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EVOLUCIÓN Y FILOGENIA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
EVOLUTION AND PHYLOGENY OF THE IMMUNE RESPONSE
Humberto Lanz-Mendoza
Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Salud Pública
[email protected]; tel: 52 777 32903074.
Resumen
Los linfocitos, la respuesta inmune adaptativa y la memoria se consideran
características de la respuesta inmune de los mamíferos. El origen y evolución de
estas características es desconocida, pero pueden ser observados desde
invertebrados. En esta revisión se analizan los principales componentes de la
respuesta inmunitaria en invertebrados, su distribución en la filogenia y la
permanencia de algunas propiedades que permiten la aparición de linfocitos.
Partimos de la idea de que muchos componentes que caracterizan los linfocitos
son de invertebrados, sin embargo, es en el linfocito que convergen todos estos
componentes para formar este tipo de células. También se analizan mecanismos
alternativos para la generación de diversidad de receptores y memoria
inmunológica. Finalmente, discutimos la importancia de analizar el origen y la
función de la respuesta inmune de un punto evolutivo.
Palabras clave: Linfocito B, evolución, filogenia, invertebrados
Cárdenas Monroy C, González Andrade M, Guevara Flores A, Lara Lemus R, Matuz Mares D, Molina Jijón E, Torres Durán PV. Mensaje Bioquímico, Vol. XL, 143-166, Depto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd. Universitaria, CDMX.,MÉXICO.,(2016). (http://bioq9c1.fmedic.unam.mx/TAB)
(ISSN-0188-137X)
MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
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Abstract
Lymphocytes, adaptive immune response and memory are considered
hallmarks of the immune response of mammals. The origin and evolution of these
characteristics is unknown, but they can be traced from invertebrates. In this
review, we analyze the main components of the immune response in invertebrates,
their distribution in phylogeny and permanence of some properties that allowed the
emergence of lymphocytes. We start from the idea that many components that
characterize the lymphocytes are from invertebrates however, it is in the
lymphocyte that converge all these components to form this cell type. We also
analyze alternative mechanisms for generating diversity of receptors and immune
memory. Finally, we discuss the importance of analyzing the origin and function of
the immune response from an evolutionary point.
Keywords: B lymphocytes, evolution, phylogeny, invertebrates.
Introducción
El sistema inmunitario es uno de los sistemas más complejos, misteriosos y
fascinantes que conocemos. Es un sistema que controla y regula muchos de
nuestros mecanismos de defensa contra agentes extraños, es fundamental en la
homeostasis de los organismos y se encuentra en continua comunicación con
otros sistemas y órganos como el sistema neuroendócrino o el cerebro [1]. El
sistema inmunitario de los mamíferos es el más estudiado y hasta fechas recientes
ha crecido el interés por entender este sistema en otros organismos desde
invertebrados hasta vertebrados no mamíferos. Sin embargo, desconocemos las
diversas presiones de selección a las que se sometió el sistema inmunitario para
desarrollarse y moldearse, dado que el sistema inmunitario actual también refleja
su entorno ancestral.
En este capítulo realizaremos un viaje rápido por los principales
mecanismos de respuesta inmunitaria de invertebrados y vertebrados y
dibujaremos un bosquejo de los principales pasos en la evolución del sistema
inmunitario.
Generalidades del árbol filogenético.
El 95 por ciento de las especies que existen en la actualidad corresponden
a invertebrados y el resto abarca a peces, anfibios, reptiles, mamíferos y aves
(Figura 1). Las formas más sencillas de animales pluricelulares corresponden a las
esponjas y los cnidarios (por ejemplo, anemonas, corales y medusas) [2]. En el
caso de las anemonas de mar, organismos que parecen un cilindro y permanecen
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fijos al sustrato, su anatomía consiste básicamente en un tubo digestivo que se
abre a una boca rodeada de tentáculos. En cuanto una posible presa se pone al
alcance de estos tentáculos, la atrapa e ingiere. Dentro de este mismo grupo se
encuentran las medusas, son animales activos, que viven suspendidos en el agua
y nadan activamente gracias a sus tentáculos y a su cuerpo en forma de sombrilla.
Los tentáculos actúan rápidamente cuando una presa se coloca cerca. Es
importante mencionar que en este grupo vamos a encontrar un sistema nervioso
sencillo en forma de anillo, alrededor del cuerpo.
Figura 1. Árbol Filogenético. Se muestran los principales grupos de invertebrados y vertebrados con algunos ejemplos de nombres comunes. Modificado de Flajnik MF, Du Pasquier L. (2004), Trends Immunol. 25, 640-644
Los organismos previamente estudiados viven fijos en el sustrato o flotan en
el medio marino. Pronto la evolución dio lugar a organismos que se movían sobre
el sustrato. En este grupo se encuentran los platelmintos. Estos organismos tienen
una organización simple, pero presentan mecanismos inmunes muy eficientes.
Recientemente y a través de análisis genómico comparativo y minería de datos, se
ha determinado que las planarias contienen muchos homólogos potenciales del
sistema inmune innato que se activan durante la lesión y la reparación de los
tejidos adultos. Estos resultados apoyan la noción de que la relación entre el tejido
adulto de reparación y el sistema inmune es una característica muy antigua [3]. El
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siguiente paso en la evolución fue la aparición del celoma. Esta es una cavidad
independiente del sistema digestivo y se encuentra llena de un líquido que se le
conoce como líquido celómico. Dentro de los animales con celoma encontramos a
los anélidos, moluscos, artrópodos (insectos, crustáceos y arácnidos),
equinodermos y a los vertebrados [2].
En el celoma de los invertebrados circulan los celomocitos, también
nombrados hemocitos, los cuales son fundamentales para la respuesta inmunitaria
celular, que incluye la fagocitosis y la formación de nódulos o cápsulas. En el
líquido celómico (hemolinfa) circulan los componentes humorales de la respuesta
inmunitaria, como son lectinas, péptidos antimicrobianos, el sistema de la
fenoloxidasa, etc. [4]. Todos los organismos previamente descritos pertenecen al
grupo de los protostomados (animales en los cuales la boca se forma en el
blastoporo o cerca de él en el embrión en desarrollo).
En un camino muy diferente al de los protostomados, encontramos a los
deuterostomados (animales en los cuales el ano se forma en la zona
del blastoporo o cerca de él en el embrión en desarrollo, y la boca se forma
secundariamente en otro lugar) [2]. En este grupo de animales el sistema nervioso
se localiza en posición dorsal y la boca se trata de un orificio de nueva formación.
