Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Hospital Universitario de Valme Sevilla
Relación entre la edad y la infección por el VIH
§ Retraso diagnós.co de la infección en personas mayores.
§ Envejecimiento de las personas con infección por VIH:
- Comorbilidades
- Envejecimiento prematuro
- Síndrome de debilidad (frailty)
- “Polifarmacia”
DiagnósCco de la infección en personas mayores
Edad % Tasa de incidencia por 100.000 hab.
≤19 años 1,4 0,6
20-‐24 años 9,1 15,2
25-‐29 años 15,5 20,9
30-‐34 años 19,8 20,9
35-‐49 años 41,9 14,4
≥50 años 12,3 2,9
Nuevos diagnósCcos de VIH en 2012 en España, según la edad
EEUU: 11% de los nuevos diagnós.cos en el periodo 2006-‐2009. (Prejean J, et al. PLoS One 2011; 6:e17502)
El diagnósCco tardío del VIH es más frecuente en las personas mayores de 50 años (Cohorte NA-‐ACCORD)
Althoff KN, et al. AIDS Res Ther 2010, 7:45
La edad mayor es un factor de riesgo para el diagnósCco tardío de la infección por el VIH
1. Mugavero MJ, et al. Amer J Med 2007, 120:370-‐373. 2. Smith RD, et al. AIDS 2010; 24:2109-‐2115. 3. Oliva J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28:583-‐589. 4. Sankar A, et al. AIDS Care 2011; 23:1187-‐1207.
§ EEUU1,2:
- OR: 1,72 (IC95%: 1,12-‐2,64; P = 0,001) con <200 CD4+/μL.
§ España (2003-‐2007)3:
- OR: 6,77 (IC95%: 5,10-‐9,00; P <0,001) con <200 CD4+/μL.
Percepción de que la infección por el VIH es exclusiva de jóvenes y de que las personas mayores no Cenen acCvidad sexual4.
Prevención del retraso diagnósCco en los mayores
§ Los médicos también debemos preguntar por la historia sexual a los pacientes mayores.
§ Se recomienda ofrecer ru.nariamente la prueba del VIH también a las personas mayores (es coste-‐eficaz cuando la prevalencia local es >0,1%).
§ Debe tenerse en cuenta que en las personas mayores la infección por VIH se presenta a menudo de forma alpica.
Greene M, et al. JAMA 2013; 309:1397-1405
En 2015 el grupo de edad ≥50 años representará la mitad de todas las personas infectadas por el VIH en EEUU.
GMHC Report: Growing older with the epidemic. Aging and HIV.
Envejecimiento de la población VIH+
Datos de ONUSIDA, 2012. Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-‐301.
Envejecimiento de la población VIH+
(Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-‐301). Hasse B, et al. Clin Infect Dis 2011;53:1130-‐1139
Swiss HIV Cohort Study French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (2012)
Deeks SG, et al Immunity 2013
Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH
Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.
Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH
Barret L, et al AIDS Rev 2012; 14:159-‐167.
Contribución de la infección por citomegalovirus
Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-‐1822.
Smith RL, et al. FronJers in GeneJcs 2013; Arlculo 328. www.fron.ersingene.cs.org
ITIAN que causan disfunción y daño mitocondrial (Cmidínicos, etc.)
Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIANs y toxicidad mitocondrial
• Secuencias repe.das de ADN al final de cromosomas • Protegen a los cromosomas. Separan un cromosoma de
otro en la secuencia de ADN • Se acortan con cada mitosis celular • Al llegar a un determinado nivel, la célula no se divide
más y muere (senescencia, apoptosis)
Telómeros
Telomerasa • Es un complejo enzimá.co (RNP), con una TI celular • Repara los telómeros • Está ac.va en células madre, epidérmicas, neoplásicas • Inac.va en la mayoría de las células
El VIH y los ITIAN inhiben la telomerasa en PBMC acCvados y en algunas líneas celulares
Leeansyah E et al. J Infect Dis 2013; 207: 1157
Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIAN y telomerasa
1. Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459; 2. Leeansyah E, et al. J Infect Dis 2014; 207:1157-‐1165.
