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Etiopatogenia de la Tuberculosis
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Tuberculosis
• Enfermedad infecto-contagiosa causada por M. tuberculosis
• Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de granulomas en los tejidos comprometidos , los cuales se relacionan reacciones de hipersensibilidad mediada por células
• Si bien los pulmones son los órganos más frecuentemente afectados, se considera que es una entidad sistémica
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Cadena de Transmisión de la Tuberculosis
1 - Agente etiológico
2 - Fuentes de infección y reservorio del agente
3 - Mecanismos de transmisión desde fuentes de infección
4 - Susceptibilidad del huésped
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1 - Agente Etiológico
• M. tuberculosis • M. bovis • M. africanum • M. microti
Puede ser producida por los
integrantes del complejo
Mycobacterium tuberculosis
M. tuberculosis: clínica y epidemiológicamente el agente más importante
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Características de M. tuberculosis
• Parásito estricto
• No produce toxinas
• Componentes antigénicos muy complejos determinan:
– Diferentes grados de virulencia y patogenicidad
– Amplias variaciones en la respuesta inmune del huésped
• Lenta capacidad de reproducción (en promedio 20 horas) en
condiciones ideales de contenido de oxígeno y pH
• Resistente al frío y a la desecación
• Sensible al calor, la luz solar y la radiación ultra-violeta.
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Componentes de la Pared Celular de M. Tuberculosis
Adhesión, penetración y persistencia en el interior de los macrófagos Activación macrofágica y liberación de citoquinas
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2 - Reservorio y Fuente de Infección
• Reservorio: ser humano sano, asintomático infectado
(aproximadamente 1 cada 3 personas a nivel mundial -
> 2.000.000.000)
• NO transmiten la infección tuberculosa
• Fuente de Infección: persona enferma
– TB pulmonar que se diagnostica por baciloscopía
(bacilíferos) → la más importante, aunque no la única
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3 - Vías de Transmisión de la Infección Tuberculosa
• Vía aérea – La más
importante: hablar, cantar, reir, estornudar, ¡TOSER!
• Se eliminan aerosoles cargados de bacilos – Gotitas de Pflügge (5 a 10
μ): llegan a las vías proximales
– Partículas de Wells (1 a 5 μ): alcanzan los alvéolos en donde se depositan
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4 – Susceptibilidad del Huésped
• Presencia y eficacia de mecanismos innatos de defensa • Estaría vinculada:
– A la edad de la endemia que afecta a las diferentes razas y zonas geográficas
– A la selección de sujetos más resistentes a lo largo del tiempo
• Presencia y eficacia de mecanismos de inmunidad de tipo retardado o tuberculínica, mediada por células – Edad – Factores y condiciones que determinan un compromiso transitorio o
permanente de la inmunidad celular
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EXPOSICIÓN
PPD (-), 60% PPD (+), 40%
Enferman, 10%
TB grave, 15%
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Luego del ingreso del M. tuberculosis al organismo a través del tracto respiratorio las posibilidades evolutivas son:
1- Respuesta inicial del huésped permite eliminar todos los bacilos EL HUÉSPED NO DESARROLLA INFECCIÓN TUBERCULOSA
2 - El bacilo comienza a multiplicarse de inmediato después de la infección TUBERCULOSIS
PRIMARIA
3- El bacilo se instala y mantiene un “equilibrio” con el huésped
INFECCIÓN TUBERCULOSA
LATENTE
4 - Se rompe el equilibrio, los bacilos latentes pueden multiplicarse TUBERCULOSIS
ACTIVA
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Posibles Formas Evolutivas de la Infección Tuberculosa
Bacilos Tuberculosos
Macrófagos
No prospera la Infección
Progresión local y diseminaciones
Desarrollo inmunidad celular e hipersensibilidad retardada
Control de la Infección
Progresión de Infección a Enfermedad
INFECCIÓN LATENTE
1 2
3
4
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Formas de la Tuberculosis Pulmonar
• Primo-infección – Ocurre sobre todo en la infancia – Formas evolutivas
• Complejo primario simple • Primo-infección progresiva • Siembras post-primarias (semanas o meses después de la primo-
infección)
• Tuberculosis de Tipo Adulto – Aparecen más tardíamente, pero pueden presentarse a
cualquiera edad
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Tuberculosis Pulmonar de Tipo Adulto
Es la más frecuente e importante • TB post-primarias tempranas – se presentan en los primeros 2 a 5 años
luego de la primo-infección • Re-infecciones exógenas, ocurren en personas infectadas previamente.
– Son más frecuentes en aquellos contextos con mayor prevalencia de TB
• Reactivaciones endógenas, se desarrollan a partir de focos latentes que se produjeron en el curso de siembras post-primarias ocurridas años antes – Son las formas más frecuentes en contextos con baja prevalencia de la
TB – Las nuevas técnicas de diagnóstico por biología molecular han
cuestionado este concepto demostrando que 30 y hasta 50% de los casos nuevos pueden derivar de infecciones o re-infecciones recientes.
