Ensayos clínicos en tuberculosis(estudios S28, S29 y S30)
Antonio MorenoAntonio MorenoServei d’Epidemilogia
Agència de Salut Pública de Barcelona
Unidad de investigación en Tuberculosisde Barcelona
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
TB Trials Consortium
TB Trials Consortium
Unidad de investigación en Tuberculosisde Barcelona
Agència Agència de de SalutSalut PúblicaPública
H. del MarH. del MarH. de H. de Sant PauSant PauH. de la Vall d’HebronH. de la Vall d’HebronH. Mutua de TerrassaH. Mutua de TerrassaH. ClínicH. ClínicC. DrassanesC. Drassanes
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Site 31
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
20042004 20052005 20062006 20072007 20082008 20092009 20102010
estudio 28estudio 28
periodo de seguimiento
estudio 26estudio 26periodo de inclusión
estudio 29estudio 29
estudio 30estudio 30
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
¿Podemos seguir acortando
la duración del tratamiento
de la tuberculosis?
SI
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
¿Podría moxifloxacinomoxifloxacino acortar
la duración del tratamiento
de la tuberculosis?
??
0
1
2
3
4
5
6
7
Bas
elin
e
Con
trol -
30
days 25 25 50 10
0 25 50 100 25 50 100
UF
C/g
r b
azo
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Actividad de algunas fluoroquinolonas frente a M. Tuberculosis enratones infectados i.v. con M. Tuberculosis H37RV
INH Moxifloxacino Sparfloxacino clinafloxacino
Ji et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;46:1875-9
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
UFC (log) en pulmón
Duración del tratamiento (meses)0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6
No tratados
2RHZ + 4RH
2RHZM + 4RHM
2RHM + 4RH
2RMZ + 4RM
2MHZ + 4MH
Recuento de UFC durante el tratamiento combinado con moxifloxacino. Dosis (en mg/kg): R 10, H 25, Z 150, M 100.
RMZ
RHZ
RHZM
Nuermberger EL et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:421-6
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Estudio 27Estudio 27
H + R + Z + MOXH + R + Z + MOX H + R + Z + EMBH + R + Z + EMBvsvs
tratamientotratamiento
moxifloxacinomoxifloxacinoetambutoletambutol
combinadocombinado
99/13999/13998/13898/138
(71%)(71%)(71%)(71%)
p = 0.97p = 0.97
1010
2020
3030
4040
6060
%%cultivos de esputo negativoscultivos de esputo negativos
semanas de tratamientosemanas de tratamiento22 44 66 88
7070
8080
5050
p = 0.05p = 0.05
p = 0.06p = 0.06
moxifloxacinomoxifloxacinoetambutoletambutol
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
Objetivo primarioObjetivo primario
Comparar la conversión del cultivo de esputo al final de la faseComparar la conversión del cultivo de esputo al final de la faseintensiva de tratamiento de la TB pulmonar, entre una pauta queintensiva de tratamiento de la TB pulmonar, entre una pauta quecontiene contiene moxifloxacino moxifloxacino frente a otra que contiene frente a otra que contiene isoniacidaisoniacida..
Objetivos secundariosObjetivos secundarios
comparar seguridad, tolerabilidad, acontecimientos comparar seguridad, tolerabilidad, acontecimientos adversos, tiempo de negativización, fracaso, toxicidad... adversos, tiempo de negativización, fracaso, toxicidad... de ambas pautasde ambas pautas
estudio en fase IIestudio en fase IIaleatorizadoaleatorizadodoble ciegodoble ciegoen el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activaen el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa
Criterios de inclusiónCriterios de inclusión
BK de esputo positivoBK de esputo positivosospecha de TB clínicasospecha de TB clínica<< 7 días de 7 días de ttotto. . antianti--TB, en los 6 meses previosTB, en los 6 meses previos<< 7 días de 7 días de ttotto. con . con fluoroquinolonasfluoroquinolonas en los 3 meses previosen los 3 meses previoscompromiso a realizar serología compromiso a realizar serología VIHVIH durante el estudiodurante el estudioKarnofskiKarnofski >> 6060AST AST << 3xLSN3xLSN
AleatorizaciónAleatorización
Región geográfica, África Región geográfica, África vsvs nono--ÁfricaÁfricaCavitación basal, presencia Cavitación basal, presencia vvss ausenciaausencia
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOXMOX**
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INHINH**vsvs
Fase intensivaFase intensiva
2 meses2 meses
* más B6
5 d/5 d/semsem40 dosis (máximo 44)40 dosis (máximo 44)DOTDOT
pauta variablepauta variableDe 54 a 150 dosis De 54 a 150 dosis librelibre
