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ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA.
Enfermedades causadaspor errores en el DNA???
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Fundamentos moleculares y celulares de la herencia
• Célula a DNA• Formación de los cromosomas• Genes, conformación y ubicación• Alteraciones genéticas y consecuencias• Dos grandes áreas de la genética humana• Aplicación de la citogenética y biología mo-
lecular en el diagnostico de los RM en niños
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GENOMA HUMANO
Informacióngenética
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GENES
Diferencias en la distribución de BN distintos genes
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INFORMACION GENETICA
• DNA
RNA
PROTEINAS
TRANSCRIPCION
TRANSDUCCION
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División celular y conservación del DNA
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Cómo se maneja la información genética cuando se combinan los DNA? Qué sucede con nuestros
progenitores….a quienes nos parecemos, que caracteres
heredamos?
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RESPUESTA…………………..
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50% DEL MATERIAL GENETICO DE CADA PROGENITOR
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POLIMORFISMOS
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PATRONES DE HERENCIA
• DOMINANTE
• RECESIVO
• LIGADO A “X”
Probabilidad de tener un hijo portador sano, no portador o afectado
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PATRON DE HERENCIA DOMINANTE
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HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
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HERENCIA LIGADA A X
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Qué problemas pueden traernos los genes???...y por qué?
La diferente combinación de elloscomo puede afectar a nuestra salud?
RETRASOS MENTALES, MADURATIVOS
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FALLAS CROMOSOMICAS
GENES DEFECTUSOS
MUTACIONESGENETICAS
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GENES AFECTADOS
• Identificamos en forma cromosomica
• Identificación a nivel molecular
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ESTUDIOS GENETICOS EN EL RETRASO MENTAL
• CARIOTIPO
• ESTUDIOS MOLECULARES (FRAXA-FRAXE)
• ESTUDIOS PARA MICRODELECIONES
• ESTUDIOS DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
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CARIOTIPO MASCULINO
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CROMOSOMAS
• CARIOTIPO
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Tipos de mutaciones
47%
5%7%
32%
9% inserciones
Mutaciones puntuales
DuplicacionesRearreglos
Deleciones (parciales o totales)
Porcentaje de los distintos tipos de mutaciones
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RETRASOS MENTALES
≤ 70 CI
OMS=3%Leve:50-70CI
Grave:20-35CI
Identificar mejor las causas
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CAUSAS RM
• GENETICAS:30% cromosomicas,monogeni
cas y multifactorial.
• 15% ambientales
• 50% causa desconocidas.
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Enfermedades Cromosómicas:
Numéricas: - Trisomía 21
- S. de Turner (45, X)
- S. de Klinefelter (47,XXY)
Estructurales: - Traslocaciones
- Deleciones
Enfermedades Monogénicas: el defecto reside en un solo gen
•Autosómica Dominante (1 sólo alelo mutado)
•Autosómica Recesiva (los 2 alelos mutados)
•Ligada al X
Enfermedades Multifactoriales: varios genes afectados
+ factores ambientales
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Causas cromosomicas RM
Trisomia 21
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FISH
• Cuadros con pequeñas microdeleciones como el síndrome de Prader Willi o Angelman del 15q11-q13
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TEST DE METILACION
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70% deleciónIntersticial de origenPaterno en el cr 15q
![Page 32: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/32.jpg)
PRADER WILLI
ANGELMAN
gen UBE2A
HERENCIA NO MENDELIANA MONOGENICAS
DISOMIA UNIPARENTAL
![Page 33: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/33.jpg)
Catch 22 o Síndrome Velocardiofacial o de Di George
• Diag= cardiopatía
• Cr 22q11.2
16% RM
Diag FISH
![Page 34: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/34.jpg)
SINDROME DE WILLIAMS BEUREN
• Anomalías cardiacas frecuentes
• Cr 7q11.23
• Diagnóstico es por FISH
• Banda que se pierde por la deleción contiene entre 20 a 30 genes .
