Download - Etiologi¦üA Del Ca¦üNcer
Hernández Juárez Nayda ElizabethInfante Rodríguez Cynthia
Torres Flores Diana AlejandraVera López Ma. de Jesús
Enero 2009 8-B
FACTORES QUÍMICOSFACTORES FÍSICOS
.
•Grupos étnicos migrantes
•Profesiones específicas
•Consumo de tabaco
•Factores genéticos
FACTORES IMPORTANTES DETERMINANTES DEL RIESGO
DE CÁNCER HUMANO
LOS CÁNCERES HUMANOS SON UNA MANIFESTACIÓN DE LA CONDUCTA PERSONAL Y CULTURAL, SUPERPUESTA A LA
SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA DE CADA INDIVIDUO
CARCINÓGENOS QUÍMICOS•Especificidad por ciertos órganos
•Actúan contra células epiteliales
•Causan daños genéticos
DAÑOS EN EL DNA
•Exposiciones ambientales
•Activación de rutas mutagénicas endógenas
La mayoría de los tumores inducidos químicamente son de origen clonal
NATURALEZA DE LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
• GENOTÓXICOS
• NO GENOTÓXICOS
• AMBOS
Carcinógenos genotóxicos• Transfieren grupos alquilo simples o complejos a las bases del
DNA.
– N-nitrosos– Epóxidos alifáticos– Alfatoxinas– Mostazas– Hidrocarburos aromáticos policíclicos
• Tendencia a unirse a sitios específicos de DNA determinada por la secuencia de nucleótidos.
• Potentes mutágenos, propensos a causar desapareamiento o deleciones.
• Daños macrogenéticos.
Carcinógenos no genotóxicos
• Genotoxicidad no demostrada.
• Pesticidas y herbicidas.
• Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa.
• Efectos hormonales.
Epidemiología Molecular
DOS PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1. Carcinogénesis proceso de múltiples etapas• Episodios genéticos• Caracterización de un factor de riesgo una tarea difícil
2. Gran variabilidad – En la respuesta a la exposición a un carcinógeno– Procesos carcinogénicos según el individuo– Respuesta humana no es homogénea – No puede ser representativo de grupos mas susceptibles o resistentes
Epidemiología MolecularEpidemiología Molecular
Epidemiología Molecular
Medirse en el ADN de las células diana
• Datos actuales:
– Aductos carcinógeno-DNA reflejan una dosis biológicamente eficaz
– Combinación de una exposición
– Fenotipo de susceptibilidad e inducción » Activación metabólica» Inhibición de la desintoxicación » Falla de las enzimas responsables de la reparación
de DNA» Fallo del mecanismo de control:
ApoptosisCitotoxicidad
Tabaquismo causa de Ca. en el Ser Humano
• 96% de todos los canceres de pulmón
• Riesgo relacionado con la dosis
• Influido por el grado de adicción a la nicotina• Consumen + cigarrillos para mantener los niveles de nicotina en
sangre
• Cigarrillos con niveles de nicotina + bajos
• la exposición a los carcinógenos del tabaco
• Mujeres muestran > susceptibilidad• Afroamericanos
• Humo de tabaco contiene + de 40 mutágenos y carcinógenos
• Exposición al humo de tabaco
Produce formación de aductos
Daño en el DNA se asocia:– Mayor intercambio de cromátidas hermanas– Formación de micronúcleos – Mutaciones:
» Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa» Conversiones G T en el gen oncosupresor p53
Pulmón Cuello uterinoLaringe
N-nitrosaminas Posibles carcinógenos humanos
• Cáncer de:– Estómago– Esófago– Hígado– Vejiga urinaria– Pulmón
• Exposición • Formación endógena de N-nitrosaminas
– Nitratos presentes en los alimentos – Directamente de fuentes alimentarias – Principal fuente de exposición
» Carnes procesadas » La cerveza*
Exposicióna alimentosExposicióna alimentos
Exposición al humo de tabaco
• Capacidad de huésped para formar de N-nitrosaminas se asocia:
– Cáncer de estómago– Cáncer de esófago
• Las N-nitrosaminas sufren activación metabólica por acción:
– Citocromos P450 (CYP2E1, CYP2A6, CYP2D6)– Forman aductos de DNA – Detectado en los tejidos diana asociados a cánceres específicos
• El daño del DNA es reparable– Variación en las tasas de reparación según el individuo
Amidas y aminas aromáticasy la carcinogénesis humana
• Aminas arílicas aromáticas• Cáncer de vejiga • Cohortes expuestas por motivos profesionales
» Trabajadores de la industria de los colorantes
Exposición a 4,4-metilenbis(2)-cloroanilina
» Fumadores
• Aminas heterocíclicas