Fase consolidaciónFase consolidación
Recomendaciones de la ATS/CDC/SEPARRecomendaciones de la ATS/CDC/SEPAR
4 4 -- 7 meses **7 meses **
** Si cavitación basal y esputo positivo a la 8ª semana de tratamiento
2 cultivos en la 2 cultivos en la sem sem 88
un cultivo esputoun cultivo esputo
Cada dos semanasCada dos semanas
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOXMOX**
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INHINH**vsvs
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
Fase intensivaFase intensiva
Seguimiento microbiológicoSeguimiento microbiológico
* más B6
Fase consolidaciónFase consolidación
mensualmentemensualmente
Cada dos semanasCada dos semanas
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOX*MOX*
RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INH*INH*vsvs
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
Fase intensivaFase intensiva
un cultivo esputoun cultivo esputo
2 cultivos en la2 cultivos en la semsem 88
hasta doshasta dos cultivos consecutivos negativoscultivos consecutivos negativos
Utilizando medios de cultivo líquido y sólidoUtilizando medios de cultivo líquido y sólido
Seguimiento microbiológicoSeguimiento microbiológico
Medidas de la eficaciaMedidas de la eficacia::PrimariaPrimaria: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2
meses de tratamientomeses de tratamientoSecundariaSecundaria:: tiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativotiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativo
TolerabilidadTolerabilidadtratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros mtratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros meses)eses)
SeguridadSeguridadefectos adversosefectos adversosalteraciones clínicas y/o analíticas durante la fase intensivaalteraciones clínicas y/o analíticas durante la fase intensiva
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
fármacofármaco Dosis diaria (Dosis diaria (mgmg))
moxifloxacinomoxifloxacino 400400
isoniacidaisoniacida 300300
RifampicinaRifampicina 450450
600600<< 45 45 kgkg
> 45 > 45 kgkg
PirazinamidaPirazinamida 500500
1.0001.000
1.5001.500
2.0002.000
<< 40 40 kgkg
4040--55 55 kgkg
> 55> 55––75 75 kgkg
> 75 > 75 kgkg
EtambutolEtambutol 100100
800800
1.2001.200
1.6001.600
< 40 < 40 kgkg
4040--55 55 kgkg
> 55> 55––75 75 kgkg
> 75 > 75 kgkg
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
Análisis de resultadosAnálisis de resultadosAnálisis de resultados
excluidosno criteriosdeclinan participarotras razones
549345
84120
evaluadosevaluados 982 982
IncluidosIncluidos 433433
214isoniacida
219moxifloxacino
aleatorizados
20410
Recibieron el tratamiento asignadoNo recibieron el tratamiento asignado
2127
Pérdidas durante el seguimiento
Grupo protocoloGrupo protocolo 173173 Grupo protocoloGrupo protocolo 171171
Excluidos del análisis 41 Excluidos del análisis 48
4131
Análisis primario
344344
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
FechaFecha de de inclusióninclusión del primer del primer pacientepaciente 14 de 14 de febrerofebrero 20062006
FechaFecha de de inclusióninclusión del del últimoúltimo pacientepaciente, 1 de , 1 de marzomarzo de 2007de 2007
N. América
España
Brasil
S. Africa
Uganda
Total Total pacientespacientes incluidosincluidos
433433
UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográficaUITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográficaUITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográfica
15
UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por Sites*UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por SitesSites**
Kampala (Uganda)Durban (South Africa)
Barcelona (España)
Kampala (Uganda)Kampala (Uganda)Durban (South Africa)Durban (South Africa)
Barcelona (España)Barcelona (España)
nnn
Site 30Site 32Site 29Site 20Site 62Site 31Site 40Site 16Site 17Site 22Site 59
Total
SiteSite 3030SiteSite 3232SiteSite 2929SiteSite 2020SiteSite 6262SiteSite 3131SiteSite 4040SiteSite 1616SiteSite 1717SiteSite 2222SiteSite 5959
TotalTotal
2024021181615151210108
433
20220240402121181816161515151512121010101088
433433
%%%
46.659.244.854.163.703.463.462.772.312.311.85
100
46.6546.659.249.244.854.854.164.163.703.703.463.463.463.462.772.772.312.312.312.311.851.85
100100
* 26 * 26 sitessites participantesparticipantes
Total
Cavitados
No-Cavitados
África
No-África
INH
214 (49%)
164 (7777%)
50 (23%)
113 (53%)
101 (47%)
MOX
219 (51%)
155 (71%)
64 (29%)
129 (5959%)
90 (41%)
Diferencia
5 (2%)
