UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1
Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO COMERCIALIZADO EN
ECUADOR
Trabajo presentado como requisito previo para la obtención del título de Química
Farmacéutica
Autora: Erika Alexandra Pazmiño Tulcán
Tutora: Naranjo Balseca Liliana del Rocío
DMQ, Febrero 2018
II
DEDICATORIA
A mis padres por todo su apoyo, amor y comprensión durante este duro proceso en mi
formación, sin ustedes gran parte de mis sueños jamás se hubieran hecho realidad.
A mis hermanos por sus enseñanzas y por haber sostenido mi mano desde que nací y
ayudarme a perseguir mis sueños.
A mi pequeña sobrina por sus risas, abrazos y sentimientos tan puros que me han hecho
crecer para ser mejor cada día.
A Joe por su apoyo incondicional, por haberme ayudado cuando más lo necesite y sobre
todo por su amor.
A mi perrito Oso por haberme acompañado muchas noches sin dormir y nunca dejarme
sola.
Finalmente, a mis maestros por sus enseñanzas, y el tiempo que dedicaron a mi formación
estudiantil.
III
AGRADECIMIENTO
Agradezco a cada una de las personas que me ayudaron durante la realización del presente
proyecto de investigación.
A la Doctora Liliana Naranjo, por su apoyo y guía como maestra, y tutora del presente
trabajo
Al equipo que trabaja en la OSP que fueron de gran ayuda para la realización de mi proyecto,
que además de convertirse en grandes maestros, se convirtieron en amigos incondicionales.
A la Universidad Central y la Facultad de Ciencias Químicas por haberme dado la
oportunidad de formarme académicamente en sus aulas, con grandes maestros.
IV
AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL
Yo ERIKA ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN en calidad de autora del trabajo de
investigación: ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL
FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO
COMERCIALIZADO EN ECUADOR autorizo a la Universidad Central del Ecuador a hacer
uso de todos los contenidos que me pertenecen o parte de los que contiene esta obra, con fines
estrictamente académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8; 19 y
demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y
publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo
dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.
Firma
Erika Alexandra Pazmiño Tulcán
CI: 1721677373
V
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR
Yo, LILIANA NARANJO en calidad de tutora del trabajo de investigación titulado
ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1 Y
F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO COMERCIALIZADO EN
ECUADOR, elaborado por la estudiante ERIKA ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN de la
Carrera de QUÍMICA FARMACÉUTICA , Facultad de CIENCIAS QUÍMICAS de la
Universidad Central del Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos
necesarios en el campo metodológico y en el campo epistemológico, por lo que lo APRUEBO,
a fin de que sea sometido a la evaluación por parte del tribunal calificador que se designe.
En la ciudad de Quito, a los 14 días del mes febrero de 2018
Firma
Dra. Liliana Naranjo
CI: 060154521-3
VI
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL
El Tribunal constituido por: Liliana Naranjo, Dayana Borja y Walter Remache, luego de
revisar el trabajo de investigación titulado: ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA
IN VITRO A BASE DEL FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL
MALEATO COMERCIALIZADO EN ECUADOR, previo a la obtención del título (o grado
académico) de QUÍMICA FARMACÉUTICA presentado por la señorita ERIKA
ALEXANDRA PAZMIÑO TULCÁN, APRUEBA el trabajo presentado.
Para la constancia de lo actuado firman:
Firma Firma
Dra. Liliana Naranjo Dra. Dayana Borja
CI: 060154521-3 CI: 171099384-9
Firma
Dr. Walter Remache
CI: 050162350-8
VII
LUGAR DONDE SE REALIZARÁ LA INVESTIGACIÓN
La presente tesis de “ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO A BASE
DEL FACTOR F1 Y F2 DEL ANTIHIPERTENSIVO ENALAPRIL MALEATO
COMERCIALIZADO EN ECUADOR”, se realizò en las instalaciones de la Facultad de
Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador, en el Laboratorio de Química
Farmacéutica, Tecnología Farmacéutica, OSP y Microbiología.
