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FARMACODINAMIA
Profesor Mauricio Sánchez Vargas
Químico Farmacéutico
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Farmacodinamia
Estudia las acciones y los efectos de losfármacos, siendo el objetivo conocer lainteracción de estos a nivel molecular.
“Es lo que el fármaco le hace a nuestro organismo para obtener su efecto”
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I. Receptores Farmacológicos
• Son moléculas con las que los fármacos soncapaces de interactuar selectivamente y comoconsecuencia de ello generan unamodificación constante y específica en lafunción celular
Ej: Moléculas celulares que participan en lacomunicación intercelular, a través demediadores endógenos
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Receptor Nicotínico
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Localización de Receptores
Los receptores se pueden encontrar en:
• Membrana plasmática
• Citoplasma
• Núcleo de la célula
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Respuestas funcionales de los receptores
1. Modificación en el flujo de los iones
2. Cambio en la actividad de enzimas
3. Modificación en la síntesis de y/o actividad de proteínas
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II. Interacción entre el Fármaco y su Receptor
LIGANDO: molécula capaz de ser reconocidapor otra (receptor) e interactuar con ella,provocando una respuesta.
Un ligando puede ser endógeno o exógeno
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Mecanismos de la Interacción
Afinidad
Especificidad
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III. Estado de Actividad del Receptor
Eficacia
Es la capacidad que tiene un fármaco (que interacciona con el receptor), para modificar procesos de transducción celular y generar una respuesta biológica.
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Agonistas y Antagonistas
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Agonistas
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TOLERANCIA
• Condición que se caracterizada pordisminución en la capacidad de respuesta, lacual se adquiere después de un contactorepetido con determinado medicamento ocon otros de similar actividad farmacológica.
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Mecanismos de la tolerancia
1. Disminución en la afinidad del receptor, comoconsecuencia de modificacionesconformacionales inducidas por la acción delfármaco.
2. Inhibición de la síntesis de nuevos receptores
3. Modificación en la eficacia del sistema receptor-efector por cambios en alguno de loscomponentes de la vía de transducción deseñales
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Mecanismos de la tolerancia
4. Disminución en el número de receptores
a) Internalización de receptores: los receptores sontransportados hacia el interior de la célula yposteriormente degradados
b) Inactivación de receptores como consecuencia decambios conformacionales
c) Degradación in situ de los receptores por enzimasproteolíticas
d) Liberación de receptores al espacio extracelular
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• Tolerancia cruzada: Es el desarrollo detolerancia no solamente para la droga que seestá administrando, sino también para otras
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HIPERSENSIBILIZACIÓN
• Consiste en el incremento de la respuesta deuna célula a la acción de un ligando
• Este incremento se describe para el uso deantagonistas y se hace evidente suprimir eluso de estos fármacos.
• La hipersensibilización se explica tambiéncuando se depleta el neurotransmisor de unavía nerviosa o se denerva la vía.
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Mecanismos de la Hipersensibilización
1) Aumento del número de receptores( upregulation) como consecuencia del aumentode síntesis o disminución en la degradación, yel incremento en la afinidad
2) El estado de hipersensibilidad podría explicarel fenómeno de rebote o de retirada,observado con la supresión brusca dealgunos fármacos.
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IV. Acciones de los Fármacos y Mecanismos Moleculares
i. Acciones relacionadas con moléculas de transportea. Canale iónicosb. Sistema de cotransporte y antitransportec. Sistema enzimático de transporte activo
ii. Relacionadas con la activación de receptores fisiológicosa. Receptores acoplados a proteína Gb. Receptores con actividad enzimática propia o asociadac. Convergencia de las vías de señalización intracelular
acopladas a receptores de membranad. Mecanismos de regulación de receptores de membranae. Acciones relacionadas con receptores intracelulares
iii. Relacionadas con la inhibición de enzimas
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i.a. Canales iónicos
1. Canales asociados a voltaje
• Median la conductancia iónica a través de un cambio de potencial de membrana
• Es controlada a escala de milisegundos
• Activación del canal (tiempo y potencia de apertura del canal en un cambio de potencial de membrana)
• Inactivación (controla velocidad e intensidad de cierre de canal durante la despolarización)
• Canales de Na+, Ca+ y K+
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i.a. Canales iónicos
2. Canales iónicos asociados a receptores
• Apertura o cierre se asocia especifica y directamente a un ligando con un receptor situado en la membrana de la célula
• Canales de Na+: receptores nicotínicos
• Canales de Cl-: receptores de GABAA y glicina
• Canales asociado al receptor glutamato/aspartato
• Canales catiónicos asociados al receptor 5-HT3
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Receptor Nicotínico2. Canales iónicos asociados a receptores
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Receptor nicotíniconACh R : Revestimiento del poro
M2 helix subunidad α
Miyazawa et al, Structure and gating
mechanism of the acetylcholine
receptor pore
Nature , 243: 949-955 (2003)
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Miastenia Gravis
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Alteraciones de receptores nicotínicos neuronales en pacientes con Alzheimer
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Receptor GABAA
Superfamilia loop de cisteína
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
α β
γ2
Gephyrin
GABA
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
α1 β1
GABA
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
αβ
Neuroesteroides
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
αβ α4,6
Insensibles Benzodiazepinas
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
αβ α2,3
Efecto ansiolítico Benzodiazepinas
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Estequeometría del receptor GABAA
α(1-6)
β(1-4)
γ(1-4)
δ
ρ(1-2)
Π
θ
2α, 2β, γ
αβ α1
Efecto sedante y motor Benzodiazepinas
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Funciones atribuidas a subunidades del receptor GABAA
Sub unidad Función asociada
α1 Hipnótica, sedante
α2 α3 Ansiolítica
α5 Anticonvulsivante
α2α3α5 Acción miorelajante
α5 Aprendizaje y memoria
α1 α5 Tolerancia
α4 α6 Insensibles a BZDs, Alcoholismo
Molecular Pharmacology 2009 76: 440-450
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Receptores Tetraméricos: glutamato
Ionotropic Glutamate Receptor
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AMPA:
α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
NMDAN-methyl-D-aspartic acid
KAINATO
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Organización modular de los receptores de Glutamato
Dominio amino terminal
Controla ensamblaje de dímeros
Enlaza moduladores alostéricos
Dominios de unión del ligando.
Contiene el poro del canalDominio de enlace para
agonistas
Dominio citoplasmático
Modulación alostérica por :calmodulina, proteinas kinasasfosfatasas
Glutamate Receptors at atomic resolution. Mayer, M. Nature. 2006; 440: 456-462.
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Cambios conformacionales de iGluRs en presencia de glutamato y moduladores alostéricos
a. En presencia de Glutamato (•)
b. En presencia de Glutamato (•)
y moduladores alostéricos (•)