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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES
“Calidad fisicoquímica de tobramicina 0,3% solución oftálmica de un
laboratorio farmacéutico nacional”
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO
Autor: Br. LECCA OLORTEGUI, Darwin Samuel
Asesor: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Félix
TRUJILLO – PERÚ
2019
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DEDICATORIA
Con mucho amor, dedicado este
trabajo a mis queridos maestros
quienes fueron mi guía en mi
formación profesional, así
mismo a mis hermanos de sangre
y de corazón por sus palabras y
compañía en el transcurso de
cada año de mi carrera
Universitaria. De igual forma dedicado este
Informe a mis queridos Padres,
que me han apoyado
permanentemente para poder
llegar a esta instancia de mis
estudios y de haber formado
en mis buenos sentimientos,
hábitos, valores y por su
inmenso amor incondicional.
Todo lo puedo en cristo que me fortalece Fil 4:13
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AGRADECIMIENTOS
A Dios, por darme la vida, porque cuando
soy débil me das las fuerzas, pones en mi
un nuevo poema, una nueva canción, porque
me alimentas con tu Palabra y me haces
meditar en ella cada día. A mis Padres:
Susana y Alejandro por
haberme dado la vida y una
Familia maravillosa, quienes han
Creído en mí siempre, dándome
Ejemplo de superación, humildad
y sacrificio, enseñándome a
valorar todo lo que tengo y amar
lo que hago por el bien de mí,
por su apoyo permanente e
incondicional desde que decidí
Hacerme profesional.
A mi asesor:
Profesor Ericson Felix Castillo por su
Dedicación entrega y apoyo constante para
la realización de este informe de prácticas pre
profesionales Al laboratorio de Control de Calidad de
VITALINE S.A.C por darme la oportunidad
De crecer profesionalmente, aprendiendo cosas
Nuevas e innovadoras en el campo de la industria
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PRESENTACIÓN
SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:
Dado cumplimiento lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad
de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a vuestra
honorable consideración y elevado criterio el presente informe de prácticas pre-
profesionales:
“CALIDAD FISICOQUÍMICA DE TOBRAMICINA 0,3% SOLUCIÓN
OFTÁLMICA DE UN LABORATORIO FARMACÉUTICO NACIONAL”
Es propicia esta oportunidad para manifestarle nuestro más sincero reconocimiento a
nuestra alma mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad
contribuyeron a nuestra formación profesional.
Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado la calificación del presente informe.
Trujillo, Agosto del 2019
Darwin Samuel Lecca Olortegui
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JURADO DICTAMINADOR
M.Sc. MIRANDA LEYVA, Segundo Manuel
(PRESIDENTE)
Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Félix
(MIEMBRO)
Mg. ARO DIAZ, Rubén Jesús
(MIEMBRO)
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RESUMEN
El presente informe de prácticas pre-profesionales describe los ensayos realizados
con la finalidad de determinar la calidad fisicoquímica de tobramicina 0,3%
solución oftálmica, de acuerdo a las especificaciones establecidas por la
Farmacopea de Estados Unidos de América (USP) 41, empleando una muestra de
estudio de 60 frascos de soluciones oftálmicas de un laboratorio farmacéutico
nacional. Los resultados obtenidos fueron: solución incolora, transparente, libre de
partículas visibles; un volumen promedio de 5,3 mL y pH 7,72. Realizadas las
pruebas de identificación, contenido y partículas, tobramicina cumple con los
tiempos de retención según la valoración, el ensayo de valoración está dentro del
rango especificado con 3,32 mg/mL (110,7%) y el ensayo de conteo de partículas
por obstrucción de luz se encontró 0 partículas de diámetro ≥ 10 um; cumpliendo
todos los resultados de acuerdo a los valores establecidos en la norma oficial USP
41. Se concluye que tobramicina 0,3% solución oftálmica cumple con las
especificaciones de la USP 41.
Palabras clave: tobramicina, solución oftálmica, calidad.