Los deuterostomados dan origen a los cordados, del cual se derivan los
vertebrados hasta llegar a los humanos. Los cordados se dividen en dos grandes
grupos los peces sin mandíbulas (agantos) y los mandibulados (gnatostomados).
Dentro de los primeros encontramos a los anfioxus, que tienen un sistema
inmunitario único y que no fue conservado a través de la evolución [5]. Se
caracteriza por presentar un sistema re reconocimiento del antígeno basado en
receptores que presentan repetidos ricos en leucinas (RRL) y además tiene un
sistema de recombinación independiente de las recombinasas de los vertebrados
[6].
Los mecanismos inmunitarios que han sido bien estudiado se encuentran
en los vertebrados mandibulados y se considera que a partir de los
elasmobranquios (tiburones y rayas) se presenta una respuesta inmunitaria clásica
(muy parecida a la de los mamíferos) [7].
Es importante recordar que muchos mecanismos inmunológicos han sido
descubiertos en invertebrados, por ejemplo, el fenómeno de fagocitosis fue
descubierto en invertebrados por Ilya Mechnikov [8]; mientras que el profesor
Hans G. Boman y colaboradores [9], demostraron que la Drosophila responde a un
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desafío con bacterias muertas o vivas a través de la síntesis de péptidos
antimicrobianos, lo que dio inicio a una intensa investigación e interés en esta
área. En 1996, Jules Hoffmann, Bruno Lemaitre y sus colaboradores reportaron
que Toll estaba involucrado en la producción del péptido antifúngico drosomicina
[10]. Posteriormente, esto llevó al descubrimiento de los de los Receptores Tipo
Toll (por sus siglas en inglés, TLRs) en los vertebrados y su participación en la
respuesta inmunológica, particularmente en mamíferos. La investigación sobre el
papel de los TLRs en la respuesta inmunológica es muy intensa y la importancia
de estos receptores es probablemente mayor en los mamíferos que en los
invertebrados. Estos descubrimientos le permitieron obtener el Premio nobel en
fisiología y medicina 2011 a Jules Hoffman. El hallazgo de que Toll estaba
involucrado en la inducción de un péptido antimicrobiano, abrió la posibilidad de
realizar estudios genéticos detallados de las vías de señalización implicadas en la
producción de estas moléculas. Además, la secuenciación completa del genoma
de Drosophila en el año 2000, hizo posible llevar a cabo el análisis genético
molecular de su sistema inmunológico. Durante los últimos 10 años, se han
secuenciado varios genomas de insectos y otros invertebrados, por lo que es
posible hacer comparaciones entre ellos, no sólo entre Drosophila y mamíferos. Es
evidente que las respuestas inmunológicas son muy similares entre los insectos y
otros invertebrados, pero también hay diferencias que son particulares de cada
grupo.
Para entender el origen y la evolución del sistema inmunitario, en los
últimos años los científicos han dirigido su interés hacia la inmunología
comparada, la cual permite discriminar a los aspectos de la respuesta inmunitaria
que son específicos de cada especie y revela cuáles son los generales e
indispensables para integrarlos en todas las especies. Por lo anterior, surgen
preguntas fundamentales: ¿cuándo apareció la respuesta inmunitaria en la
evolución?, ¿cuáles fueron los puntos críticos para que se diera su desarrollo?,
¿por qué aparecieron los linfocitos y los anticuerpos? y ¿qué los hizo
indispensables para la respuesta inmunitaria de los vertebrados y en especial de
los mamíferos?
En este documento revisaremos el origen del reconocimiento de lo propio,
el origen de la superfamilia de las inmunoglobulinas, la fagocitosis y los
mecanismos de procesamiento de antígeno y la memoria inmune. Partimos de la
siguiente idea: las principales características de la respuesta adaptativa de los
mamíferos (receptor de antígeno, procesamiento y memoria) se encuentran
dispersas en invertebrados, como si se tratara de un rompecabezas (Figura 2) y
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durante la evolución se organizaron para formar al característico linfocito de los
mamíferos.
Figura 2. Propuesta. Se representan en forma de piezas de rompecabezas, las principales características de las células B que están dispersas entre los invertebrados (A). Al organizarse las principales características celulares (azul) e integrarse (verde) se forma a la célula B de los vertebrados (B). De izquierda a derecha: VLR= Receptores Variables de Linfocitos. LRR=Repetidos Ricos en Leucinas; RAG 1,2= Recombinasas 1 y 2; C’= factores del sistema del complemento. IgsF= Proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas; También se incluyen las características de proliferación celular, fagocitosis y memoria.
Reconocimiento de lo propio y lo extraño
Antes de iniciar con la discusión del origen y evolución de la respuesta
inmunitaria es importante establecer el marco geológico en donde se desarrolló la
respuesta inmune. A comienzos de la Era Paleozoica, hace unos 570 millones de
años, se produjo un fenómeno que ha sido denominado “Explosión del Cámbrico”
[11], en el que hacen su primera aparición los animales pluricelulares. El
surgimiento súbito de la vida pluricelular queda respaldada por los registros fósiles
que revelan la única existencia de vida unicelular en periodos previos. Esta
radiación adaptativa permitió el surgimiento de la mayoría de los principales
grupos de animales modernos [11]. A lo largo de esos muchos millones de años
que separan al Cámbrico de nuestros días, la vida sufrió una evolución continua
que dio lugar a los seres vivos actuales, no sin antes haber experimentado fases
de aparición y desaparición de numerosas formas. La capacidad para reconocer lo
propio y mantener la individualidad de las especies, probablemente apareció
desde los organismos unicelulares y, en especial, en los organismos pluricelulares
formadores de colonias (esponjas y corales). Todos los organismos han
desarrollado la capacidad para reconocer lo propio y mantener su integridad
genética y reconocen a los agentes no propios a través del uso de receptores para
PAMPs (por sus siglas en inglés Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).
VLR
LRR
IgSF
Proliferación
Fagocitosis
RAG1y 2
Memoria
C’
VLR
LRR
RAG1, 2
IgSF
Proliferación Fagocitosis
Memoria
Célula
B
C’
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Entre las moléculas involucradas se encuentran las lectinas, los receptores
parecidos a Toll, entre otras; estas moléculas aparecen desde las esponjas y los
corales, y les permiten a los organismos multicelulares determinar la presencia de
potenciales patógenos o invasores.