UITB/TBTC. Estudio 28. Aleatorización (n=433)UITB/TBTC. Estudio 28. UITB/TBTC. Estudio 28. Aleatorización Aleatorización (n=433)(n=433)
Edad [mediana (rango)]Peso [mediana (rango)]Hombres [n (%)]Cavitados [n (%)]VIH [n (%)]VIH desconocidos [n (%)]
RegiónNorteamérica [n (%)]África [n (%)]África [n (%)]España [n (%)]Brasil [n (%)]
Trat. Pre-estudio [n (%)]Pre-trat. días [mediana (rango)]
INH [n, 173]
30 (18-78)56 (36-94)125 (72)131 (76)19 (11)1 (1)
52 (30)102 (59)102 (59)
7 (4)12 (7)
78 (45)0 (0-8)
MOX [n, 171]
30 (18-70)55 (36-84)125 (73)121 (71)17 (10)3 (2)
40 (23)118 (69)118 (69)
5 (3)8 (5)
70 (41)0 (0-12)
UITB/TBTC. Estudio 28. Características basales (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Características UITB/TBTC. Estudio 28. Características basales basales (n=344)(n=344)
UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariadounivariado (n=344)(n=344)
CultivoCultivo de de esputoesputo negativonegativo al final de la al final de la fasefase de de induccióninducción
Grupo protocolocompletado*
N
344
INH
55%(96/173)
MOX
60%(103/171)
p
0.37
* Pacientes que completaron el tratamiento de estudio y con toda* Pacientes que completaron el tratamiento de estudio y con todas las muestras de esputo de la fase intensivas las muestras de esputo de la fase intensiva
No-cavitados
70% (64/92)
Cavitados
54% (135/252)
No-África
73% (90/124)
África
50% (109/220)
P = 0.008
P < 0.001
UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado univariado (n=344)(n=344)
CultivoCultivo de de esputo negativoesputo negativo al final de la al final de la fasefase de de inducción inducción
variable
TratamientoTratamiento(Moxi vs INH)
CavitaciónCavitación(Cavitado vs no Cavitado)
ÁfricaÁfrica(África vs no África)
OR (no aj.) (95% CI)
1.21 (0.79, 1.87)
0.60 (0.30, 0.84)
0.37 (0.23, 0.60)
OR (aj.) (95% CI)
1.32 (0.84, 2.07)
0.54 (0.32, 0.91)
0.37 (0.23, 0.60)
P aj.
0.22
0.02
< 0.001
CultivoCultivo de de esputo negativoesputo negativo al final de la al final de la fasefase de de inducción inducción
UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariadomultivariado (n=344)(n=344)
método: regresión logística
Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamientoTiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento
Pro
babili
ty t
ha
t firs
t n
egative
has
not
be
en
observ
ed
0 2 4 6 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
combined outcome, isoniazid (n=173)combined outcome, moxifloxacin (n=171)
Isoniacida
Moxifloxacino
Semanas en tratamiento
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
* Una muestra en las semanas 2, 4, 6. Dos muestras en la semana 8
Pro
babili
ty t
ha
t firs
t n
egative
has
not
be
en
observ
ed
0 2 4 6 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
solid medium, isoniazid (n=173)solid medium, moxifloxacin (n=171)liquid medium, isoniazid (n=173)liquid medium, moxifloxacin (n=171)
Semanas en tratamiento
líquido e INH
líquido y MOX
sólido e INH
sólido y MOX
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento y medio de
cultivo
Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento y medio de
cultivo
* Una muestra en las semanas 2, 4, 6. Dos muestras en la semana 8
Semanas en tratamiento
Prob
abili
ty th
at fi
rst n
egat
ive
has
not b
een
obse
rved
0 2 4 6 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Medio sólido, no-Africa sites (n=124)Medio sólido, Africa sites (n=220)Medio líquido, no-Africa sites (n=124)Medio líquido, Africa sites (n=220)
35% de diferencia entremedios sólidos y líquidosen AfricaAfrica sites
4% de diferenciaen NoNo--AfricaAfrica sites
Tiempo de negativización del cultivo*por medio de cultivo y región
geográfica
Tiempo de negativización del cultivo*por medio de cultivo y región
geográfica
UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28
* Una muestra en las semanas 2, 4, 6. Dos muestras en la semana 8
UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidadUITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidadUITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidad
RR (95% CI)INH MOX p
Interrupción del tto.* 1.4(0.71 – 2.77) 13 ( 6.4%) 19 (9.0%) 0.3
AST > 3 ULN** 1.1(0.41 – 2.98)7 (3.4%) 8 (3.8%) 0.8
1.5(0.51 – 4.63)5 (2.5%) 8 (3.8%) 0.4Acontecimientos
Adversos Serios (SAE)
Exitus 0.7(0.16 – 3.18)4 (2.0%) 3 (1.4%) 0.7
* Por cualquier motivo; ** 3 veces por encima del valor normal
dosis previasRegión tratamiento VIH
UITB/TBTC. Estudio 28. ExitusUITB/TBTC. Estudio 28. UITB/TBTC. Estudio 28. ExitusExitus