Se forman:• Cocinar carne, aves y pescado
– Exposición profesional a:– Pesticidas – Herbicidas– Insecticidas
– Trabajadores expuestos a arsénico– Pesticida inorgánico – > riesgo de cáncer de piel, pulmón y hematológico
– Herbicidas 2,4-D y clorofenoles– Sarcoma– Enfermedad de Hodgkin– Linfoma no hodgkinianiano
Polimorfismo y su relación con el riesgo de Cáncer
Alelo de riego CYP1A1 Aumenta riesgo de Ca. de pulmón en personas con menores grados de tabaquismo
Genotipo de acetilación lenta de la N-acetiltransferasa 2
Aumenta el nivel de aductos de 4-aminobifenilo y hemoglobina
Fenotipo de metabolización intensa del alelo secundario CYPE21 y CYP2D6
Aumentan el nivel de aductos de 7-metildesoxiguanosinasa en el tejido pulmonar
Fenotipo de metabolización intensa CYP2D6
Aumenta Ca de pulmón en personas expuestas a amianto o hidrocarburos aromáticos policíclicos
Fenotipo de acetilación rápida de N-acetiltransferasa 2 y CYP1A2
Aumenta riesgo de Ca de colon por exposición a alimentos que contienen aminas heterocíclicas
Genotipo de acetilación lenta N-acetiltransferasa 2
Aumenta riesgo de Ca de mama
Genotipo nulo M1 para glutatión-S- transferasa
Aumenta riesgo de Ca de pulmón
– Polimorfismo estudiado en un principio
– Reacciones hipotensoras en personas tratadas con “debrisoquina”– Aun no se conoce su participación
» Antihipertensores B-bloquedores» Antidepresivos triciclicos» Antiarrítmicos
– Relacionado con el Ca de pulmón
– Actualmente existe mas de 15 polimorfismo
Citocromo P450 CYP2D6 Citocromo P450 CYP2D6
– Controlado por 2 alelos autosómicos
» Acetilación rápida rango dominante» Acetilación lenta rango recesivo
– Las rutas metabólicas » NAT1» NAT2
– Varia según el sustrato – Son complejas– Consiste tanto en activación como en desintoxicación
Polimorfismo de N-acetilación
• Fenotipo de acetilación rápido• Cáncer de colon
• Fenotipo de acetilación lento• Cáncer de vejiga
Acetiladores lentosAcetiladores lentos
Con exposición pasiva al humo de tabaco, riesgo > de formar aductos que los fumadores activos
Ca.de mama mujeres caucasicas, > riesgo cuando son fumadoras
Aflatoxina y el Cáncer de Hígado
• Canceres mas frecuentes en el mundo
• Causa • Infección por hepatitis B• Exposición a Aflatoxina • Abuso del alcohol
• Exposición a aflatoxinas presentes en los alimentos
• Aflatoxinas producidas:• Aspergillus flavus• Aspergillus parasiticus • Mohos contaminan:
Maíz CacahuateSorgoarroz
• Aflatoxinas mas comunes:• B1, B2, G1, G2
• El riesgo de carcinoma hepatocelular:
Directamente relacionado con el grado de contaminación en regiones geográficas
Inversamente relacionado con la residencia en países industrializados
B1 el carcinógeno mas potenteB1 el carcinógeno mas potente
• Atención en la prevención de Ca de hígado
– Vacunación contra la hepatitis
– Administración de agentes quimioprofilácticos» Oltipraz
Activa las rutas de desintoxicación de las glutatión-S-transferasas
Inhibe a CYP1A2 y CYP3A4
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Radiaciones ionizantes• Liberación local de grandes cantidades de
energía.
• Para romper fuertes enlaces químicos.
• Se clasifican como:– particuladas
• Electrones• Protones• Partículas
• neutrones
– electromagneticas• los rayos X• Rayos γ
Partículas cargadas
Partículas no cargadas
• La dosis o cantidad de radiación:– Se expresa en términos de la energía absorbida por unidad de masa de
tejido.
• La unidad es el GY
• La calidad de una radiación:
Se expresa en términos de la densidad promedio de ionización a lo largo de los recorridos de las partículas cargadas.
Radiaciones de baja transferencia de energía lineal (baja LET)• Rayos x
Radiaciones de alta transferencia de energía lineal (alta LET)• Particulas
Etiología del cáncer: factores físicos
• La exposición a dosis absorbidas iguales de radiaciones de alta y baja LET no resulta el mismo efecto biológico.
• La eficacia biológica relativa de las emergías de alta LET es mayor que las de baja LET.
Etiología del cáncer: factores físicos
Dosis de radiación a la que está expuesta la población humana
• Radón (55%)
Principal fuente
En el hogar
Se deposita en el árbol traqueobronqueal.