En el área de investigación es la participación de los DAMPs (por sus
siglas en inglés, Patrones Moleculares Asociados a Peligro) en la respuesta
inmunológica de los invertebrados [12]. Los estudios publicados por Matzinger en
1994 afirmaron por primera vez que se requieren señales de daño para activar una
defensa adecuada contra los patógenos, estas señales suelen ser productos de
tejido o células irritadas, infectadas o lesionadas. Se ha sugerido que los tejidos o
células de invertebrados y en particular de insectos también pueden liberar
señales de daño y que la intensidad de estas señales debe correlacionarse con un
umbral de daño sobre el establecimiento de la infección. La idea de que los
insectos pueden reconocer y reaccionar contra estas moléculas de daño fue
propuesto por Salt en 1970 [13]. Él anticipó que los tejidos del huésped son
dañados por los microorganismos directa o indirectamente por la liberación de
sustancias tóxicas entre otros mecanismos. Dentro de los DAMPs más
interesantes se encuentran las especies reactivas oxígeno (EROs), las especies
reactivas de nitrógeno (ERNs) y las moléculas purinérgicas como el ATP (trifosfato
de adenosina).
Origen de las proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Los receptores de los linfocitos B y T (LB y LT) aparecieron súbitamente en
el ancestro de los peces mandibulados, probablemente como consecuencia de
una transferencia horizontal de genes bacterianos con capacidad de cortar y pegar
fragmentos de DNA (transposón) [6] o por las dos rondas de duplicación del
genoma que quizá ocurrió en el ancestro de todos los vertebrados [14]. Este
resultado tuvo profundas consecuencias en la adaptación y la radiación de los
vertebrados, especialmente en su interacción con su medio ambiente biótico. Tal
vez los antígenos, en forma de parásitos o patógenos, terminaron de moldear
poco a poco la respuesta adaptativa en los vertebrados.
Una característica distintiva de los receptores de los LB y LT es que están
formados de proteínas con dominios de inmunoglobulina. Estos dominios son muy
antiguos y se encuentran desde invertebrados como las esponjas. Las proteínas
de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) reciben su nombre por poseer
un dominio estructural conocido como dominio de inmunoglobulina (Ig), formado
por 70-110 aminoácidos con un puente disulfuro. Las proteínas de las IgSF
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incluyen miembros que están implicados en funciones del sistema inmune, como
receptores de antígeno, receptores de cooperación, moléculas coestimuladoras,
moléculas implicadas en la presentación del antígeno a los linfocitos, moléculas de
adhesión celular y ciertos receptores para citocinas. Esta súperfamilia está muy
distribuida en el genoma humano con 765 miembros identificados [15, 16]. Un dato
muy interesante es que pocas proteínas representantes de esta familia pueden ser
inducidas por la respuesta inmunitaria en invertebrados. En particular, la proteína
inducible denominada hemolina se ha encontrado en lepidópteros (mariposas) con
características inmunes interesantes. La hemolina es una proteína cuya expresión
es inducida por la presencia de bacterias en la hemolinfa del gusano de seda
gigante Hyalophora cecropia, tiene cuatro dominios de inmunoglobulina del tipo
C2. Esta proteína es producida principalmente en el cuerpo graso y en las células
inmunes circulantes en la hemolinfa, los hemocitos. La concentración de la
hemolina después de un reto bacteriano puede llegar hasta miligramos de
proteína. En otros lepidópteros como Manduca sexta, Monacha dispar [17] y
Antheraea pernyi [18] también ha sido descrita. Lanz-Mendoza y colaboradores
[19] reportaron que la hemolina está implicada en la regulación de la respuesta
inmune celular; previene la agregación de los hemocitos estimulados por ésteres
de forbol o lipopolisacáridos y estimula la actividad fagocítica en hemocitos en la
línea celular mbn-2. El incremento de la fagocitosis provocada por la acción
combinada de la hemolina y LPS es prevenida por la estaurosporina y el H7, que
son inhibidores de la proteína cinasa C. La hemolina también induce la
fosforilación de tirosinas en algunas proteínas. Daffre y Faye [20] encontraron que
la hemolina es una proteína de unión a LPS y sugieren que funciona como un
receptor para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) de amplia
especificidad. Hirai y colaboradores [21] reportaron que la hemolina es inducida
por ARN bicatenario y por baculovirus. Bettencourt y colaboradores [22] han
informado que una forma de membrana de 52 kDa de hemolina en hemocitos
media la unión homofílica dependiente de calcio. Por otro lado, la importancia de
la hemolina para los procesos de desarrollo es subrayada por los experimentos
que utilizan ARN de interferencia para silenciar la expresión hemolina en
Hyalophora cecropia. Bettencourt y colaboradores [23] han demostrado que la
hemolina es crucial para el desarrollo normal de los embriones. Las hembras en
las que la expresión de la hemolina es silenciada, producen huevos con embriones
malformados y las larvas no emergen de sus huevos. Eleftherianos y
colaboradores [24] observaron que la supresión de la respuesta inmune mediada
por hemolina a través ARN de interferencia provoca un aumento de la
susceptibilidad a los patógenos en Manduca sexta. Resulta interesante que en los
invertebrados se encuentre una proteína como la hemolina, con funciones en el
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reconocimiento y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Esta súperfamilia ha
sido muy relevante el establecimiento de la respuesta inmunitaria, pero hay que
subrayar que, aunque la hemolina tiene características análogas a los anticuerpos,
no tienen las mismas funciones y tampoco se ha observado que en esta proteína
se presenten mecanismos generadores de diversidad como en los anticuerpos o
en el receptor de los linfocitos T.
Origen de los mecanismos de generación de diversidad.