Efecto de los ITIAN sobre la acCvidad de la telomerasa
2
1. Pacientes VIH+ sin TAR y VIH-‐ 2. Pacientes VIH+ con ITIAN y VIH-‐
Efectos tóxicos de los ARV
Factores (tabaquismo, alcoholismo, virus latentes,
etc.)
Adaptada de: Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172.
Envejecimiento “fisiológico”
AcCvación inmunitaria e inflamación crónicas
Envejecimiento prematuro
Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH
Adaptada de: Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-‐41.
Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH
• AcCvación inmune • Inflamación crónica • ê CD4+ e inmunosenescencia • Procoagulación y aterogénesis
• F. GenéCcos • Envejecimiento • Tabaco, alcohol, etc.. • Obesidad • Virus latentes (CMV….)
• Tox. Directa • T. Mitocondrial • Dislipidemia • R. Insulina • Lipodistrofia, etc.
VIH
Huésped TAR
ENV
Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-‐1822.
Impacto de la edad sobre la inmunidad: Inmunosenescencia
J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:7-‐15.
Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459.
Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-‐2038. Grabar S, et al. J AnJmicrob Chemother 2006; 57:4-‐7.
Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR
Navarro G, et al. J Infect 2008; 57:64-‐71.
Cohorte PISCIS
Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR
Micheloud D, et al. J Infect 2008; 56:130-‐136.
Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR
Cohorte H. Gregorio Marañón
Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-‐2038.
Impacto de la edad sobre la progresión y mortalidad
Prevalencia de comorbilidades no-‐sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR
0,7 0,5
3,2
1,2 1,9
3,4
1,7 3,0
6,1
0,4 0,6 1,5
5,7 4,2
5,9 5,2
7,5
22,2
1,6 2,2
5,7
0%
5%
10%
15%
20%
25%
Cerebrovascular
Diabetes
Hypertension
Myocardial infarction
Lipodystrophy
eGFR <60
Datos de la Cohorte ICONA (Italia).
Factores asociad
os con
com
orbilid
ades
en pacientes VIH+ de
la coh
orte CoR
IS
Masia M, et al. AIDS 2013; 27:181-‐189.
Guaraldi, et al. Clin Infect Dis 2011; 53:1120-‐1126.
VIH+ VIH -‐
Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad
Schouten J, et al. IAS 2012. Abstract THAB0205.
Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad
• Estudio de cohorte holandés (N = 452 personas VIH-negativos y 489 VIH+). • Mayor multimorbilidad y mayor prevalencia de HTA, angor, IAM, arteriopatía periférica,
AVC, hepatopatía, ERC y neoplasias en las personas VIH+
Envejecimiento e infección por VIH: Comorbilidades
§ Enfermedad cardiovascular ateroscleró.ca
§ Osteopenia/Osteoporosis § Enfermedades metabólicas (dislipidemia, diabetes)
§ Enfermedad renal crónica
§ Trastornos neurocogni.vos § Síndrome de debilidad (frailty)
Goulet JL et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1593-‐601. Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172.
• Dislipidemia / DM
• ECV • Insuficiencia renal • ↓ DMO / Fracturas
• T. NeurocogniCvos
Envejecimiento
• Dislipidemia
• ECV • Toxicidad renal • ↓ DMO
• T. Neuropsiquiátricos
TAR
Potenciación de los efectos del TAR y del envejecimiento
Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-‐12
3.851 pacientes infectados por VIH vs 1.044.589 no-‐VIH entre 1996 y 2004
11,13 6,98
Riesgo de infarto agudo de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general y en función de la edad
Incidencia de infarto de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad
Freiberg MS, et al. JAMA Intern Med 2013; 173:614-‐622.