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ABSTRACT
This report of pre-professional practices describes the tests carried out in order to
determine the physicochemical quality of tobramycin 0.3% ophthalmic solution,
according to the specifications established by the Pharmacopoeia of the United
States of America (USP) 41, using a Study sample of 60 bottles of ophthalmic
solutions from a national pharmaceutical laboratory. The results obtained were:
colorless, transparent solution, free of visible particles; an average volume of 5.3
mL and pH 7.72. Performed the identification, content and particle tests, tobramycin
meets the retention times according to the titration, the titration test is within the
specified range with 3.32 mg / mL (110.7%) and the particle count test due to light
obstruction, 0 particles of diameter ≥ 10 um were found; complying with all the
results according to the values established in the official USP 41 standard. It is
concluded that tobramycin 0.3% ophthalmic solution complies with the
specifications of USP 41.
Keywords: tobramycin, ophthalmic solution, quality.
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INDICE
Pág.
I. INTRODUCCIÓN…………………………………………….. 1
II. MATERIAL Y MÉTODO……………………………….….... 5
III. RESULTADOS………………………………………….….... 13
IV. DISCUSIÓN……………………………………………….… 16
V. CONCLUSIONES………………………………………….... 19
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………... 20
ANEXOS……………………………………………………... 23
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I. INTRODUCCIÓN
La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia
sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y
privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de
medicamentos para la salud. Su fundamento es la investigación y desarrollo de
medicamentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones.1
La industria farmacéutica se encuentra a la vanguardia en investigación científica, y la
eficacia y seguridad de sus productos se ha garantizado por los estrictos controles
establecidos por organismos tales como la Food and Drug Administration (FDA) y la
European Patent Office.1,2
El sector farmacéutico representa una área dinámica e innovadora que se rige por normas
reconocidas internacionalmente, plasmadas en los últimos lineamientos dados por la
Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos
Sanitarios (ANM) o también denominada Dirección General de Medicamentos, Insumos
y Drogas (DIGEMID). Es así, que se requiere de profesionales cada vez más preparados
en temas técnicos y legales para el registro de productos farmacéuticos.2, 3
La calidad en la industria farmacéutica se basa en los elementos del sistema de calidad
que comprenden la estructura, procedimientos, procesos y recursos; y de la garantía de la
calidad, que involucra medidas que aseguren que los productos farmacéuticos sean de
calidad requerida para el uso al que están destinados, los cuales cuenten además de los
requisitos de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM).4
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En muchos países los sistemas de garantía de calidad de los medicamentos son
inadecuados porque carecen de los componentes necesarios. Dichos componentes
incluyen una legislación y reglamentación farmacéutica apropiada y un organismo eficaz
de reglamentación farmacéutica que disponga de los recursos de la infraestructura
adecuada para hacer cumplir las leyes y reglamentos, se debe tener en cuenta que los
medicamentos que se comercializan no han sido al 100 % monitorizados, puesto que los
ensayos de control de calidad de productos farmacéuticos son por lo general análisis
repetitivos de muestras de ingredientes farmacéuticos activos o de un número limitado de
productos farmacéuticos que se analiza.5, 6
Dentro del concepto de garantía de la calidad, las BPM constituyen el factor que asegura
que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas
de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las
condiciones exigidas para su comercialización. Las reglamentaciones que rigen las BPM
tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producción
farmacéutica que no pueden prevenirse completamente mediante el control definitivo de
los productos. Esencialmente, tales riesgos son de dos tipos: contaminación cruzada (en
particular, por contaminantes imprevistos) y confusión (causada por la colocación de
etiquetas equivocadas en los envases).7
Las BPM constituyen un conjunto de normas mínimas para la correcta fabricación de
productos farmacéuticos y establecen los estándares que deben ser observados por la
industria farmacéutica para la fabricación de sus productos, de manera que puedan
satisfacer los criterios de calidad requeridos a fin de cautelar la salud de la población.8