Durante mucho tiempo se intentó identificar a las inmunoglobulinas (Ig), al
receptor de los linfocitos T (TCR) o a las proteínas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) en organismos diferentes a los mamíferos, pero fue en
los peces lanceta (lampreas) donde se encontraron analogías interesantes. Se
sabía que este grupo de animales tienen células de tipo linfoide y que producen
aglutininas. Recientemente se demostró que poseen receptores de antígeno
altamente variables que no están relacionados estructuralmente con las Ig [26,
27]. Estos receptores se conocen como VLRs (Variable Lymphocyte Receptors),
están formados por varias repeticiones ricas en leucina (LRRs) y una región
constante de unión a la membrana. Las células que tienen en sus superficies a los
VLRs se expanden clonalmente y se les denomina células parecidas a linfocitos
(por sus siglas en inglés LLC); cada LCC lleva una única especificidad para el
antígeno, como ocurre en los mamíferos. La generación de la diversidad de los
VLRs es independiente de las recombinasas responsables de la generación de
diversidad en los linfocitos de vertebrados, las proteínas RAG, aunque al parecer
involucra un mecanismo de conversión génica. Se ha observado la presencia de
tres LLC que se clasifican según la presencia de sus VLRs: VLRA, VLRB y VLRC.
VLRA se expresa en una población de células que se comportan como linfocitos T
y, VLRB en otra población celular de tipo linfocito B; las VLRC parecen linfocitos
reguladores. Los VLRs nos son los únicos receptores de antígeno en animales
que generan variabilidad de manera independiente de RAG. Las enzimas
responsables de la generación de diversidad, las proteínas RAG 1 y RAG 2,
fueron obtenidas por transferencia horizontal a partir de bacterias o virus. A pesar
de ello, estos genes se han encontrado en diversos grupos de invertebrados sin
que desplieguen una generación de diversidad de receptores inmunes.
En la mosca de la fruta Drosophila y en el mosquito Anopheles gambiae se
ha encontrado una proteína de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF)
denominada Dscam (Down Syndrome Cell Adhesión Molecule) en la que se puede
generar diversidad a través de la maduración alternativa del RNA. Dscam
potencialmente puede producir más de 152 000 isoformas. Recientemente se
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observó que la molécula funciona como un receptor de antígenos [28]. Los genes
que codifican a Dscam están compuestos por alrededor de 15 exones que
codifican para dominios de inmunoglobulina, una región transmembranal y una
región citoplasmática. Tres de los exones que codifican para dominios de
inmunoglobulina están realmente compuestos por docenas de casetes, cada uno
de los cuales codifica para un único dominio de inmunoglobulina por un
mecanismo recombinatorio a nivel del procesamiento de RNA, en el que se
generan más de 31,000 moléculas Dscam distintas. Este ejemplo nos indica que la
evolución ha seguido diferentes rutas para generar un repertorio de receptores de
antígenos suficientemente diverso para discriminar entre miles de antígenos. La
participación de Dscam en la respuesta inmunitaria contra patógenos se ha
observado en el mosquito Anophles gambiae donde esta molécula puede
reconocer diversos antígenos y funcionar como opsonina [29,30]. El silenciamiento
de este gen disminuye la capacidad de reconocimiento de diversos
microorganismos incluyendo al parásito de la malaria y la fagocitosis de bacterias.
Activación de la respuesta inmunitaria
Mediadores de la activación.
Después del reconocimiento de lo no propio se activa la respuesta
inmunológica celular que puede ser local, generalmente en los epitelios dañados
por la invasión microbiana, así como por los hemocitos que son células circulantes
en la hemolinfa de muchos invertebrados. Los epitelios responden con la
producción de EROs y con la expresión de péptidos antimicrobianos. En varios
estudios realizados en insectos se ha observado la rápida producción de óxido
nítrico (NO) por parte de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), la generación de
anión superóxido (O2 -) y peróxido de hidrógeno (H2O2), así como la activación de
enzimas relacionadas con el metabolismo de EROS como la glutatión peroxidasa y
la NADPH oxidasa. Las EROs generados en estos tejidos no sólo actúan
localmente ya que se difunden en la hemolinfa y pueden activar la expresión de
moléculas efectoras de manera sistémica, como los péptidos antimicrobianos en
tejidos como en el cuerpo graso [31].
La organización de reacciones de la respuesta inmunitaria celular de los
vertebrados se lleva a cabo por diversas citocinas. En invertebrados se ha
demostrado el efecto de citocinas recombinantes de vertebrados en la activación
de la respuesta inmunológica [32]; al mostrar que el TNF-α, IFN-γ e IL-8, inducen
reacciones en gusanos, moluscos e insectos, sugiere que estos animales utilizan
moléculas del tipo de las citocinas. Los celomocitos de la lombriz de tierra
respondieron a IL-12 e IFN-γ recombinante humano incrementando la fagocitosis,
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mientras que los hemocitos de mejillones azules respondieron ante la presencia
de a TNF-α con una disminución de la fagocitosis. Sin embargo, basándose en el
hecho de que los genes correspondientes aún no se han descrito en estos
invertebrados, estos resultados deben ser tomados con cautela. La primera
citocina aislada en invertebrados fue el SSF del inglés Sea Star Factor (Factor de
Estrella de Mar) y se obtuvo en el lisado de los hemocitos de las estrellas de mar
[33]. El SSF mostró un efecto regulatorio tanto en hemocitos de equinodermos
como en la respuesta inmunológica celular en mamíferos, desafortunadamente su
caracterización molecular no ha sido completamente determinada y se desconoce
su homología con otras citocinas de vertebrados. Por otro lado, se han encontrado
algunas citocinas codificadas en el genoma de invertebrados. Una molécula de
regulación central es el TGF-β, que modera la inflamación, además de iniciar y
mantener las funciones de reparación de tejidos. El TGF-β pertenece a una familia
con numerosos miembros que se han identificado en moluscos, nematodos,
insectos, equinodermos y tunicados. Incluso el genoma de cnidarios, representado
por la anémona de mar Aiptasia pallida, contiene genes que codifican para TGF-β
[34], y se ha demostrado experimentalmente que esta citocina regula reacciones
inmunológicas incluyendo la producción de NO. Otra citocina central es el MIF β,
que es producido en respuesta a la infección parasitaria con el tremátodo
Schistosoma mansoni en caracoles [35]. MIF también se ha descrito en el
camarón blanco del Pacífico Litopenaeus vannamei, en el cual funciona como una
citocina proinflamatoria regulada en infecciones virales y se expresa
predominantemente en hemocitos, corazón y hepatopáncreas [36]. El genoma de
ostión contiene un gen parecido a la IL-17 expresado ante la infección con
bacterias patógenas. La citocina AIF-1 del inglés Allograft inflammatory Factor 1
(factor inflamatorio al aloinjerto-1) se ha descrito también en este grupo de
organismos y estimula la actividad fagocítica de los granulocitos [37]. Las moscas
de la fruta Drosophila producen varias citocinas que regulan la respuesta
inmunitaria [38]. En los invertebrados más desarrollados como equinodermos y
cordados no complejos, se han descrito citocinas como el factor LITAF del inglés
Lipopolysaccharide-induced Tumor Necrosis Factor (Factor de necrosis tumoral
inducida por lipopolisacárido) [39], y el TNF-α que fue detectado recientemente en
el anfioxo donde regula la respuesta inmunológica innata [40]. Es importante
subrayar que la ausencia de citocinas clásicas de mamíferos en invertebrados, no
indica que la respuesta inmunológica no sea regulada por citocinas o por
moléculas de diferente naturaleza que cumplen esta función. Anteriormente se
mencionó que las EROs son capaces de inducir una respuesta inmunológica
sistémica y recientemente se ha observado que péptidos antimicrobianos son
capaces de cumplir funciones reguladoras. Es probable que los invertebrados
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regulen la respuesta inmunológica con moléculas pequeñas de fácil producción y
difusión como las EROs y los péptidos, sobre todo si se considera que muchos
invertebrados tienen sistemas circulatorios abiertos donde la hemolinfa irriga todos
sus tejidos.
