: B2agonistas acción rápida y prolongada (Formoterol)más corticoide inhalatorio Standard DISMINUCION FLUJO PICOO PEF: Compromiso
bronquios mediano calibre subsegmentarios:Anticolinérgicos (Tiatropio) DISMINUCIÓN FEM O VEF 25-75%: Compromiso
bronquiolos: Corticoides inhalatorios dosisdoble (Fluticazona o Budesonide)
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Aumento de ActividadColinérgica
Disminución SensibilidadReceptores B2adrenérgicos
Tabaquismo
ReflujoGastroesofágico
Ansiedad Stress
Cesación Tabáquica
Tratamiento antireflujoBloqueantes bomba
protones, gastroquinéticos
Cirugía esofágica
Profilaxis VACUNAS
Tratamiento
Antagonistascolinérgicos
LABAs
Acetilcisteina
Inflamación
Crisis y Estatusasmático
Adherenciabacteriana y viral
incrementada
Infeccionessinobronquiales
Broncoespasmo ybroncocostriccionconpredominio nocturno
Formación democo discrínico
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Síndrome de SAMTER O ASAtriada
Paciente masculino de 18 añosque presento Estatus asmáticoluego de la administración dediclofenaco I.M.
Fue tratado exitosamente pornuestro grupo hospitalario conMetilprednisona E.V.,Montelukast y Sulfato deMagnesio.
En la foto (rinoscopiaendoscópica) se evidenciapresencia de importante póliponasal (que resulto ser de tiponeutrofílico en la biopsia)
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ASMA y LEUCOTRIENOS
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Asma y Leucotrienos
Síndrome ASA o de Sandler. Asma exacervada o detonada por AINES Rinitis crónica perenne y asma. Poliposis nasal neutrofílica y asma. Asma y consumo de cigarrillos. Asma mediado por inducción de leptina y
leucotrienos (Obesidad)
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ASMA Y ANTI-LEUCOTRIENOS Previenen la reacción lenta anafiláctica mediada
por LTC4 D4 E4 y quimiotaxis neutrofílica porLTB4, aumentan migración eosinófilica. De elección Zileuton Pacientes con alto riesgo cardiovascular Pacientes con Rinitis y sinusitis alérgica crónica
(50% de asmáticos) Contraindicados ante sospecha de Síndrome
de Churg Strauss o asma hipereosinofilico.
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Evidencias Antileucotrienos1. Kim SH, Ye YM, Hur GY, et al. CysLTR1 promoter polymorphism and
requirement for leukotriene receptor antagonist in aspirin-intolerant asthma patients. Pharmacogenomics 2007;8:1143-1150
2. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from addingthe 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy inaspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med1998;157:1187-1194
3. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affectsresponse to inhaled corticosteroids or leukotriene receptorantagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790
4. Peters-Golden M, Swern A, Bird SS, Hustad CM, Grant E, EdelmanJM. Influence of body mass index on the response to asthmacontroller agents. Eur Respir J 2006;27:495-503
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Evidencias Antileucotrienos yVasculitis de Churg Straus Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, et al. Churg-
Strauss syndrome in patients receiving montelukast astreatment for asthma. Chest 2000;117:708-713
Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM. Leukotrienemodifiers and Churg-Strauss syndrome: adverse effect orresponse to corticosteroid withdrawal? Drug Saf1999;21:241-251
Hauser T, Mahr A, Metzler C, et al. The leucotriene-receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case-crossover study. Thorax2008;63:677-682
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Asma Eosinófilico
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Asma Eosinófilico
Asma que se agrava de forma severa conretiro de corticoides orales o disminución decorticoides inhalatorios. Sus formas mas severas corresponden a la
vasculitis Síndrome de Churg Strauss. Progresan a lo largo del tiempo desde cuadro
eosinoficos que requieren dosis cada vez masaltas de CI y no mejoran con LABAs hastavasculitis que requieren corticoterapia oral eincluso inmunosupresores.
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Asma Eosinófilico Pacientes con Poliposis múltiple
eosinófilica Pacientes con “pansinusitis”. Pacientes con eosinofilia ≥ 5% Pacientes con eosinofilos ≥ 10% en biopsia
bronquial o BAL ≥ 10% WBC o ≥ 30% BAL o biopsia
sospechar fuertemente SINDROME DECHURG STRAUSS (50% P ANCA positivo)
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Efectos de la Interleucina 5 Incrementa el tiempo de sobrevida de los
eosinófilos tisulares. (inmortalización) Junto al (GM-CSF) y la IL-3 promueve la
diferenciación de eosinófilos a partir de lacélula madre hematopoyética
Incrementa la síntesis de Moléculas RANTES oeotaxina por el endotelio favoreciendo lamaduración y migración del eosinófilo hacia elintersticio y la infiltración del epitelio bronquial:
REMODELACION BRONQUIAL
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Efectos de la Interleucina 5 Incrementa la liberación o descarga de
gránulos de proteínas preformadas por eleosinófilo como la Proteína Básica Mayor(MBP), neurotoxina derivada del eosinófilo(EDN), proteína cationica eosinofílica (ECP) yperoxidasa eosinofílica (POE).