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La normativa establecida sobre los productos farmacéuticos, que tiene como base legal la
ley N° 29459, Ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos
sanitarios, está reglamentada mediante el decreto supremo N° 016-2011; reglamento para
el registro, control y vigilancia sanitaria de productos farmacéuticos, dispositivos médicos
y productos sanitarios.9
En el artículo 18° de esta ley establece con obligación y permanencia el control de calidad
de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios; garantizando
la calidad de estos productos, lo que implica que los establecimientos farmacéuticos
deben contar con un sistema de aseguramiento de la calidad.9
Toda empresa fabricante debe tener un departamento de control de calidad, independiente
de la producción y de otros departamentos; esta área de control de calidad de productos
farmacéuticos abarca ensayos de conformidad de los ingredientes farmacéuticos tanto
como principios activos, como excipiente en el producto en proceso y producto
terminado. Estos ensayos emplean métodos oficialmente estandarizados, incluyendo los
métodos farmacopeicos y procedimientos analíticos validados por el fabricante y
aprobados por la autoridad gubernamental autorizada para la comercialización.10
En el proceso de fabricación se realizan diferentes análisis tanto en el producto a granel,
que es donde suceden todas las etapas menos el envasado y su empaque final; luego, en
el producto terminado que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo
el envase final y el etiquetado. Este producto terminado debe contener la composición
tanto cualitativa como cuantitativa, conforme a su descripción en el registro sanitario, los
ingredientes deben tener la pureza exigida, el envase apropiado y las etiquetas
correspondientes.11
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Laboratorio VITALINE, es una industria farmacéutica especializada en la fabricación de
productos oftálmicos de calidad, son soluciones estériles, esencialmente libre de
partículas extrañas, son preparados y envasados adecuadamente para su estable
instilación en los ojos. Estas soluciones oftálmicas son utilizadas en los diagnósticos de
enfermedades oculares a nivel nacional e internacional, debido a que emplean insumos
que otorgan una buena estabilidad en sus amortiguadores de pH como de sus
conservantes; y procesos de muy buena calidad, desde su formulación, su envasado y
liberación como producto terminado empleando innovación tecnológica.12
Tobramicina 0,3% solución oftálmica, es fabricado con estándares de alta calidad, con
equipos de tecnología sofisticada con desempeño óptimo e innovación; por ello se
realizan análisis específicos de control de calidad desde el ingreso de la materia prima
hasta el rotulado final del producto.13
El objetivo general del presente informe fue:
- Evaluar la calidad fisicoquímica de tobramicina 0,3% solución oftálmica, con
respecto a las especificaciones de los ensayos de control de calidad establecidos
por la farmacopea estadounidense (USP 41).
Los objetivos específicos del presente informe fueron:
- Determinar los parámetros físicoquímicos de tobramicina 0,3% solución
oftálmica, con respecto a descripción, pH, identificación, valoración y conteo de
partículas.
- Establecer si tobramicina 0,3% solución oftálmica cumple con los parámetros de
calidad establecidos en la USP 41.
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II. MATERIAL Y MÉTODO
2.1. MATERIALES
2.1.1. Material de estudio
La muestra estuvo constituida por 60 unidades del producto de tobramicina 0,3%
solución oftálmica, según el procedimiento estandarizado de control de producto
en proceso.16
2.1.2. Material de vidrio
El de uso común en el laboratorio de control de calidad de VITALINE
2.1.3. Estándares y reactivos
- Estándar secundario de Tobramicina al 92,4 %
- Acetonitrilo grado HPLC
- Ácido sulfúrico 1N
- Alcohol absoluto
- Dimetil Sulfóxido
- Tris(hidroximetil)aminometano
- 2,4-Dinitrofluorobenceno
- P-naftolbenceina
2.1.4. Equipos
- Balanza analítica OHAUS DISCOVERY
- Ultrasonido BIOBASE
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- Equipo de Cromatografía Líquida de Alta Reoslución (HPLC)
CHROMASTER HITACHI.
- Agitador Magnético
- Multiparámetro
- Campana extractora BIOBASE
- Baño maría
- Contador de partículas
- Computadora
- Impresora EPSON
2.1.5. Otros (Solvente)
- Agua destilada
2.2 MÉTODO17
2.2.1. Recolección de la muestra
Se realizó el muestreo de 60 frascos de tobramicina 0,3% solución oftálmica.
2.2.2. Control de calidad fisicoquímico
El control de calidad para las muestras de tobramicina 0,3% solución oftálmica
se basó en el desarrollo de la técnica analítica para el análisis de producto
terminado del laboratorio VITALINE así como del cumplimiento de su
especificación técnica; la cual se basó a su vez en la monografía oficial de la USP
41.