VIII
ÍNDICE
ÍNDICE DE ANEXOS .................................................................................................... X
ÍNDICE DE ILUSTRACIONES ..................................................................................... XI
INDICE DE TABLAS ................................................................................................... XII
ÍNDICE DE GRÁFICOS ............................................................................................... XV
RESUMEN.................................................................................................................. XVI
Introducción ..................................................................................................................... 1
CAPITULO 1 ................................................................................................................... 2
El Problema .................................................................................................................. 2
Planteamiento de Problema........................................................................................ 2
Formulación del problema: ........................................................................................ 3
Preguntas directrices: ................................................................................................. 3
Objetivos ................................................................................................................... 4
Importancia y Justificación ........................................................................................ 4
Capitulo II ........................................................................................................................ 6
Marco Teórico .............................................................................................................. 6
Antecedentes ............................................................................................................. 6
Fundamento teórico ................................................................................................... 7
Marco Legal ............................................................................................................ 22
Capitulo III ..................................................................................................................... 24
Marco Metodológico ................................................................................................... 24
Diseño de la investigación ....................................................................................... 24
Población y Muestra ................................................................................................ 25
Métodos y materiales ............................................................................................... 29
Diseño Experimental ............................................................................................... 31
Matriz de Operacionalización de las Variables ......................................................... 31
Procedimientos ........................................................................................................ 33
Técnicas e Instrumentos de Recolección .................................................................. 36
Técnicas de Procesamiento de Datos ....................................................................... 36
Capitulo IV ..................................................................................................................... 38
Análisis y discusión de resultados ............................................................................... 38
Análisis y resultados de Enalapril Maleato de 5 mg ................................................. 38
ENSAYOS FÍSICOS ............................................................................................... 40
IX
CAPITULO V ................................................................................................................ 99
Conclusiones y Recomendaciones ............................................................................... 99
Conclusiones ........................................................................................................... 99
Recomendaciones .................................................................................................. 100
ANEXOS ..................................................................................................................... 104
X
ÍNDICE DE ANEXOS
Anexo 1: Tablas militar estándar................................................................................... 104
Anexo 2: Procedimiento del Ensayo microbiológico ..................................................... 105
Anexo 3: Ensayo microbiológico para determinación de Escherichia coli ..................... 106
Anexo 4: Problemas en los ensayos fisicoquímicos de Enalapril Maleato...................... 107
Anexo 5: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato de 20 mg .................................... 109
Anexo 6: ANOVA Prueba de disolución Enalapril Maleato 5 mg ................................. 113
Anexo 7: Cromatograma y pico estándar de Enalapril Maleato ..................................... 114
XI
ÍNDICE DE ILUSTRACIONES
Ilustración Nº 1: Tratamiento del paciente hipertenso .................................................... 10
Ilustración Nº 2: Estructura química de Enalapril Maleato ............................................ 11
Ilustración Nº 3: Comprimidos agrietadas de Prophar S.A 5 mg. ................................. 108
Ilustración Nº 4: Efecto cono casa farmacéutica Rocnarf S.A. ..................................... 108
Ilustración Nº 5: Comprimidos pulverizados durante la prueba de fuerza de ruptura Prophar
S.A. 5 y 10 mg .................................................................................................................. 108
Ilustración Nº 6: Coloración de muestras durante el ensayo de valoración de principio
activo. ............................................................................................................................... 108
Ilustración Nº 7: Cromatograma del estándar de Enalapril Maleato ............................. 114
Ilustración Nº 8: Cromatograma de la muestra de Enalapril Maleato ........................... 114
XII
INDICE DE TABLAS
Tabla Nº 1: Clasificación de los niveles de presión arterial en adultos ............................... 7
Tabla Nº 2: Datos farmacocinéticos ................................................................................ 12
Tabla Nº 3: Criterios de aceptación del ensayo de disolución de comprimidos ................ 19