Rotger M, et al. CID 2013; 57:112-‐121
Factores implicados en la osteopenia y osteoporosis de los pacientes con infección por VIH
Del paciente
Del VIH
Del TAR
Mayor edad Mujer/menopausia Bajos peso/ IMC Sedentarismo Alcoholismo Tabaquismo Consumo opiáceos Coinfección VHC Hipogonadismo Déficit vitamina D Esteroides, etc.
CV elevada Cifra baja de CD4+ Sida Inflamación crónica Etc.
Determinados ITIAN (> otros) IP Determinados ITINN (ê vit. D) SIRI (todos)
F. Lozano, 2013
Incidencia y riesgo de fracturas en los pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad
1. Triant et al. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93:3499-‐3504. 2. Güerri-‐Fernández R, et al. J Bone Miner Res 2013; 28:1269-‐1263. 3. Prieto-‐Alhambra D, et al. J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:90-‐95.
1
1 1 3
2
Filtrado glomerular en la población general, según la edad
Hallan SI, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1525-‐33.
Na.onal Kidney Founda.on. K/DOQI Clinical Prac.ce Guidelines for Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2002. Wetzels JF, et al. Kidney Int 2007; 72:632–637. Glassock R. Nephrology Times 2009
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Riesgo rela.vo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios
Riesgo rela.vo de ERC por cada aumento de 10 años de edad
Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad
Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad
Tabla tomada y modificada de: Nadkerni NG, et al. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:340-‐345. Lucas GM, et al. J Infect Dis 2008; 197:1548-‐1557.
Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.
Trastornos neurocogniCvos en VIH+ y envejecimiento
Valcour VG, et at Neurology 2004; 63:822-‐827 Letendre S. HIV Management. The New York Course,
2012. (Unpublished data from CHARTER study).
Edad y neoplasias no definitorias de sida (NNDS)
Shield MS, et al. Ann Intern Med 2010; 153:452-‐460.
§ La incidencia de NNDS es mayor en los pacientes VIH+ (tabaquismo, VHC, VHB, HPV, el propio VIH, la ac.vación inmunitaria persistente, etc.) que en la población general.
§ Pero, la edad al diagnós.co de las NNDS es similar en VIH+ y la PG (excepto Ca de pulmón y Ca anal).
Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH
Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-‐86.. Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-‐41.
Comorbilidades Inmunosenescencia Estrés msico/psíquico Linfopenia CD4+/Sida E. Pro-‐inflamatorio
D. GlucocorCcoides
Daño .sular ê Peso ê Masa ósea Sarcopenia Astenia I. Funcional ê Albúmina
Mortalidad
Prevalencia ajustada en función de la edad y la duración de la infección por el VIH
Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH
Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-‐86..
Lohse N , et al. J Acquir Immune Defic Syndr 20114; 57:334-‐339.
Supervivencia tras el diagnósCco de infección VIH en función del Índice de Comorbilidad de Charlson
Tomada de: Aberg JA. Topics AnJvir Med 2012; 20:101-‐105
Hasse B, et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-‐1139
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-‐ARV estraCficados por edad
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
0 1 2 3 ≥4
Nº Comorbilidades Nº Fármacos
Marzolini C, et al. AnJvir Ther 2010; 15:413-‐423.
Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-‐ARV estraCficados por edad
Deeks SG, et al. Lancet 2013.
Incidencia de comorbilidades según el nº de CD4+ Cohortes CASCADE y D:A:D
Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-‐2418.
Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-‐2418.
Efecto del TAR sobre el riesgo de comorbilidades Hazard ra=os ajustadas por incremento de 100 CD4+/μL
Efecto del TAR sobre el síndrome de debilidad
Ianas V, et al. JIAPAC 2012; 12:62-‐66.
“En los pacientes con infección por VIH el síndrome de debilidad puede ser transitorio y reverCr con el TAR, especialmente en los más jóvenes”.
h|p://www.gesida-‐seimc.org/guias_clinicas
Recomendación acerca de cuándo iniciar el TAR (2014)
Hunt, et al. J Infect Dis 2003; PLoS One 2011.