![Page 35: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/35.jpg)
autismo
![Page 36: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/36.jpg)
FRAGILIDAD DEL CR “X”
![Page 37: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/37.jpg)
SOUTHERN BLOT
![Page 38: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/38.jpg)
A: carril 1: mujer normal..2,3 y 4 probando masculino MCB: carril 1 mujer normal,carril 2 probando con mutación completa y premut.C probando con MC y metilacion parcial,carril 2 mujer normal
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FENOTIPO DE VARONES FRAXA
• Frente prominente, especialmente en jóvenes y adultos
• Mandíbulas prominentes, especialmente en adultos
• Orejas prominentes, dismórficas y largas
• Genitalia: macroorquidismo en adultos, ocasionalmente en niños; pene normal, piel del escroto a veces engrosada.
• Tejido conectivo: hiperextensibilidad de las articulaciones, especialmente de los dedos
• Ocasionalmente: epilepsia, hiperreflexia de las piernas, ginecomastia
• Comportamiento: desde normal a autista, hiperactivo, automutilación, psicóticos • Inteligencia: la distribución de valores del CI se indica a continuación:
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CI Varones (N=222) %
Mujeres (N=32) %
Inteligencia normal 85 - 115 1 59
Límite 70 - 85 2 19
Retraso mental débil
50 - 70 19 22
Retraso mental moderado
35 - 49 32 --
Retraso mental severo
20 - 34 38 --
Retraso mental profundo
< 20 8 --
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AUTISMO
• Genes que mapean en Cr 15 4.,5 17
Anormalidades subtelomericas
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Reordenamientos subtelomericos
Pacientes con autismoY rasgos dismorficos
![Page 43: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/43.jpg)
OTROS SINDROMES AUTOSOMICOS MONOGENICOS
• Asociado por ej a Neurofibromatosis o
Esclerosis tuberosa ( genes supresores de
Tumores)
NEOMUTACIONES….dominantes. Ej S. Sotos
![Page 44: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/44.jpg)
AUTOSOMICAS RECESIVAS
• ENFERMEDADES METABOLICAS o
• ERRORES CONGENITOS DEL METAB.
Ej: fenilcetonuria.
![Page 45: ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050819/56814a7d550346895db792a8/html5/thumbnails/45.jpg)
TRASTORNO DE HIPERACTIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION
• FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES.
• PADRES DE NIÑOS TGHD 2-8 RIESGO.
• LA TRANSMISION FAMILIAR ≠PENETRANCIA DEPENDIENDO DEL SEXO. NIÑA: LOS ANTECEDENTES
FAMILIARES SON MAS PREVALENTES
EFECTO UMBRAL PROPIO DEL SEXO
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POPPER AND WEST
• Menor penetrancia para la expresión clínica en niñas
• Diferencias del estilo cognitivo y comorbilidad
• Diferencias de la propia sintomatología TGHD
• Difencias etiológicas
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GENETICAMENTE
• Cr 20
• Actualidad: poligenico.
• Genes estudiados: acción dopaminergica
• DAT1…transportador de dopamina que mapea 5p15.3
• Receptor de la dopamina DRD4 mapea 11p15.15
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SEGUNDA TEORIA
• Dos alelos del HLA. Gen C4B y el gen DR
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CONSANGUINIDAD
• A mayor grado de parentesco mayor riesgo para la pareja.
• Trastornos: muertes infantiles, malformaciones y retardo mental…herencia AR.( dos copias del gen).
• Errores innatos del metabolismo.• En cada embarazo corren el mismo riesgo,la
probabilidad NO TIENE MEMORIA
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CONSEJO GENETICO
• Informar a los padres probabilidad de recurrencia ante un futuro embarazo.
• Tener en cuenta si el RM es de causa medioambiental
• RM de causa genética.
• RM severo causa genética, muchas veces ligada a X.
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CONCLUSIONES
• Bases genética son variadas y complejas• Tecnológicamente tenemos una batería de
pruebas FISH,CGH,MLPA que nos acercan a un buen diag.
• La mitad de los RM nos quedan sin poder diagnosticar.
• Hoy en día hay múltiples genes en estudios• que necesitan ser secuenciados.