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2.2.3. Trabajo experimental17
2.2.3.1. Descripción
Procedimiento: Se trasvasó una cantidad suficiente de muestra en un
tubo de ensayo. Empleando luz artificial para evaluar transparencia,
color y /o consistencia; y presencia de partículas visibles.
Criterio de aceptación: Solución incolora o ligeramente amarillenta,
transparente. Libre de partículas visibles.
2.2.3.2. Volumen
Procedimiento: La cantidad de muestra es de 10 frascos. Se agitó
individualmente cada frasco, luego se sujetó cada frasco en un ángulo
de 30° con respecto a una probeta y se trasvasó cuidadosamente el
contenido en probetas individuales graduadas y secas, cuya capacidad
nominal no exceda dos veces y medio el volumen que deseamos medir.
Se estableció un tiempo de no más de 10 minutos para el drenaje del
frasco; cuando el líquido no presentó ninguna burbuja se procedió a
medir el volumen.
Criterio de aceptación: No menos de 5,0 mL.
2.2.3.3. pH
Procedimiento: Se determinó con el electrodo de vidrio del
multiparámetro previamente calibrado de acuerdo al procedimiento de
calibración, verificación y uso del medidor multiparámetro. Se
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sumergió el electrodo de modo que el bulbo quede cuatro centímetros
por debajo de la superficie de la muestra. La lectura se realizó
directamente cuando se estabilizó el equipo, a 25°C ± 2°C.
Criterios de Aceptación: 7,0 – 8,0
2.2.3.4. Identificación- Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC)
Procedimiento: Se realizó de acuerdo al procedimiento de valoración.
Criterio de aceptación: El tiempo de retención del pico principal de
la solución muestra derivatizada corresponde al de la solución
estándar derivatizada, según se obtienen en la valoración.
2.2.3.5. Valoración
Método: Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
Fase móvil: Se disolvió 2,0 g de tris(hidroximetil)aminometano en 800
mL de agua. Se agregó 20 mL de ácido sulfúrico 1N y se diluyó con
acetonitrilo HPLC hasta obtener 2000 mL de solución y mezclar. Se
dejó enfriar y pasar por un filtro de membrana de nylon con un tamaño
de poro de 0,2 μm o menor.
Solución A: Se preparó una solución de 2,4-dinitrofluorobenceno en
alcohol que contenga 10 mg/mL. Esta solución se puede usar durante
5 días si se mantiene refrigerada cuando no está en uso.
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Solución B: Se disolvió 1,5 g de Tris(hidroximetil)aminometano en
100 mL de agua. Esta solución se puede usar durante 1 mes si se
mantiene refrigerada cuando no está en uso.
Solución C: Se transfirió 40 mL de solución B a una fiola de 200 mL,
se agregó dimetil sulfóxido mezclando, se llevó a volumen con
dimetilsulfóxido y se homogenizó. Usar este reactivo en un máximo
de 4 horas.
Solución Estándar: Se pesó con exactitud aproximadamente 33,0 mg
de estándar de tobramicina, se transfirió a una fiola de 50 mL, se
agregó 20 mL de agua, 1 mL de ácido sulfúrico 1N, se llevó a
ultrasonido durante 1 minuto aproximadamente cuando estuvo
completamente disuelto, se llevó a volumen con agua y se
homogenizó. Se midió 10,0 mL de esta solución y se transfirió a una
fiola de 50 mL, se llevó a volumen con agua y se homogenizó.
Concentración Teórica: 0,132 mg/mL de tobramicina.
Solución Muestra: Se midió 2 mL de muestra y se transfirió a una
fiola de 50 mL, se llevó a volumen con agua y se homogenizó.
Concentración Teórica: 0,12 mg/mL de Tobramicina.
Procedimiento de derivatización: Solución estándar, solución
muestra y solución blanco. Se transfirió a fiolas de 50 mL, 5 mL de la
solución estándar, 5 mL de la solución muestra y 5 mL de agua. Se
agregó a cada fiola 10 mL de solución A y 10 mL de solución C, se
agitó y se tapó. Se colocaron las fiolas en un baño a una temperatura
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constante de 60°C ± 2°C y se calentó durante 50 ± 5 minutos. Se
retiraron las fiolas del baño y se dejaron en reposo durante 10 minutos,
se agregó acetonitrilo hasta aprox. 2 mL por debajo de la marca de 50
mL, se dejaron enfriar a temperatura ambiente. Luego se llevó a
volumen con acetonitrilo y se homogenizó. Se usó inmediatamente.