Impacto del TAR sobre la acCvación inmunitaria crónica
Rajasuriar R, et al. J Infect Dis 2010; 202:1254-‐1264.
Neuhaus, et al. J Infect Dis 2010.
+ 40%
+ 60%
+ 49%
Impacto del TAR sobre el estado de inflamación crónica (Pacientes en TAR con CV <50 copias/mL)
Deeks SG, et al. Lancet 2013.
Fármacos con potenciales efectos sobre la infección por VIH
Deeks SG, et al Immunity 2013
Deeks SG, et al. Lancet 2013.
RCV: Medidas prevenCvas agresivas EsClo de vida saludable
Tabla SCORE para la predicción del RCV a 10 años en España
Sans S, et al Rev Esp Cardiol 2007; 60:476-‐485.
RCV: Medidas prevenCvas y terapéuCcas agresivas Impacto de dejar de fumar
Fitch KV, et al. AIDS 2013; 27:49-‐57
RCV: Tratamiento adecuado de la hipercolesterolemia EstaCnas
Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014.
RCV: Tratamiento adecuado de la diabetes
Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014.
RCV: Tratamiento adecuado de la hipertensión arterial
h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf
Versión Octubre 2013
DiagnósCco de osteopenia y osteoporosis
h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Versión Octubre 2013
EsCmación del riesgo de fracturas
www.shef.ac.ukFRAX
Solo si >40 años Puede infraes.mar el riesgo en los pacientes VIH+ Considerar al VIH como causa de osteoporosis secundaria
§ Tratar las causas de osteoporosis secundarias, si las hubiera.
§ Bifosfonatos.
§ Sus.tución de determinados ARV en los casos en los que puedan estar involucrados o empeorar la ê DMO debida a otras causas
McComsey G, et al. Clin Infect Dis 2010;51:937-‐946.
Tratamiento de la osteoporosis en pacientes VIH+
Tratamiento de la osteoporosis: Bifosfonatos
Basal Semana 48 Semana 96
Cambio en densidad mineral ósea en cuello femoral
Porc
enta
je d
e ca
mbi
o (%
)
Basal Semana 48 Semana 96 -4
-2
0
4
6
8
2
Cambio en densidad mineral ósea en columna lumbar
Porc
enta
je d
e ca
mbi
o (%
) Basal Semana 48 Semana 96 -4
-2
0
4
6
8
2
1. Negredo E, et al. AIDS 2005; 19:343-‐345. 2. Negredo E. et al. 21th CROI. Boston, 3 – 6 Marzo 2014; #782
Control Anual Bianual
P=0.001 P=0.085
Prevención con calcio y vitamina D a dosis altas Estudio ACTG A5280
79 pacientes con régimen de TAR inicial con EFV/FTC/TDF
Overton ET. et al. 21th CROI; 2014. #133
FG <60 ml/min/1.73m2 y/ó
� FG > 25% y/ó
� FG > 5 ml/min/1.73m2/año, mantenido y/ó
CPCo > 0,3 g/g y/ó
Sedimento > 5 hematíes/campo
PRIMERA VISITA de paciente con INFECCIÓN
por VIH
Evaluación inicial: − Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) − Proteinuria – CPCo (añadir Albuminuria – CACo , si DM o HTA) − Tira reactiva (glucosuria) / Sedimento urinario – detección de hematuria
Algoritmos 2 - 3
Control evolutivo ANUAL de: − Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) − Proteinuria – CPCo − Tira reactiva / sedimento urinario − Presión arterial
• Si factores de riesgo: SEMESTRAL • Si DM o HTA: SEMESTRAL
+ Albuminuria (CACo) • Si Tenofovir: a los 1-3 MESES y SEMESTRAL
+ Concentración sérica de fosfato + Glucosuria con tira reactiva (con control de glicemia)
ALTERADO NORMAL
Análisis de factores de riesgo de enfermedad renal:
1. Raza negra 2. Carga viral (> 4000 copias RNA/mL) 3. Recuento de CD4 (< 200 cél/mm3) 4. Coinfección por VHC y/o VHB 5. Hipertensión arterial (HTA) – grado de control 6. Diabetes mellitus (DM) – grado de control 7. Fármacos nefrotóxicos (TDF, ATZ, IDV) 8. Antecedentes familiares de nefropatía 9. Edad > 60 años
Algoritmo 3
Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014.