Umbral (radon promedio anual 4 pCi/L
• Interna (naturales) 11%
• Médicas 11%
Etiología del cáncer: factores físicos
• Terrestre 8%
• Cósmica 8%
• Medicina nuclear 4%
• Productos de consumo 3%
• Otras :Ocupacional 0.3%
Lluvia radiactiva <0.3%
Ciclo de fuel nuclear 0.1%Miscelánea 0.1%
Etiología del cáncer: factores físicos
Cánceres inducidos por la radiación
• Trabajadores de los rayos X• Cáncer de piel
• Mineros de uranita y uranio• Cáncer de pulmón.
• Pintores de diales de radium• Tumores óseos.
• Pacientes con material de contraste• Cáncer de hígado.
• Supervivientes de bomba atómica• Leucemia y tumores sólidos.
Etiología del cáncer: factores físicos
• Pacientes con radioterapia• Leucemia
• Niños irradiados• Cáncer de tiroides
• Radioterapia por mastitis postparto• Cáncer de mama.
Etiología del cáncer: factores físicos
Sensibilidad de los diferentes tejidos
• La susceptibilidad de los tejidos varían ampliamente.
Naturaleza estocástica del cáncer inducido por radiación
•Efecto estocástico:
•No tiene umbral
•La intensidad del efecto es independiente de la dosis (aunque la probabilidad de su aparición aumenta con la dosis).
•Cualquier dosis conlleva algún riesgo.
Periodo de latencia
• Siempre hay un intervalo de latencia
– La leucemia tiene un periodo de latencia corto.
– Los tumores sólidos tienen una latencia más larga
• Parte del intervalo de latencia se puede deber al tiempo necesario
para que el tumor alcance un tamaño suficiente.
• El periodo de latencia por tanto es mayor cuando la
exposición es precoz en la vida.
Estimaciones del riesgo
• Por la radiación de baja LET se basa en la experiencia humana.
• Dependen casi exclusivamente de los supervivientes de la bomba atómica.
• El modelo favorecido actualmente es un modelo de riesgo relativo dependiente del tiempo.
• La incidencia excesiva del cáncer es una función de:• Dosis• Dosis al cuadrado• Edad en el momento de la exposición• Periodo desde la exposición.• Sexo.
Factores genéticos
• No existe una clara influencia
• Algunas pruebas son sugestivas.
• Se asocia un riesgo elevado de cáncer con algunas enfermedades
genéticas
• Ataxia telangiectasia.
• No se ha demostrado una mayor susceptibilidad al cáncer inducido
por radiación.
Edad y sexo
• El cáncer Generalmente aumenta con la edad.
• El cáncer inducido por la radiación.• Es > cuando la exposición se produce a edades más tempranas.
• Cánceres de: mama, pulmón, estomago, tiroides y tejido conjuntivo.
• El riesgo global del cáncer inducido por la radiación:• Es ligeramente > en las mujeres que en los varones.
Riesgos de la carcinogénesis después de la radioterapia.
• Algunos investigadores sugieren que:• Dosis ente 40 y 60 Gy
• Áreas limitadas
• No aumenta significativamente la incidencia de segundos cánceres.
• Otros describen:• Carcinogénesis en exceso
• Dosis sustanciales a órganos sanos.
• Dos grandes estudios publicados:
• Carcinoma de cérvix uterino• Pacientes tratadas (radioterapia)• Dosis del orden de varios cientos de Gy aumenta el riesgo de
cáncer de:
– Vejiga -recto
– Vagina -hueso
– Cuerpo uterino -ciego
– Linfoma no hodgkin.
• Una dosis de varios Gy aumentaba el riesgo de• Cáncer de estomago• Leucemia
Riesgos de cáncer después de radiología diagnóstica
• La inducción de la leucemias se ha asociado • Radiación
• Se ha estimado que en Un año de practica
radiológica• 1740 tumores malignos mortales
• 580 tumores no mortales
• La mitad de las cuales podría ser leucemia.
Mecanismos de la carcinogénesis por radiación
• Los cánceres humanos– Resultado de un oncogén dominante activo
– Deleción de un gen supresor
• Los oncogenes se activan:– Mutación puntual
– Traslocación cromosómica
– Amplificación genética.
• La eliminación del gen supresor
•Pequeña o gran deleción
• La radiación es muy eficaz para producir– Deleciones
– Translocaciones cromosómicas
• Son posibilidades para el cáncer producido por radiación.