Embolismo pulmonar yEmbolismo pulmonar yCetoacidosis Cetoacidosis diabéticadiabética 1414ÁfricaÁfrica MoxMox NEGNEG
Cavitación. Mala evoluciónCavitación. Mala evolución 3030AfricaAfrica MoxMox NEGNEG
Extensión. TB miliarExtensión. TB miliar 00AfricaAfrica MoxMox NEGNEG
GEA y deshidrataciónGEA y deshidratación 4040ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS
Cáncer de colon 2No-África INH NEG
Cor pulmonaleCor pulmonale 4444ÁfricaÁfrica INHINH NEGNEG
Meningitis Meningitis criptocócicacriptocócica 4444ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS
Acontecimiento
Fase Fase de de consolidaciónconsolidación
Fase intensivaFase intensiva
La La conversión conversión del del esputo esputo a a las las 8 8 semanas semanas de de tratamiento fue menortratamiento fue menoren el en el subgrupo subgrupo de de pacientes africanospacientes africanos--
A A laslas 8 8 semanassemanas de de tratamientotratamiento, no , no hubieron diferencias hubieron diferencias en laen laconversiónconversión del del esputo esputo con el con el empleo empleo dede moxifloxacino vsmoxifloxacino vs aa isoniacidaisoniacida(ambos (ambos administradosadministrados en en pauta combinada pauta combinada con R + Z + E)con R + Z + E)
--
La La toxicidad toxicidad de de ambas ramas fue ambas ramas fue similarsimilar--
UITB/TBTC. Estudio 28. ConclusionesUITB/TBTC. Estudio 28. ConclusionesUITB/TBTC. Estudio 28. Conclusiones
¿Problemas metodológicos?
¿Diferencias microbiológicas regionales?,
¿Diferencias genéticas?, o
¿Diferencias ambientales?
UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)
¿Necesidad de homogeneizar los procedimientos paraequiparar resultados?
¿Los modelos animales son reproducibles siempreen humanos?
¿Deberíamos admitir que elesputo sigue siendo positivoa las 8 semanas detratamiento efectivo?
UITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudiosUITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudiosUITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudios
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Estudio S29
¿moxifloxacino?¿moxifloxacino?
¿¿rifapentinarifapentina??
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Estudio S29
Estudio 29
UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29
Fase IIFase IIFase intensivaFase intensivaDoble ciegoDoble ciego
Estudio 29Estudio 28
Fase IIFase IIFase intensivaFase intensivaAbiertoAbierto
Criterios de inclusión / exclusiónCriterios de inclusión / exclusión
2 ramas de tratamiento2 ramas de tratamientoMoxifloxacinoMoxifloxacinoDosis fijasDosis fijas
Manejo del paciente y programación visitasManejo del paciente y programación visitas
La mayor parte de los La mayor parte de los endpointsendpoints primarios y secundarios primarios y secundarios
Estudios PKEstudios PK
UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29
560 pac. en el estudio
Periodo de inclusión: 15 meses
I/2007 I/2008 I/2009
primerpacienteincluido
últimopacienteincluido
¿¿timelinetimeline??
protocolo
I/2010
octubre 2007
UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29UITB/TBTC. Estudio 29
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Estudio S30
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Estudio S30
yNeus Altet, Inma Badosa, Ana Botía, Joan Broquetas, Adela Cantos, Teresa Carbonell, Roser Clos,Pere Coll, Eva Cuchí, Lupe Curiel, M Sol Díaz, Carme Elías, Laura García, Pilar Gorrindo, María Jallas,Lourdes Jiménez, Elisa Lara, Carmen Ligero, Pilar Lozano, José Maldonado, Marisa Manzanares,
Nuria Martín, Eva Masdeu, Conchita Mata, Teresa Mejías, M José Molina, Laura Moreno,Ángeles Olivera, Ángels Orcau, Jesús Ospina, Nuria Perich, Montserrat Riera, Cristina Rius,
Margarita Robao, Ana Rodriguez, Marta Sala, Esther Salmerón, Margarita Salvadó, M José Santomá,Milagros Sanz, Carmen Serrano, Pere Simón, Ana Vilella, Dolors Villalante, y........
UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC
Investigadores principalesJoan A Caylà- Agència de Salut Pública
José M Miró- Hospital Clínic
Investigadores principales en cada centro participante:•Hospital Clínico: José A Martínez, Julià González•Hospital Vall d’Hebron: Inma Ocaña, Rafael Vidal
•Hospital Sant Pau: M Antònia Sambeat•Centre Drassanes: M Ángeles Jiménez, M Luiza de Souza, Celia Milà
•Hospital Mútua de Terrassa: Xavier Martínez Lacasa•Hospital del Mar: José L. López Colomés
Coordinación y monitorización:•Francesca Sánchez•Antonio Moreno•Jeanne Nelson