Cascadas proteolíticas.
Una característica de la respuesta inmunológica de muchos invertebrados
es la activación de cascadas proteolíticas que la amplifican. Dentro de las
principales cascadas encontramos el sistema de la fenoloxidasa, la coagulación y
la activación de la vía Toll.
Fenoloxidasa. Uno de los mecanismos de defensa más importante en
invertebrados es la melanización de los agentes patógenos y los tejidos dañados.
Este proceso se lleva a cabo por una enzima que se encuentra en circulación o
dentro de los hemocitos, denominada fenoloxidasa (FO) [41]. La FO se encuentra
en su forma inactiva como pro-fenoloxidasa (PFO). El sistema es activado por
proteínas que se unen a diversos PAMPs, por ejemplo: β 1-3GRP, PGRP de unión
a LPS y otras proteínas. Los complejos de PRRs y PAMPs activan proteasas de
serina, las cuales escinden la PFO a su forma activa FO. Esta enzima tiene como
sustratos a la tirosina y derivados como la L-dihdroxifenilalanina (L-DOPA) y la
dopamina. La FO transforma estas moléculas en quinonas e indolquinonas que,
de manera no enzimática, se unen para formar la melanina. Los microorganismos
que activan la cascada de la PFO frecuentemente quedan atrapados en la
melanina. Aunque esta molécula no es tóxica, durante la oxidación de estos
sustratos se generan especies reactivas de oxígeno como O2-, H2O2 y el radical
hidroxilo (°OH), los cuales tienen potente actividad microbicida [42]. Debido a que
los compuestos tóxicos generados durante la activación de la melanización son
inespecíficos, es necesario controlar y regular la activación de esta cascada
proteolítica. La presencia de inhibidores de las serpinas impide la activación
innecesaria de la cascada y la sobreproducción de derivados tóxicos [41]. Dada la
importancia de la cascada de la PFO se ha intentado determinar su presencia en
diversos grupos de metazoarios. De manera relevante, se ha observado en
artrópodos, anélidos y en tunicados. En el genoma de diversos artrópodos, se ha
determinado la presencia de varios genes de la PFO (nueve en Drosophila y
Aedes). Es probable que el sistema de la PFO tenga funciones además de la
melanización, tales como la reparación de lesiones tisulares. También se ha
observado que durante la activación del sistema de la PFO se activan los
hemocitos y la producción de péptidos antimicrobianos.
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Activación de la vía Toll. Los ectodominios de Toll y de todos los TLRs
comprenden de 19 a 25 repeticiones en tándem de motivos LRR del inglés
Leucine Rich Repeats (dominios ricos en repeticiones de leucina) constituidos de
20 a 29 aa. Todos los receptores de Toll son homólogos y son similares entre
todos los animales [43]. También comparten el dominio TIR, que es el segmento
intracelular común entre los receptores de la IL-1, IL-18 e IL-33 de vertebrados, así
como otras moléculas en plantas. Los dominios TIR se asocian con Myd88 para
iniciar cascadas de señalización que culminan en la activación de NF-κB/Rel [43].
La vía Toll se activa en Drosophila por una cascada de serin-proteasas que a su
vez son activadas por el reconocimiento de receptores PGRs que se encuentran
en la hemolinfa. La activación de estas enzimas induce el corte proteolítico de
Späetzle, el cual se une directamente al receptor transmembranal Toll y lo activa.
El dominio intracitoplasmático de Toll interactúa con tres proteínas, MyD88, Tube y
Pelle, esta última contiene un dominio serin-treonin cinasa. Este proceso resulta
en la activación de dos factores de transcripción citoplasmáticos de la familia
Rel/NF-κB, Dorsal y Dif, los cuales se disocian de la proteína fosforilada Cactus.
Dif y/o Dorsal entonces se translocan al núcleo de las células involucradas en la
respuesta inmunológica donde activan diferentes genes como los de la
drosomicina [43]. En el mosquito Anopheles gambiae se han encontrado los
componentes principales de la vía Toll y se han descrito 11 genes, aunque su
función en la respuesta inmunológica aún no ha sido caracterizada. Durante el
análisis del genoma de An. gambiae se identificaron los ortólogos de MyD88,
Tube, Pelle y Cactus. El ortólogo de Dorsal es Rel 1 (llamado inicialmente Gambif
1), que es translocado al núcleo cuando existen infecciones por bacterias, aunque
no ocurre lo mismo en presencia del parásito de malaria [44].
Proteínas del complemento.
La cascada del complemento con sus tres vías de activación y todas sus
moléculas efectoras sólo está presente en vertebrados. Sin embargo, las proteínas
C3 y el factor B se encuentran en equinodermos, tunicados y anfioxos. Varias
proteasas activadoras de la vía de las lectinas están presentes en equinodermos.