• Cáncer de piel
• Carcinoma de células basales
• Carcinoma de células escamosas
» Varones» Blancos» Áreas expuestas a la luz solar
Carcinogenésis por radiación ultravioleta
• Radiación ultravioleta– Lesiona el ADN– Inductor de cáncer de piel– Exposición crónica repetida –
causa principal de Ca. de células basales y de escamosas
• Estudios epidemiológicos– Episodios de quemadura aguda por radiación UV
solar – melanoma– Exposición continua a largo plazo a la radiación UV –
ca. de piel no melanoma, carcinoma de células basales y escamosas
Variación en la susceptibilidad al cáncer de piel inducido por radiación UV
• Mas frecuente en poblaciones blancas• Infrecuente entre grupos étnicos muy pigmentados• Origen céltico – susceptibilidad alta
Susceptibilidad genéticaExposición a radiación UV solar
Depleción del ozono y cáncer de piel
• La capa de ozono de la estratosfera actúa como una capa absorbente muy eficaz que impide que las longitudes de onda de las radiaciones UV mas efectivas biológicamente alcancen la tierra y a la población humana
• A principios de los 70 surgió por primera vez la preocupación por la depleción del ozono.
Mecanismos del cáncer inducido por luz ultravioleta
Defensa vs la mutagénesis y carcinogénesis inducidas por UV
Reparación eficaz del ADN
El proceso de reparación depende de la naturaleza de la lesión
Vía de reparación de la excisión de nucleótidos
Mecanismo de “corte y parcheo”
Se eliminan las bases lesionadas y los nucleótidos adyacentes y se sintetizan nuevas bases en una reacción dependiente del molde.
Estudios con células de individuos deficitarios en reparación del ADN
Xeroderma pigmentoso
Síndrome de Cockayne
Tricotiodistrofia
La reparación esta unida a la trascripción, en la cual el ADN transcrito se repara mucho mas rápidamente que el ADN no
transcrito
En las células sensibles a UV, que contienen mutaciones en los factores de transcripción, la reparación disminuye en todo el genoma
Radiación UVDímeros
de pirimidina
Fotorreactivación enzimática
Suprime inducción de transformación oncogénica en fibroblastos humanos in vitro
Se han identificado oncogenes ras activados en células de cáncer de piel humano
Luz ultravioleta e inmunología
– Transformación de las células normales en células neoplásicas– Producción de cambios antigénicos en la piel– Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra estos antígenos
Fotocarcinogénesis Tres actividades separadas de las radiaciones UV
La exposición de la piel humana a la radiación UV lleva a la expresión de células T supresoras
Exposición a dosis bajas de radiación UV produce una respuesta de hipersensibilidad por contacto
Exposición durante un tiempo después de la exposición inicial a rayos X aumenta el efecto carcinógeno de la radiación ionizante
Xeroderma pigmentoso
• Enfermedad autosómica recesiva
• Descrita hace mas de un siglo
• Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen anormalidades neurológicas
• Lesiones oculares – opacificación de la cornea, pigmentación y telangiectasia de la conjuntiva
• Padres de los pacientes – heterocigóticos
ASBESTOS
Clasificación de las fibras
Asbesto Termino comercial amplio para un grupo de silicatos minerales hidratados que se producen de forma natural y cristalizan de una forma fibrosa
Serpentinas
Anfíbolas
Minerales, enfermedad y tamaño
• Fibras largas y delgadas – mas carcinogenas
Riesgo sanitario del asbesto
• Es mas probable que se produzca mesotelioma por exposición a fibras anfíbolas que a crisotilas
Mesotelioma
Surgen de las superficies mesoteliales de la pleura y el peritoneo, tienen un aspecto pleomórfico
Estos tumores no invaden los tejidos subyacentes profundamente pero producen metástasis
Difícil de tratar
Pronostico malo
Cáncer de pulmón - es el mas frecuente entre los trabajadores del asbesto
Latencia y modelos para estimación del riesgo
• Los tumores se producen en trabajadores del asbesto entre los 15 y 40 años después de la exposición
• Periodo de latencia relacionado con:– Tipo de cáncer– Nivel de exposición– Edad al momento de la primera exposición
• El mesotelioma tiene el mayor periodo de latencia
Mecanismos de la carcinogénesis por asbesto
• Los asbestos y las fibras de cristal se fagocitan en cultivos de células, acumulándose en la región perinuclear del citoplasma
• Las células fagocitan selectivamente las fibras mas largas
• Aneuploidia es un hallazgo consistente
• Fibras de asbesto – citotóxicas de un modo dosis – dependiente.
• Radicales hidroxilo
• Hierro
• Enzimas antioxidantes– Catalasa– Superóxido dismutasa
Estudios utilizando sistemas de valoración con dianas genómicas grandes no esenciales
Fibras de asbesto son mutagénicas y producen largas deleciones multilocus
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