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Inmunología de la Tuberculosis
La respuesta a la infección tuberculosa es
variable
Depende de:
Factores genéticos
Edad del huésped
Estado nutricional
Contexto epidemiológico en el que vive
Ninguna célula o mediador “per se” controla la
respuesta inmune al M. tuberculosis
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Respuesta Inmune Celular – Th1
La diferenciación a Th1 depende de IL12
proveniente de CDPA, macrófagos y monocitos
Quimioquinas: acción quimiotáctica, atraen nuevas células mononucleares
Citoquinas • ¡interferón
gamma (IFγ)!, IL4, IL12, IL18, y FNTα
• Ejercen su acción sobre los macrófagos alveolares
Macrófagos alveolares:
sintetizan una amplia gama de
productos (enzimas
proteolíticas, óxido nítrico, hidrolasas
lisosomales) degradan y matan
los bacilos
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Inmunología de la Tuberculosis
Los bacilos fagocitados por los macrófagos alveolares y luego del contacto con las células dendríticas presentadoras de antígenos (CDPA) , son transportados por los linfáticos a los ganglios hiliares y al tejido linfático asociado a la mucosa bronquial (MALT)
Encuentro con linfocitos T CD4 (helper
o cooperadores)
Linfocitos T Th1 citoquinas típicas de la inmunidad celular
Linfocitos T Th2 mediadores típicos de la inmunidad humoral
Linfocitos de memoria vida media larga, capacidad de proliferar ante nuevas invasiones bacilares
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Fagocitosis de M. Tuberculosis por el Macrófago
Incrementar su capacidad de producir intermediarios reactivos del O2 (IRO) y óxido nítrico, moléculas con potente capacidad antimicrobiana
Hacer mas eficiente la fusión fagosoma-lisosoma, exponiendo a los bacilos intracelulares, a la acción de enzimas lisosomales con funciones bactericidas,
Aumentar la expresión de las moléculas de clase II (CMH), incrementando su capacidad de presentar antigenos bacterianos a nuevas células Th1 reclutadas para resistir Ia infección.
La activación es mediada por IFN-Υ que lo hace susceptible a responder a una segunda señal emitida por citoquinas (αTNF)
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• Linfocitos Th 1 activados en el sitio de la infección→ fundamentales para la formación de los granulomas característicos de la tuberculosis. • Los macrófagos activados se transforman en células epitelioides rodeadas por una corona de linfocitos. Algunas. de ellas aparecen como células gigantes de Langhans
• Los granulomas son estructuras dinámicas, continuamente hay células que mueren las cuales son removidas
• Al final se produce un equilibrio entre las micobacterias que se multiplican y aquellas que se adaptan a las condiciones adversas dentro del macrófago
• No lo destruyen pero no son capaces de multiplicarse→ estado persistente de no replicación.
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Mecanismos Reguladores de la Respuesta Inmune
EXISTE UNA SERIE DE MECANISMOS REGULADORES ANTIINFLAMATORIOS QUE FRENAN O SUPRIMEN LA RESPUESTA
CELULAR • En algunas situaciones puede predominar una respuesta mediada
por linfocitos CD4+ Th2 – Altas cargas bacilares inducen una respuesta Th2 con liberación de
IL-4 e IL-10 • CD4+ reguladoras (CD4+ reg) inducen liberación de IL-10 y TGF-β y
algunas sub-poblaciones de linfocitos CD8+ pueden frenar la respuesta inmune y favorecer la multiplicación bacilar
• Macrófagos espumosos ubicados en la periferia de tubérculos en TB
avanzada liberan factores supresores de la respuesta Th1
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Macrófagos alveolares
Inductores de la respuesta inmune
Efectores de las reacciones de
inmunidad retardada
Co-existen inmunidad protectora con manifestaciones
de hipersensibilidad perjudiciales para el huésped
Tienden a controlar la
diseminación bacilar
Responsables del daño tisular que
determina la enfermedad.
La patogenia de la TB depende del
balance entre las acciones
protectoras mediadas por las sub-poblaciones
linfocitarias y reacciones de
hipersensibilidad que resultan perjudiciales
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Mecanismos Protectores M. tuberculosis
Permiten que el bacilo se desarrolle y permanezca en estado de latencia sin ser eliminado del huésped
1. La capacidad del bacilo de interferir en la vía de procesamiento y
presentación de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II (MHC II) del huésped
2. La interferencia con la fusión de los fagosomas y lisosomas 3. La capacidad de interferir en la generación de óxido nítrico y productos
intermediarios del oxígeno. 4. La capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo
– Genes que posibilitan la latencia – Enzimas que bloquean el metabolismo del bacilo frente a “estrés ambiental”