Una de las características de las proteínas C3, C4 y C5 es la presencia del enlace
tioéster. Las proteínas con estas características forman un grupo que se conoce
como TEP del inglés Thioester-containing protein (proteínas con enlace tioéster)
[45]. Las TEPs se han aislado de Drosophila, del mosquito Anopheles, así como
de otros artrópodos. Aunque las moléculas de insectos tienen una función similar a
C3, el análisis filogenético muestra que están más relacionados con la α 2-
macroglobulina, que es una proteína de fase aguda. Las TEPs en insectos
funcionan como opsoninas, se unen a los parásitos y promueven su fagocitosis o
MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
156
encapsulación. La evolución de los miembros de las familias de TEP en
Drosophila y mosquitos siguieron caminos evolutivos independientes, tal vez como
resultado de la adaptación a ambientes ecológicos distintos. El genoma de
Drosophila codifica seis TEPs, tres de los cuales se sobreexpresan después de un
reto inmunológico, en tanto que hay 15 genes en Anopheles, en consonancia con
la mayor expansión de muchas familias de genes asociadas a la respuesta
inmunológica del mosquito [46]. Las TEPs de mosquitos están involucradas en la
eliminación de parásitos, como el de la malaria, y su actividad está regulada por
moléculas que contienen LRRs, para evitar la destrucción de los tejidos propios;
por lo tanto, los sistemas de activación en cascada y sus inhibidores han surgido
independientemente en protostomados y deuterostomados.
Otras vías de señalización.
Además de la vía Toll, existen otras importantes vías de activación de la
respuesta inmunológica en invertebrados, entre ellas se encuentran la vía IMD y
JAK/STAT [47.48]. En la vía de IMD está involucrada la proteína Relish de la
familia Rel/NF-κB. La activación de la vía comienza con el reclutamiento de IMD,
una proteína con un dominio DD, del inglés Death Domain (dominio de muerte),
relacionado con apotosis y señalización intracelular. Después de la activación,
Relish se dividide rápidamente en dos fragmentos, el dominio C-terminal con
repeticiones de anquirina que se mantiene en el citoplasma, y el N-terminal de Rel
que se transloca al núcleo; la proteasa que divide a Rel aún no ha sido
identificada. Aunque inicialmente se había propuesto un mecanismo de
autoproteólisis, hoy día se cree que la separación de Relish se realiza a través
DREDD del inglés Death related ced-3/NEDD2-like protein (caspasa tipo ced-
3/Nedd2, relacionada a muerte celular). El complejo de señalización involucra a
IKKβ e IKKγ que fosforila a Relish para su separación proteolítica. Todos los
componentes de la vía de IMD descritos para Drosophila están conservados en
Anopheles y algunos datos muestran que Rel2, el ortólogo de Relish en
Anopheles, está involucrado en la defensa anti-bacterial en el mosquito.
Por otra parte, se sabe poco acerca del papel de la vía JAK/STAT en la
defensa antimicrobiana en insectos. La vía JAK/STAT en Drosophila tiene un
componente STAT y está involucrado en muchos procesos de desarrollo. En A.
gambiae se han identificado STAT1 y STAT2, que al igual que STAT92E de D.
melanogaster, se encuentran en las primeras etapas del desarrollo, así como
durante infecciones por parásitos. En mosquitos sin ningún tipo de reto
inmunológico, la proteína STAT se encuentra en el citoplasma y en el núcleo
celular; sin embargo, cuando son retados con bacterias, esta proteína se
Lanz-Mendoza H
157
encuentra sólo en el núcleo. Por otro lado, JAK depende de la activación de STAT
para establecer una respuesta cuando existe un daño en el organismo [47,48].
Fagocitosis y procesamiento de antígeno.
Los microorganismos que alcanzan la hemolinfa se enfrentan a los
hemocitos cuya función es fagocitarlos [49]. En ocasiones y dependiendo del
número de microorganismos, los hemocitos forman agregados o cápsulas que
rodean a las partículas y las neutralizan. Durante este proceso los hemocitos
liberan su contenido ya sea por exocitosis, secreción o explosión celular, el cual
puede estar formado por proteasas, enzimas lisosomales, factores
anticoagulantes, péptidos y compuestos derivados del ácido araquidónico. Los
hemocitos son fundamentales para el control de los microorganismos que llegan al
hemocele y también para la reparación del daño en los tejidos.
Tejido productor de células.
El órgano productor de las células presentes en la hemolinfa (hemocitos) no
ha sido identificado en todos los grupos de invertebrados. En el caso particular de
los insectos, la producción de hemocitos circulantes en la hemolinfa tiene orígenes
diferentes en el embrión, las fases larvarias y las fases adultas. En el embrión de
Drosophila, los hemocitos se producen en el mesodermo de la cabeza y son los
que circulan en la hemolinfa en fases larvarias. Durante el desarrollo larvario, un
órgano especializado llamado glándula linfática produce hemocitos que no son
liberados en la circulación sino hasta la pupación, es en esta fase cuando la
glándula linfática se destruye y los hemocitos son liberados; estos persisten en la
etapa adulta junto con un subconjunto de hemocitos embrionarios [50-53]. Existen
discrepancias en el estudio de la proliferación de este tipo de hemocitos; en
insectos como el mosquito Anopheles albimanus, se ha documentado la síntesis
de DNA sin división celular (endorreplicación) ante retos antigénicos [54], pero
también se ha documentado la proliferación de hemocitos de mosquitos inducida
por la ingesta de alimentación sanguínea [55]. Se ha descrito en las larvas de
diversos insectos la proliferación celular ante un reto antigénico o la presencia de
parásitos. Cuando las larvas de Drosophila son parasitadas se induce un aumento
en el número de hemocitos en la glándula linfática debido a un incremento de la
proliferación de estas células, lo que sugiere que tanto la división celular y la
diferenciación de los hemocitos de la glándula linfática se requieren para
responder ante la presencia de agentes reconocidos como no propios. Se han
identificado varios marcadores moleculares, compartidos con los vertebrados,
entre ellos: Serpent, Odd, Heme y hml, los cuales han sido identificados durante la
ontogenia de los hemocitos en Drosophila [56].