Se filtró con filtro de jeringa nylon de 0,45 μm.
Solución de Aptitud del sistema: Se pesó con exactitud
aproximadamente 2,4 mg de p-naftolbenceína, se transfirió a una fiola
de 10 mL, se agregó 5 mL de acetonitrilo, se llevó a ultrasonido
durante 1 min aproximadamente cuando se disolvió completamente se
dejó enfriar, se llevó a volumen con acetonitrilo y se homogenizó. Se
midió 2 mL de esta solución y se transfirió a una fiola de 10 mL, se
llevó a volumen con la solución estándar derivatizada y se
homogenizó. Se usó inmediatamente y se filtró con filtro de jeringa
nylon de 0,45 μm.
Condiciones cromatográficas:
Columna: L1 de 150 mm x 4,0 mm (5um)
Detector: UV 365 nm.
Temperatura: 40°C
Velocidad de flujo: 1,2 mL/min
Volumen de inyección: 20 μL
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Aptitud de sistema:
Muestras: Solución estándar derivatizada y solución de aptitud del
sistema [Los tiempos de retención relativos para p-naftolbenceína y
Tobramicina son aproximadamente 0,6 y 1,0 respectivamente].
Requisitos de aptitud:
Resolución: No menos de 4,0 entre p-aftolbenceína y Tobramicina,
solución de aptitud de sistema. DSR: No más de 2,0 %, solución
estándar derivatizada.
Cálculos:
𝑚𝑔/𝑚𝐿 =𝐴𝑚
𝐴𝑠𝑡 𝑥
𝑊𝑠𝑡
50 𝑥
10
50 𝑥
5
50 𝑥 𝑃𝑜𝑡 𝑥 𝐹 𝑥
50
𝑉𝑚 𝑥
50
5
Donde:
Wst = Peso del estándar en mg.
Vm = Volumen de muestra analizada en mL.
Am = Área de la solución muestra
Ast = Área de la solución estándar
Pot. = Potencia del estándar en μg/mg
F = Factor de conversión 0,001 mg/ μg
Criterios de aceptación: 2,70 mg/mL–3,60 mg/mL (90,0 % - 120,0%)
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2.2.3.6. Prueba de conteo de partículas por obstrucción de luz
Procedimiento: Se mezcló el contenido de cada frasco invirtiendo el
envase lentamente 20 veces sucesivas. Se quitó cuidadosamente la
sobretapa y la tapa de cada frasco e inmediatamente se colocó el
dosificador al envase donde se realizó la prueba y se presionó el frasco
hasta vaciar todo el contenido. Se mezcló y se llevó a ultrasonido por
5 minutos, se dejó reposar la muestra durante 2 horas para evitar la
formación de burbujas y se procedió a realizar la lectura.
Factor de dilución: 1
Criterio de aceptación: La solución cumple con los requisitos de la
prueba si el número promedio de partículas presentes en las unidades
analizadas no excede de:
Diámetro ≥ 10 μm: 50 partículas por mL
Diámetro ≥ 25 μm: 5 partículas por mL
Diámetro ≥ 50 μm: 2 partículas por mL
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III. RESULTADOS
TABLA 1. Descripción de tobramicina 0,3% solución oftálmica mediante la percepción
sensorial, empleando luz artificial.
Descripción Especificación Resultado
Solución incolora,
transparente. Libre de
partículas visibles.
Solución incolora o ligeramente
amarillenta, transparente. Libre de
partículas visibles.
Conforme
TABLA 2. Volumen promedio en mL de 10 frascos de tobramicina 0,3% solución
oftálmica, empleando probetas graduadas.
N° de
frasco
Volumen (mL) Promedio
(Ẋ) Especificación Resultado
1 5,4
5,3 No menos de 5,0 mL Conforme
2 5,4
3 5.4
4 5,2
5 5,2
6 5,4
7 5,2
8 5,2
9 5,2
10 5,4
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TABLA 3. Ensayo de pH de tobramicina 0,3% solución oftálmica, empleando un
multiparámetro con electrodo de vidrio.