Tabla Nº 4: Sistema de Clasificación Farmacéutica ......................................................... 21
Tabla Nº 5: Marcas de Enalapril Maleato comercializados en el Ecuador ........................ 25
Tabla Nº 6: Muestras de Enalapril Maleato de 5mg ......................................................... 28
Tabla Nº 7: Muestras de Enalapril Maleato de 10mg ....................................................... 28
Tabla Nº 8: Muestras de Enalapril Maleato de 20mg ....................................................... 29
Tabla Nº 9: Operacionalización de variables ................................................................... 31
Tabla Nº 10: Concentración de estándar de enalapril maleato según cantidad de principio
activo .................................................................................................................................. 35
Tabla Nº 11: Expresiones para el cálculo de ANOVA ..................................................... 36
Tabla Nº 12: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 5 mg .... 38
Tabla Nº 13: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 5mg ...................... 39
Tabla Nº 14: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ............ 40
Tabla Nº 15: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg........................ 41
Tabla Nº 16: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ........... 43
Tabla Nº 17: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg .................. 44
Tabla Nº 18: Datos del estándar Enalapril Maleato 5 mg ................................................. 45
Tabla Nº 19: Valoraciones de Enalapril Maleato de 5 mg................................................ 45
Tabla Nº 20: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 5 mg ....................................... 46
Tabla Nº 21:Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg..................................... 47
Tabla Nº 22: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 10 mg ... 48
Tabla Nº 23: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 10 mg ................... 49
Tabla Nº 24: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg .......... 50
Tabla N.º 25: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ..................... 51
Tabla Nº 26: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ......... 53
Tabla N.º 27: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............... 54
Tabla N.º 28: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 10 mg..................................... 55
Tabla N.º 29: Valoración de Enalapril maleato de 10 mg ................................................ 55
Tabla Nº 30: Valoración de Enalapril Maleato de 10 mg ................................................. 56
Tabla N.º 31:Datos del estándar de Enalapril Maleato 10 mg .......................................... 57
Tabla Nº 32: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg .................................. 58
Tabla Nº 33: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg .................................. 58
Tabla Nº 34: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 20 mg ... 60
Tabla Nº 35: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 20 mg ................... 61
Tabla Nº 36: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg .......... 62
Tabla Nº 37: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...................... 63
Tabla Nº 38: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ......... 65
Tabla Nº 39: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ................ 66
Tabla Nº 40: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg ..................................... 68
XIII
Tabla Nº 41: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg ................................................. 68
Tabla Nº 42: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg ................................................. 69
Tabla Nº 43: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg ..................................... 70
Tabla Nº 44: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Ecuagen .................. 70
Tabla Nº 45: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg ..................................... 71
Tabla Nº 46: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Nifa ......................... 71
Tabla Nº 47: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs La Sante .................. 72
Tabla Nº 48: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg ..................................... 73
Tabla Nº 49: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Enalten .................... 73
Tabla Nº 50: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Cardiol ® ................ 74
Tabla Nº 51: Análisis de varianza (ANOVA) para desintegración de Enalapril Maleato .. 76
Tabla Nº 52: Análisis estadístico Desintegración de Enalapril Maleato ........................... 77
Tabla Nº 53: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg. Desintegración
........................................................................................................................................... 77
Tabla Nº 54: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg:
desintegración ..................................................................................................................... 78
Tabla Nº 55: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg:
desintegración ..................................................................................................................... 78
Tabla Nº 56: Análisis estadístico de dureza de Enalapril Maleato .................................... 80
Tabla Nº 57: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg: dureza..... 80
Tabla Nº 58: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg: dureza .. 80
Tabla Nº 59: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg: dureza .. 81
Tabla Nº 60: Análisis estadístico de valoración de principio activo de Enalapril Maleato 82
Tabla Nº 61: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg ................. 83
Tabla Nº 62: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg .............. 83
Tabla Nº 63: Análisis estadístico de la Prueba de disolución de Enalapril Maleato .......... 84
Tabla Nº 64: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg ................. 84
Tabla Nº 65: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg .............. 85
Tabla Nº 66: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 5 mg ..................... 86
Tabla Nº 67: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 5 mg .............. 87