Producen aumento de la permeabilidad vascular, edemabronquial, disminución del diámetro transversal de la víaaérea , espasmo e hipereactividad bronquial
Inician una crisis asmática o agravando una previamenteestablecida.
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Efectos de la Interleucina 5 La infiltración masiva de eosinófilos a nivel
bronquial o pulmonar se ha relacionado conestatus asmático, asma fatal y casi-fatal. Incremento de la Isoforma Beta del
receptor corticoideo : desequilibrio con sufracción alfa Disminución de fijación ysensibilidad CORTICOIDEA Resistencia a la acción de corticoides.
(corticodependencia o corticoresistencia). Michael E. Wechsler, M.D., M.Sc. Combating the Eosinophil with Anti–
Interleukin-5 Therapy. N Engl J Med 2008; 358:1293-1294.
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Eosinofilos IL5 y Mepolizumab
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TRATAMIENTO ASMA EOSINOFILICO Inicial dosis media de corticoides inhalatorios NO antileucotrienos Fase media corticoides orales dosis bajas Fase avanzada o Churg Strauss: Metilprednisona y ciclofosfamida, luego Deflazacort o prednisona más micofenolato
mofetilo Mepolizumab (AC monoclonal anti- IL5) Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the
hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 2008;358:1215-1228.
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Asma con Fenotipo de Predominiode Linfocitos TH2 sobre TH1
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Inmunidad adquirida
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Linfocitos TH2 y activación Linfocitos B
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Asma ligado a activaciónlinfocitos B e IgE
Predecible respuesta deficiente a B2 agonistas. Antagonismo indirecto efecto IL-13: LABAs Debe utilizarse precozmente Corticoidezs
inhalatorios: Evitar progresión y crisis fatales de asmaDegradación en baja receptores B adrenergicos:
Niveles elevados IgE basales >100 UI/l Niveles elevados de periostin y FeNOS >30 ppb De elección Omalizumab Anti Ig E (o,o16 mg/ Kg x
UI de IgE) y Lebrikizumab 250 mg/SC (anti IL-13)
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Lebrikizumab anti IL-13
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Linfocitos B, Ig E y Asma
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Evidencia Asma mediado porTH2 e IgE Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma.Jonathan Corren,
M.D., Robert F. Lemanske, Jr., M.D., Nicola A. Hanania, M.D., PhillipE. Korenblat, M.D., Merdad V. Parsey, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2011;365:1088-1098 September 22, 2011
Omalizumab for Asthma. Robert C. Strunk, M.D., and Gordon R.Bloomberg, M.D. N Engl J Med 2006; 354:2689-269 5June 22, 2006
Michael Wegmann. (2009) Th2 cells as targets for therapeuticintervention in allergic bronchial asthma. Expert Review of MolecularDiagnostics 9:1, 85-100
TETRACICLINAS Rauno Joks, Helen G. Durkin. (2011) Non-antibiotic
properties of tetracyclines as anti-allergy and asthmadrugs. Pharmacological Research 64:6, 602-609
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Asma Neutrofílico
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Asma ligado a TH1 y neutrófilos
Asma severo casi o fatal con infiltración PMN Corticodependientes y corticoresistentes No responden a Omalizumab Requieren modulación con Metotrexato o
Ciclofosfamida . Adyuvante Metilprednisona Liberación de TNF α. Respuesta Etanercept Asma limítrofe con Enfermedad de Wegener.
(c ANCA positivo) Evidence of a Role of Tumor Necrosis Factor α in Refractory Asthma.Mike A. Berry,
M.R.C.P., Beverley Hargadon, R.G.N., Maria Shelley
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Personalizartratamiento del Asma
Asthma Phenotypes and Interleukin-13Moving Closer to Personalized MedicineMonica Kraft, M.D.N Engl J Med 2011;365:1141-1144September 22, 2011
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13 de agosto de 1819 Paris
Las enfermedades son construccionesmentales que como ocurre con el telescopioque permite ver las estrellas nos permitenefectuar el diagnóstico de un paciente, sinembargo si el instrumento no tiene suficientepoder o tiene deformado su lente nos haráver cosas que no existen y no nos permitiráver las que realmente existen NO EXISTEN ENFERMEDADES EXISTEN
ENFERMOS.
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RENE LAËNNEC PADRE DE LANEUMOLOGIA