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158
Mecanismos efectores
Una vez que los microorganismos son reconocidos como extraños y las
cascadas proteolíticas se activan, los invertebrados producen distintas moléculas
efectoras. Dentro de estas se encuentran los péptidos antimicrobianos. El trabajo
del Dr. Hans Boman y su grupo, permitió identificar y caracterizar los primeros
péptidos antimicrobianos en la hemolinfa de la pupa del gusano de seda
Hyalophora cecropia [9]. Cada grupo de invertebrados presenta diferentes
péptidos, pero dentro de los más relevantes encontramos las defensinas,
cecropinas, atacinas y peneidinas. Los péptidos antimicrobianos se producen
principalmente en el tejido graso de los insectos, en el hepatopáncreas de los
crustáceos y por los hemocitos. Asimismo, se ha observado que diversos epitelios
(por ejemplo, el epitelio intestinal y la membrana pleural de los insectos) expresan
los mensajeros de los péptidos antimicrobianos [57]. Aunque la labor principal de
los péptidos antimicrobianos es distorsionar la función de las membranas de los
microorganismos y por lo tanto provocar su muerte, recientemente se han
determinado funciones alternativas como quimiocinesis y quimiotáxis. Por otro
lado, los hemocitos y diversos epitelios producen ROS que son tóxicos para los
microorganismos y también funcionan como moléculas de señalización al activar
la producción de péptidos antimicrobianos, que se han conservado en los
vertebrados cumpliendo funciones similares a las descritas anteriormente. Otro
mecanismo efector importante es la citotoxicidad [58]. Se han observado
diferentes células citotóxicas en invertebrados que tienen en común una
reactividad espontánea, es decir que no requieren ningún contacto previo con un
antígeno o microorganismo. Algunas esponjas marinas y corales evitan la fusión
entre sí a través de las células citotóxicas o inducen la apoptosis a nivel de los
tegumentos. Algunos ejemplos similares se pueden encontrar en los anélidos y los
moluscos. El papel de moléculas de la súperfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF)
y los receptores de lectinas, que se sabe están involucrados como receptores de
células NK en los vertebrados, no ha sido estudiado en estos invertebrados,
aunque se han identificado algunos candidatos homólogos. Es interesante resaltar
que algunos estudios bioinformáticos recientes sugieren que el mecanismo
citotóxico en estos organismos es independiente de la presencia de perforinas.
Memoria inmunológica en invertebrados.
La memoria inmunológica se ha considerado como una característica propia
de los vertebrados y en particular de los mamíferos. Sin embargo, existen
evidencias recabadas hace varios años que indican que los invertebrados podrían
tener la capacidad para desarrollar memoria inmunológica [59]. Fue el Dr.
Lanz-Mendoza H
159
Hildemann quien logró realizar estudios de memoria inmunológica en esponjas y
corales, demostrando la capacidad de reconocimiento de estos grupos de
invertebrados, aunque la memoria inmunológica no fue bien caracterizada. Por
otro lado, el Dr. Edwin Cooper realizó los primeros estudios de memoria
inmunológica en anélidos, demostrando la capacidad para recordar eventos
inmunológicos previos, así como una respuesta más intensa al segundo contacto
con el mismo antígeno [60]. En años recientes los conceptos de la presencia de
memoria inmunológica en invertebrados se han fortalecido por un número
creciente de estudios y determinaciones experimentales que demuestran que los
organismos previamente inoculados, infectados con un patógeno o trasplantados
con tejidos no propios, resisten un segundo encuentro con el mismo estímulo
antigénico. A este fenómeno se le conoce como “priming”, para diferenciarlo de la
memoria inmunológica de los mamíferos donde participan linfocitos T y B. El grupo
de David Schneider describió que la inoculación de una dosis subletal de S.
pneumoniae en Drosophila protege contra un segundo desafío letal de S.
pneumoniae. La sobrevida se correlaciona con una menor carga bacteriana,
demostrando que la respuesta inmunológica participa en la eliminación bacteriana
de forma eficiente [61]. Este efecto protector puede ser observado desde el día
uno y persiste durante 14 días post-priming y es altamente específico. Existen
reportes donde se evaluaron microorganismos por su capacidad para provocar
una respuesta de priming con bacterias grampositivas como Listeria
monocytogenes y Streptococcus pneumoniae; bacterias gramnegativas como
Salmonella typhimurium; hongos entomopatógenos como Beauveria bassiana y
micobacterias como Mycobacterium marinum; sólo una dosis de “priming” de S.
pneumoniae es capaz de proteger contra una dosis letal de S. pneumoniae, y sólo
una dosis de “priming” de B. bassiana confiere protección contra infecciones de B.
bassiana. No se observó ninguna protección cruzada entre estos dos
microorganismos [61]. Se han obtenido resultados similares en el mosquito
Anopheles albimanus, donde los mosquitos adultos quedan protegidos contra la
exposición homóloga con Plasmodium berghei. Esta protección es de larga
duración (21 días, la vida de un mosquito es de seis a ocho semanas), tiene cierto
grado de especificidad y la expresión de péptidos antimicrobianos como atacina,
cecropina y gambicina, mostró un patrón bifásico en lugar de una respuesta
sostenida. Esta es la primera demostración de que el priming inmunológico
representa las características de la memoria inmunológica adaptativa de los
vertebrados [62].
MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
160
Posibles mecanismos.
Se desconoce cuál o cuáles son los mecanismos que participan en la
memoria inmunológica de los invertebrados y en particular en los mosquitos, sin
embargo, es posible anticipar algunas características. En primer término, las
moléculas implicadas en el reconocimiento y la protección que confieren deben ser
inducidas por un reto inmunológico. La inducción puede ocurrir a nivel
transcripcional, traduccional o postraduccional. En segundo término, para dar
cuenta de la especificidad observada, se espera que algunas de las moléculas
sean susceptibles a mostrar diversidad. Por último, se requiere algún tipo de
proceso de selección para tener en cuenta la especificidad en la respuesta
inmunológica.
En los mamíferos, los linfocitos son seleccionados clonalmente, y después
del reconocimiento de su antígeno específico proliferan. Los insectos responden a
una variedad de microorganismos y antígenos, pero no se ha documentado
proliferación celular ni se tiene información acerca de los mecanismos moleculares
involucrados en la síntesis de las moléculas de defensa que participan en estas
respuestas. La proliferación celular también representa un reto energético y de
recursos en los insectos. Es probable que las células de distintos tejidos y los
hemocitos entren en un proceso conocido como endoreplicación donde se pueden
hacer múltiples copias del genoma o de amplicones sin que la célula entre en
mitosis o proliferación. En cultivos primarios de varios tejidos de A. albimanus, se
observa la síntesis intensiva de DNA en respuesta a la inoculación con la levadura
Saccharomyces cerevisiae [63]. Por otro lado, durante el priming en A. albimanus
se ha observado la sobre expresión del gen hnt que se ha involucrado en el
cambio del ciclo celular de mitosis a endociclo en Drosophila [62]. La síntesis de
DNA y la formación de cromosomas politénicos podrían ser el mecanismo para
aumentar la actividad de los genes para sintetizar grandes cantidades de
proteínas de defensa. La producción de moléculas inmunológicas de
reconocimiento o efectoras, no ha sido cuantificada en los mosquitos. Sin
embargo, después de un desafío inmunológico en D. melanogaster se producen
grandes cantidades de péptidos antibacterianos (hasta 300 µM), estos resultados
sugieren que en los mosquitos la producción de moléculas inmunológicas puede
generarse por la amplificación de genes y que conduce a un aumento en el
número de plantillas disponibles para la transcripción. Los datos aquí presentados
evidencian el limitado conocimiento que se posee sobre la respuesta inmunológica
adaptativa en insectos. Es fundamental entender los mecanismos que la inducen y
regulan ya que su entendimiento marcará una nueva etapa en nuestra
comprensión de la respuesta inmunológica en invertebrados.