Tabla Nº 68: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Mk- Tecnoquímica S.A. 5 mg ..... 88
Tabla Nº 69: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 10 mg ................... 89
Tabla Nº 70: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 10 mg ............ 90
Tabla Nº 71: Hoja de Control de Calidad de Cardiol ®-Pharmabrand S.A. 10 mg ........... 91
Tabla Nº 72: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. 10 mg .... 92
Tabla Nº 73: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® - SAVAL S.A. 20 mg ................ 93
Tabla Nº 74: Hoja de Control de Calidad de Enalapril NIFA – Prophar S.A. 20 mg ........ 94
Tabla Nº 75: Hoja de Control de Calidad de Cardiol® - PharmaBrand S.A. 20 mg ......... 95
Tabla Nº 76: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – La Santé S.A. 20 mg ... 96
Tabla Nº 77: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford
Laboratories S.A. 20 mg...................................................................................................... 97
Tabla 78: Hoja de Control de Calidad de Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A. 20 mg
........................................................................................................................................... 98
Tabla Nº 79: Perfil de disolución Renitec ® - Merck Sharp & Dohme S.A. .................. 109
XIV
Tabla Nº 80: Perfil de disolución Enalapril Maleato Nifa– Prophar S.A. ....................... 109
Tabla Nº 81: Perfil de disolución Enalapril Maleato Ecuagen– Wexford S.A. ............... 110
Tabla Nº 82: Perfil de disolución Enalapril Maleato – La Santé S.A. ............................ 111
Tabla Nº 83: Perfil de disolución Cardiol ® – PharmaBrand S.A. ................................. 111
Tabla Nº 84: Perfil de disolución Enalten ® – Saval S.A............................................... 112
Tabla Nº 85:Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg ... 113
Tabla Nº 86: Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg 113
XV
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico Nº 1: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ........... 41
Gráfico Nº 2: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ...................... 42
Gráfico Nº 3: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5mg ........... 43
Gráfico Nº 4: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ................. 44
Gráfico Nº 5: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg ................ 46
Gráfico Nº 6: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 5 mg ....................................... 47
Gráfico Nº 7: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ......... 51
Gráfico N.º 8: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg .................... 52
Gráfico N.º 9: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg. ...... 53
Gráfico Nº 10: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............. 54
Gráfico N.º 11: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg ............ 56
Gráfico Nº 12: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 10mg .................................... 59
Gráfico N.º 13: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...... 63
Gráfico Nº 14: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ................... 64
Gráfico Nº 15: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ...... 65
Gráfico Nº 16: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ............. 67
Gráfico Nº 17: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg ............. 69
Gráfico Nº 18: Resultado de los perfiles de disolución .................................................... 74
Gráfico Nº 19: Resultados de los perfiles de disolución .................................................. 75
XVI
Lista de abreviaturas
T1: Enalten ® de 5 mg- Saval S.A.
T2: Enalapril Nifa de 5 mg-Prophar S.A.
T3: Enalapril MK de 5 mg- Tecnoquímicas S.A.
T4: Enalten ® de 10 mg- Saval S.A.
T5: Enalapril Nifa de 10 mg-Prophar S.A.
T6: Enalapril Maleato 10 mg- Rocnarf S.A.
T7: Cardiol ® 10 mg- PharmaBrand S.A.
T8: Enalten ® de 20 mg- Saval S.A.
T9: Enalapril Nifa de 20 mg-Prophar S.A.
T10: Cardiol ® 20 mg- PharmaBrand S.A.
T11: Renitec ® 20 mg- Merck Sharp Dohme S.A.
T12: Enalapril Maleato 20 mg- La Santé S.A.
T13: Enalapril Ecuagen- Wexford S.A
XVI
Universidad Central del Ecuador
Facultad de Ciencias Químicas
Carrera de Química Farmacéutica
Establecimiento de bioequivalencia in vitro a base del factor F1 y F2 del
antihipertensivo Enalapril Maleato comercializado en Ecuador
Autora: Pazmiño Erika
Tutora: Naranjo Liliana
RESUMEN
La hipertensión en el Ecuador es un problema de salud pública causante de un tercio de las
muertes en el país, debido a consecuencias genéticas y ambientales , dicha enfermedad ha ido
en crecimiento, y se ha postulado como la causa principal que desencadena enfermedades
mortales, por lo cual la población que sufre de presión arterial alta, utiliza medicamentos
antihipertensivos para toda su vida, tal como el Enalapril Maleato, debido a que estos tipos de
tratamientos pueden llegar a ser costosos a largo plazo, es recomendable y factible el uso de
medicamentos más económicos y con el mismo efecto terapéutico, por tal motivo el presente
proyecto de investigación tiene como finalidad establecer la bioequivalencia in vitro a base del
factor f1 y f2 del antihipertensivo Enalapril Maleato comercializado en Ecuador, para aportar
con información científica que demuestre la eficacia de cada uno de los equivalentes
farmacéuticos, para lo cual se realizaron controles fisicoquímicos, microbiológicos, y la prueba
de disolución en cada una de las muestras analizadas, en donde, se determinó que dentro del
ensayo físico la prueba de resistencia de ruptura no cumple en todos los establecimientos
farmacéuticos, en el caso de los comprimidos de Rocnarf S.A. el ensayo de valoración de
principio activo y la prueba de disolución no cumplen con lo establecido en la USP 39 (
Farmacopea de Estados Unidos), por lo cual el lote no es apto para el consumo. Para los
comprimidos de Enalapril Maleato de 20 mg se determinó según el factor de diferencia (f1) y
similitud (f2) que los fármacos de Wexford S.A y Prophar S.A. no son intercambiables in vitro
en comparación con su innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, para el caso de los
comprimidos de Enalapril Maleato de 5 mg se encontró diferencia significativa entre el
establecimiento Prophar S.A. vs su innovador Enalten ® de Saval S.A por lo cual existe gran
posibilidad que no presenten intercambiabilidad in vitro, al igual que los comprimidos de
Rocnarf S.A de 10 mg que presento diferencia estadística en comparación con su innovador
Enalten ®.