N° de
frasco
pH Promedio
(Ẋ) Especificación Resultado
1 7,76
7,76 7,0 – 8,0 Conforme
2 7,75
3 7,74
4 7,73
5 7,75
6 7,76
7 7,74
8 7,76
9 7,76
10 7,75
TABLA 4. Identificación de tobramicina en tobramicina 0,3% solución oftálmica, por
cromatografía liquida de alta resolución HPLC.
Tiempo de retención Resultado
Estándar 11,84 minutos Conforme
Muestra 11,85 minutos Conforme
Especificación
El tiempo de retención del pico principal de la solución muestra
corresponde al de la solución estándar, según se obtienen en la
valoración.
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TABLA 5. Valoración de tobramicina en tobramicina 0,3% solución oftálmica por
cromatografía liquida de alta resolución HPLC.
Muestra N°
Concentración de
cada inyección
(mg/mL)
Promedio de
cada muestra
(mg/mL)
Promedio final
(mg/mL) Resultado
M1
3,31821135
3,31806785 3,32387670
3,32 mg/mL
(110,7%)
Conforme
3,317992435
M2
3,32961189
3,32973392 3,32985594
M3
3,32311806
3,32382834 3,32453861
Especificación 2,70 mg/mL – 3,60 mg/mL (90,0% - 120,0%)
TABLA 6. Prueba de conteo de partículas de tobramicina 0,3% solución oftálmica.
N° de inyecciones ≥ 10 μm ≥ 25 μm ≥ 50 μm Resultado
1 0 0 0
Conforme
2 0 0 0
3 0 0 0
4 0 0 0
Sumatoria 0 0 0
Especificación
Diámetro ≥ 10 μm: 50 partículas por mL
Diámetro ≥ 25 μm: 5 partículas por mL
Diámetro ≥ 50 μm: 2 partículas por mL
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IV. DISCUSIÓN
Los productos oftálmicos, ya sea colirios, soluciones oftálmicas o pomadas
oftálmicas, son preparaciones que presentan condiciones adecuadas, otorgadas por la
naturaleza del principio activo (estructura química, peso molecular y propiedades
físicas) como de la forma farmacéutica, características similares a la conjuntiva del
ojo para su instilación ocular.14
En el presente informe se realizaron diferentes de ensayos análisis fisicoquímicos que
son necesarios para su liberación del lote del producto de tobramicina 0,3% solución
oftálmica, estos ensayos son parte de especificaciones necesarios para su aprobación
a través de un ente regulador y así ser distribuido hasta el cliente.
En la tabla 1, se presentan los resultados del producto terminado en estudio, donde el
producto muestra una solución incolora y transparente. Libre de partículas visibles, la
cual cumple según la especificación establecida. Las preparaciones oftálmicas son
productos que se caracterizan por tener una buena filtración en su proceso de
fabricación, el cual se refleja en la trasparencia de su solución, estos procesos son
elaborados en ambientes limpios, estériles, usando compartimentos de flujo laminar
adecuada y el uso de vestimenta apropiada que contribuyen a una buena preparación
de soluciones de calidad transparentes y libres de cualquier partícula extraña.
Los parámetros fisicoquímicos dados para los productos oftálmicos son específicos
porque permitirá elaborar medicamentos con una buena biodisponibilidad y
compatibilidad; por ello los ensayos de calidad obtenidos del producto terminado son
fundamentales para su registro sanitario y necesario para su aprobación en el mercado,
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dando garantía de los criterios analíticos que cumple estos productos oftálmicos en su
elaboración.14
Los resultados del ensayo de volumen promedio expresados en la tabla 2, muestran
un volumen de 5,3 mL el cual corresponde a lo establecido en la especificación técnica
del laboratorio el cual no debe ser menor de 5 mL, este ensayo verifica que el producto
tobramicina 0,3% solución oftálmica contenga la cantidad declarada por su fabricante.