Alteración de la función renal FG <60 ml/min/1.73m2 ó
� FG > 25% respecto valor previo ó � mantenido FG > 5 ml/min/1.73m2/año
− Proteinuria (CPC) − Sedimento urinario – detección de hematuria
Investigar proceso AGUDO o CRÓNICO 1. Revisión analíticas previas 2. Control analítico evolutivo precoz (<4 semanas)
ANAMNESIS 1. Fármacos potencialmente nefrotóxicos (TDF, ATV, IDV, AINE) o
que pueden interferir en la función renal (IECA, diuréticos) 2. Consumo reciente de drogas
EXPLORACIÓN 1. Presión arterial, ¿hemodinamia? 2. Estado de volemia
− Ecograma renal • Sensible para descartar obstrucción renal
• Información del tamaño y ecoestructura renales (valoración de cronicidad si diámetro renal longitudinal < 9 cm y grosor de la cor.cal < 1 cm)
Hipotensión arterial Signos de depleción de volumen - Proteinuria NEG. - Sedimento NORMAL - Ecografía NORMAL
Ø Sospechar insuficiencia renal prerenal
- Proteinuria NEFRÓTICA (≥ 3 g/g) - Microhematuria y proteinuria de
cualquier rango
Ø Sospechar enfermedad glomerular
- Proteinuria LEVE (< 1 g/g) - Sedimento NORMAL o con
leucocituria estéril
Ø Sospechar lesión tubular o proceso tubulointersticial
- Ecografía: ECTASIA PIELOCALICIAL
Ø Sospechar uropatía obstructiva
VALORACIÓN NEFROLÓGICA VALORACIÓN UROLÓGICA
Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014.
CAC o CPC patológica
CAC o CPC <300 mg/g Ausencia de hematuria
FG normal
CAC o CPC >300 mg/g o hematuria
o FG<60 ml/min/1.73 m2
o ecogra�a renal patológica
Repe.r CPA/CPC, Sedimento y FG en cada revisión
Considerar factores de Riesgo (HTA, DM,
sobrepeso, ingesta de sal) Considerar tratamiento con bloquedores del
SRAA, restrición de sal, evitar sobrepeso
¿Alta sospecha de NAVIH? (raza negra, síndrome nefró.co) Estudio dirigido:
Complemento ANA
Crioglobulinas VHB / VHC
Iniciar TAR Evaluar respuesta a los 3 meses
Mejoría No mejoría
Seguimiento
Considerar biopsia renal Considerar biopsia renal,
inicio de TAR y tratamiento con bloqueantes
del SRAA
Sedimento urinario
Sospecha de tubulopala proximal (Sdr de Fanconi)
Completar estudio función tubular
(estudio renal ampliado)
Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014.
Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento
AIDS Rev 2012; 14:3-‐16
§ Abandono del tabaco y del alcohol § Vacunación frente al VHB y HPV
§ Campañas de detección precoz: – Cáncer anal y de cérvix uterino por HPV – Hepatocarcinoma en coinfección por VHC o VHB
– ¿Cáncer de pulmón?
– Otras neoplasias: como en la población general
Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento
Carcinoma del canal anal en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento
Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014.
Carcinoma de pulmón en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento
Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014.
Tratamiento de las NNDS en pacientes VIH+: Consideraciones generales
Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014.