PALABRAS CLAVE: HIPERTENSIÓN, BIOEQUIVALENCIA IN VITRO,
COMPRIMIDOS DE ENALAPRIL MALEATO.
XVII
Universidad Central del Ecuador
Facultad de Ciencias Químicas
Carrera de Química Farmacéutica
Establishment of in vitro bioequivalence a basis of factor f1 and f2 of the
antihypertensive Enalapril Maleate marketed in Ecuador
Author: Pazmiño Erika
Tutor: Naranjo Liliana
ABSTRACT
Hypertension in Ecuador is a public health problem that causes one third of deaths in the
country, due to genetic and environmental consequences, this disease has been growing, and it
has been postulated as the main cause that triggers deadly diseases, for which the population
suffering from high blood pressure, uses lifelong antihypertensive medications, such as
Enalapril Maleate, because these types of treatments can be costly in the long term, it is
advisable and feasible to use cheaper drugs with the same therapeutic effect, for this reason,
the present research project aims to establish in vitro bioequivalence based on factor f1 and f2
of the antihypertensive Enalapril Maleato marketed in Ecuador, to provide scientific
information that demonstrates the efficacy of each of the pharmaceutical equivalents, for which
physicochemical, microbiological, and dissolution tests were carried out in each of the samples
analyzed, where it was determined that within the physical test the rupture resistance test does
not comply in all pharmaceutical establishments, in the case of Rocnarf S.A. the assay of active
substance titration and the dissolution test do not comply with the provisions of USP 39 for
which the lot is not suitable for consumption. For the tablets of Enalapril Maleate 20 mg was
determined according to the factor of difference (f1) and similarity (f2) that the drugs of
Wexford S.A and Prophar S.A. they are not interchangeable in vitro compared to their
innovative Renitec ® from Merck Sharp & Dohme, for the case of the 5 mg Enalapril Maleato
tablets, a significant difference was found between the Prophar S.A. vs its innovative Enalten
® by Saval S.A, therefore, there is a great possibility that they do not exhibit in vitro
interchangeability, Like the 10 mg Rocnarf S.A tablets, I present a statistical difference
compared to its innovative Enalten ®.
Keywords: HYPERTENSION, IN VITRO BIOEQUIVALENCE, COMPRIMIDES OF
ENALAPRIL MALEATE
1
Introducción
El aumento de la presión arterial es un problema común en la población mundial, según la
OMS se ha reportado que en Ecuador uno de cada tres adultos, mayores de 25 años sufren de
hipertensión, lo cual es un problema de Salud Pública ya que esta enfermedad es silenciosa y
se llega a diagnosticar una vez que las personas han sufrido problemas cardiovasculares o
cardiopatías, se considera que la presión arterial elevada está causada por disposiciones
hereditarias y factores de riesgo externos como obesidad, estrés y consumo excesivo de alcohol
y sal. Sin embargo, se pueden tomar alternativas farmacológicas y no farmacológicas para
controlarla y brindar al paciente una vida de calidad. Existen una serie de tratamientos para la
hipertensión, sin embargo, no todas las medidas farmacológicas son efectivas para todos los
pacientes, estas varían según su edad, raza, y enfermedades presentes. Entre los tratamientos
iniciales tenemos a los derivados diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, Betabloqueantes y antagonistas de calcio.
Se ha determinado que “los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son
muy eficaces en el tratamiento de los pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca congestiva, por lo cual han pasado a ser los fármacos de elección en la
nefropatía crónica, tanto de origen diabético como no diabético”. (Marcano Pasquie, 2015). Por
lo cual el estudio de la bioequivalencia in vitro de un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina como el Enalapril Maleato, favorecerá la determinación de la intercambiabilidad
de los medicamentos genéricos y de marca para tratar este tipo de enfermedad, permitiendo
conocer la relación que existe entre el análisis in vitro e in vivo según la velocidad de absorción
y la cantidad del fármaco absorbido, tras los resultados obtenidos se podrá ofrecer al paciente
amplias medidas farmacológicas, económicas y eficaces, siempre y cuando las medidas no
farmacológicas no sean una opción pertinente.
Esta investigación consta de cinco capítulos, los cuales son:
Capítulo I: El problema, en el cual se establece y plantea la finalidad de la investigación,
aspectos relacionados con los objetivos del estudio, la justificación e importancia del estudio.