Según la USP, el volumen designado a formas farmacéuticas liquidas, deben contener
como mínimo el 100% de la cantidad de volumen declarado, demostrando así que la
cantidad de soluto está disuelto en su totalidad en el volumen designado. Esto se
relaciona con otros ensayos como la densidad y cuantificación, que interviene una
cantidad de volumen como muestra.19
La tabla 3 muestra del ensayo de pH en tobramicina 0,3% solución oftálmica,
obteniendo como resultado un pH promedio de 7,72, este valor se encuentra dentro
de la especificación técnica establecida. El pH de las lágrimas del ojo tiene una
función importante de acuerdo a su acción fisiológica que desempeña; el pH correcto
adecuado de un medicamento oftálmico presentará una buena acción farmacológica,
mostrando así una buena estabilidad de la droga y sus excipientes, proporcionando así
la comodidad de su aplicación en el ojo.15
Las lágrimas tienen la capacidad de neutralizar soluciones tanto ácidas como básicas,
llevándolos a condiciones confortables, la estabilización de su pH en las soluciones
oftálmicas es una de las condiciones más importantes de tenerse en cuenta.
Actualmente en el mercado encontramos colirios con un margen de pH ampliamente
extendidos; todo ello gracias a la acción neutralizante de las lágrimas y el incremento
de acción lacrimal subsiguiente a la instilación. Si la posibilidad de neutralización de
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las lágrimas se volviera pesada ocasionarían distintos eventos como lesión de la
córnea, produciendo así una sensación de dolor. El pH del líquido lacrimal está en
promedio de 7,0 a 7,4 el cual varía en personas enfermas; por ello los colirios que
tengan un pH aproximadamente normal al de la secreción lacrimal serán menos
irritante y complicado.15
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido bactericida, potente, de amplio
espectro y rapidez de acción. Actúa principalmente sobre las células bacterianas por
inhibición de la síntesis y unión de los polipéptidos en el ribosoma.18
La tobramicina 0,3% solución oftálmica es elaborado a un medio de pH de 7,72 como
indica en la tabla 3, condición establecida por los excipientes estabilizantes como el
tiloxapol, cloruro de sodio y conservantes como el cloruro de benzalconio al 20%,
que le ayudan al medio de la solución permitiendo que el principio activo actué en el
medio lacrimal con infectado, con su acción bactericida, a través de la inhibición de
la topoisomerasa tipo II (ADN girasa) y topoisomerasa IV.18
En la tabla 4 muestra el ensayo de identificación de tobramicina en tobramicina 0,3%
solución oftálmica, obteniendo un resultado que corrobora la identidad del principio
activo de la solución muestra con respecto de la solución estándar según la similitud
del tiempo de retención de acuerdo a la valoración dando así al cumplimiento de la
especificación técnica.
La valoración de tobramicina se especifica que no debe tener menos de 90% y no
más de 120% de la cantidad de tobramicina declarada en la etiqueta del producto; en
la Tabla N°5 muestra que el medicamento posee un 110,7% de tobramicina lo cual
indica que el medicamento cumple con la cuantificación del principio activo
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establecido en la USP 41, dando este ensayo seguridad y eficacia del medicamento,
garantizando así la acción terapéutica del fármaco.
V. CONCLUSIONES
Los valores de la calidad fisicoquímica de tobramicina 0,3% Solución Oftálmica
analizado se encuentra dentro de las especificaciones de los ensayos de control de
calidad establecidos por la USP 41.
Se determinó la calidad fisicoquímica de tobramicina 0,3 % solución oftálmica
con respecto a los ensayos de descripción, volumen, pH, identificación, valoración
y conteo de partículas.
Se estableció que tobramicina 0,3% solución oftálmica cumple con los parámetros
de calidad establecidos en la USP 41.
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VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Tait K. Industria Farmacéutica. Enciclopedia de seguridad y salud en el trabajo.
España. [Internet] [Fecha de acceso: 24 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/En
ciclopediaOIT/tomo3/79.pdf.
2. Páez R. La investigación de la industria farmacéutica: ¿condicionada por los intereses
del mercado? 17. Vol. 2. [Internet]. Universidad Nacional Autónoma de México.
México. 2011. [Fecha de acceso: 24 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://www.scielo.cl/pdf/abioeth/v17n2/a10.pdf.