Lanz-Mendoza H
161
Perspectivas
Es importante subrayar que a pesar de la presencia de las proteínas IgSF,
de las células con capacidad fagocítica, de los mecanismos de procesamiento de
antígeno y de generación de diversidad, todavía no podemos concluir cuál fue el
momento preciso ni el grupo de animales donde se desarrollaron los primeros
linfocitos. Los peces son los primeros organismos donde aparecen linfocitos B
bona fide. Sin embargo, es tema de intenso debate cómo convergieron todos
estos mecanismos de la respuesta adaptativa para dar origen a los linfocitos B.
Algunos autores consideran que la respuesta inmune adaptativa fue un evento que
ocurrió al azar. Los genes RAG 1 y RAG 2, con papel primordial en los rearreglos
de las cadenas VDJ para la producción de los anticuerpos, se incorporaron en la
línea gernminal del ancestro de los vertebrados a partir de transposones
bacterianos o virales. Los transposones tipo RAG se han integrado en el genoma
de muchos invertebrados, pero la capacidad recombinante solo fue explotada a
partir de los peces mandibulados. ¿Por qué los invertebrados no usaron esta
capacidad? Tal parece que la incorporación al azar de los RAG no es suficiente
para explicar las diferencias de la respuesta inmune de invertebrados y
vertebrados y tampoco para entender la aparición de los linfocitos. Es muy
probable que el ancestro común de los vertebrados se haya sometido a dos
rondas de duplicación del genoma completo (2RoWGD). Estas 2RoWGD en el
ancestro común podrían proporcionar las materias primas sobre las que la
evolución podría trabajar con el fin de producir sistemas adaptativos, incluyendo
células como los LB. En apoyo a este punto de vista, se señaló que el genoma de
Petromyzon marinus (lamprea) indica que las dos rondas de duplicación del
genoma precedieron a la divergencia de estos animales con mandíbula. La
duplicación del genoma aumenta el potencial de diversificación de un linaje y pero
no garantiza el desarrollo de nuevos fenotipos. En otras palabras, queda por
demostrar cómo y por qué 2RoWGD resultaron en el desarrollo de un sistema
inmune adaptativo y su participación en la formación de los linfocitos. Sin lugar a
dudas, 2RoWGD debe haber jugado un papel crítico en el desarrollo de la
respuesta inmunitaria de los vertebrados, pero no es suficiente para explicar el
origen de células como los linfocitos. Aunque el rompecabezas propuesto al
principio de este manuscrito se pudo armar, todavía desconocemos los
mecanismos que permitieron su conjunción y la formación de los linfocitos. Si las
principales moléculas para generar una respuesta inmune adaptativa se
encuentran en invertebrados, ¿por qué no generó una respuesta parecida a la de
los linfocitos de los vertebrados? Tal vez la respuesta más sencilla es porque no la
necesitan. Sus mecanismos de adaptación al entorno son diferentes, así como su
MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
162
capacidad para responder a distintos patógenos. Es importante entender cómo se
desarrollaron estos mecanismos en invertebrados con el objeto de desarrollar
abordajes comparativos, filogenéticos y entender su relación con los mecanismos
mejor caracterizados de los vertebrados.
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Lanz-Mendoza H
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Semblanza del Dr. Humberto Lanz Mendoza
Nació el 15 de mayo de 1963 en la
ciudad de Villahermosa, Tabasco. Obtuvo el
grado de biólogo por la Universidad Nacional
Autónoma de México en 1985, el de Maestro
en Ciencias en Inmunología en la Escuela
Nacional de Ciencias del Instituto Politécnico
Nacional en 1989 y el de Doctor en Ciencias
en Inmunología en 1992 en la misma
Institución. Realizó estudios posdoctorales
con la Dra. Ingrid Faye en la Universidad de
Estocolmo Suecia, en la Escuela Politécnica
de Zurich (ETH) con la Dra. Tina Trenzeck y
en el Centro de Investigación de Insectos de
la Universidad de Arizona con la Dra.
Elizabeth Willott. Ingresó al Instituto Nacional
de Salud Pública en 1998, donde
actualmente es investigador nivel “F”. Sus
líneas de investigación incluyen el estudio de
la evolución y filogenia de la respuesta
inmunitaria usando como modelo a los
insectos vectores de enfermedades como
son el mosquito Anopheles y el mosquito
Aedes aegypti. Ha obtenido financiamientos nacionales e internacionales (Fondo
de cooperación México y la Unión Europea). Con este apoyo formó un consorcio
con IBT-UNAM, Oxitec (Oxford UK), IBBM (Creta, Grecia) para realizar el
proyecto: “Desarrollo de mosquitos transgénicos resistentes a la transmisión de
malaria y dengue”. Es autor de 70 publicaciones en revistas especializadas con
arbitraje y 2 capítulos de libro. Es Nivel II del SNI, ha dirigido 10 tesis de
Licenciatura, 6 de maestría, 3 de doctorado. Ha impartido clases como profesor de
2002 a la fecha en la Licenciatura en Biología en la Facultad de Biología de la
Universidad Autónoma del Estado de Morelos y en los posgrados en Ciencias
Biológicas del Instituto Politécnico Nacional y en la Escuela de Salud Pública del
Instituto Nacional de Salud Pública. Fue presidente de la Sociedad Mexicana de
Proteómica y de la Sociedad Mexicana de Inmunología. Actualmente es editor
académico de la revista PLOS ONE y Frontiers. Es miembro de la Academia
Mexicana de Ciencias y de la Academia de Ciencias de Morelos.