3. Alipázaga L. I Reunión Técnica en Regulación de Establecimientos Farmacéuticos.
Perú. 2015 [Internet]. [Fecha de acceso: 24 de Agosto del 2019]. Disponible
en:http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/EEF/RT1/RE
UNION_TECNICA_I.pdf.
4. Dirección General de Medicamento, Insumos y Drogas. Manual de Buenas Prácticas
de Manufactura de Productos Farmacéuticos. Perú: DIGEMID 2009. [Internet].
[Fecha de acceso: 24 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/lildbi/textcomp/PUBDIGEMID0007.pdf
5. Ministerio de Salud, Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas
[DIGEMID]. Lima, Perú. [Internet]. [Fecha de acceso: 25 de Agosto del 2019].
Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=64.
6. Moreno L, Rodríguez J, Sayritupac F. Los medicamentos falsificados en Perú.
[Internet]. Vol.27 N° 2. Rev. Salud púnlica: Panamá, 2010. [Fecha de acceso: 25 de
Agosto del 2019]. Disponible en:
http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S102049892010000200
008.
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7. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Manual de Buenas Prácticas
de Manufactura de Productos Farmacéuticos. [Internet]. Perú: DIGEMID. 1999.
[Fecha de acceso: 25 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/lildbi/textcomp/PUBDIGEMID0007.pdf
8. Digemid. manual de buenas prácticas de manufactura de productos farmacéuticos.
[internet]. 1999. [Citado el 25 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/lildbi/textcomp/PUBDIGEMID0007.pdf
9. Dongo, V. Ley N° 29459 –Ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos
y productos sanitarios. Rev. Perú Exp. Salud Pública. 2009; 26 (4): 517- 529.
10. Reyes. H. Análisis fisicoquímico para determinar la calidad de Tobramicina como
materia prima y producto terminado en Laboratorios Farmaceuticos
NEOLPHARMA [internet]. 2016. [citado el 25 de Agosto del 2019]. Disponible en:
https://tesis.ipn.mx/bitstream/handle/123456789/23531/Reyes%20L%C3%B3pez%
20Hugo%20Octavio.pdf?sequence=1&isAllowed=y
11. Collazo, M. El poder del mercado de la industria farmacéutica. [internet]. 2001.
[citado el 25 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://www.monografias.com.industriafarmaceutica7industria/farmaceutica.shmtl
12. Sevilla, R. Análisis fisicoquímico de productos farmacéuticos. [internet]. 2013.
[citado el 25 de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://portal.facyt.uc.edu.ve/pasantias/informes/P95874995.pdf
13. Rodríguez, K. Características de productos farmacéuticos pesquisados del 2016-
2017 fabricados por Vitaline S.A.C.[internet]. 2018.[citado el 25 de Agosto del
2019]. Disponible en:
http://dspace.unitru.edu.pe/bitstream/handle/UNITRU/10434/Rodriguez%20Solano
%20Karent%20Paola.pdf?sequence=1&isAllowed=y
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14. Andrés, M. Farmacoterapia ocular presente y futuro. [Internet]. 2014. [citado el 25
de Agosto del 2019]. Disponible en:
http://www.academiadefarmaciadearagon.es/docs/Documentos/Documento64.pdf
15. García, A. Tear pH, air pollution and Contact Lenses American Journal of
Optometry & Physiological Optics. [Internet] 2000. [citado el 25 de Agosto del 2019]
Disponible en:
http://dscape.unitru.edu.pe/bistream/handle/UNITRU/1344/Portilla%20Lecca%2c
%20Dahalia%20Mariellaa.pdf?sequence=1&isAllowed=y
16. Laboratorio Vitaline S.A.C. Procedimiento estandarizado de control de producto en
proceso.CC.CC.POE.02. ed.04 vigente 10 de octubre del 2018.
17. Laboratorio Vitaline S.A.C. Técnica Analítica de Producto Terminado. Tobrazol
0,3% Solución Oftálmica .CC.CC.TAT.31. ed.08 vigente 11 de Mayo del 2018
18. Novartis Farmaceutica, S.A Tobramicina. Agencia Española de Medicamento y
productos sanitarios. Enero del 2019. [ citado el 25 de Agosto del 2019] Disponible
en: http://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/57594/57594_ft.pdf
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