Capítulo II: Marco teórico o referencial, en este capítulo se presenta el fundamento
previo de la investigación, se plantean las hipótesis y variables de estudio.
Capítulo III: Marco metodológico, en el presente capítulo se presenta el diseño de la
investigación, materiales y métodos, las técnicas utilizadas en la recolección de datos,
validación del método de estudio, diseño experimental y el análisis de datos.
Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados, en el cual se establecen los resultados
obtenidos, el análisis estadístico y la interpretación de cada uno.
Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones en donde se analizarán los objetivos e
hipótesis planteadas y por último se agregarán los anexos.
2
CAPITULO 1
El Problema
Planteamiento de Problema
El presente trabajo pretende responder a la interrogante ¿Los comprimidos de Enalapril
Maleato comercializados en Ecuador presentan intercambiabilidad terapéutica in vitro?, con el
fin de aportar información científica a la comunidad, que permita determinar si los
medicamentos adquiridos en el país producen el mismo efecto farmacológico, ya sean de marca
(innovador) o genéricos, cumpliendo con rangos de calidad y eficacia, los cuales se evaluaron
según el grado de cumplimiento de los objetivos planteados tras la aplicación del diseño
descrito.
“La hipertensión arterial es un problema de salud de particular importancia dada su
prevalencia e impacto en la población general y se encuentra claramente relacionada con un
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y renal.” (Baéz, y otros, 2007).
Debido a que esta enfermedad se ha vuelto tan común en Ecuador y tiene una clara relación
con otras enfermedades, es de vital importancia controlarla, por lo cual se recomienda las
medidas no farmacológicas como primera opción. Sin embargo, según las condiciones del
paciente se debe recurrir a las alternativas farmacológicas, entre los tratamientos iniciales
tenemos a los derivados diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
Betabloqueantes y antagonistas de calcio.
El Enalapril Maleato al igual que otros inhibidores de la enzima convertidora de la
Angiotensina, “son buenos candidatos para utilizar en personas con diabetes, enfermedades
cardíacas, enfermedades renales o con un historial de ataques cardíacos o accidentes
cerebrovasculares, actúan inhibiendo la actividad de la enzima de conversión de la
angiotensina, que convierte la angiotensina I en angiotensina II que es la sustancia
vasoconstrictora más potente del organismo”. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:,
& Sánchez Chaparro, 2013).
En Ecuador se comercializa Enalapril Maleato de 5, 10 y 20 mg de diferentes
establecimientos farmacéuticos tanto genéricos como de marca, los cuales son considerados
como equivalentes farmacéuticos, ya que poseen el mismo principio activo y cumplen con la
misma acción farmacológica. Al considerarse equivalentes farmacéuticos es importante
comprobar su intercambiabilidad, para lo cual se debe realizar estudios de bioequivalencia in
vitro que demuestren que tanto los medicamentos genéricos como los denominados de marca
(innovador) son similares entre ellos, es decir que ambos cumplen con las características
especificadas en las farmacopeas.
Una de las problemáticas más preocupantes es la falta de control de calidad de los
medicamentos existentes y comercializados en nuestro país, ya que tras investigaciones se ha
3
demostrado que estos estudios son muy escasos o simplemente no se han realizado, es por eso
que “Los estudios de bioequivalencia in-vitro a través de la comparación de los perfiles de
disolución nos permiten determinar la intercambiabilidad terapéutica de los equivalentes
farmacéuticos con respecto al medicamento innovador (marca) por medio del cálculo del factor
de similitud (f2) y diferencia (f1) y predecir el comportamiento del fármaco in-vivo”. (Guerrero
Segura , 2013) Por lo tanto la importancia de realizar este tipo de estudio permite al médico
ampliar sus opciones farmacológicas, para ofrecer a los pacientes una alternativa apropiada,
económica y estable, que cumpla con todas las expectativas planteadas, además de demostrar
de una manera más factible y sencilla que los medicamentos consumidos por la población son
útiles y confiables.
El no tomar en cuenta este tipo de estudios impide a la población, conocer la variedad de
opciones que tienen a su alcance para tratar sus patologías, lo cual a su vez puede causar en la
sociedad una alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares por hipertensión arteria,
debido a que los costos elevados en medicamentos pueden llevar al abandono de sus
tratamientos y por lo tanto al deterioro prolongado de la salud.
Formulación del problema:
¿Los antihipertensivos Enalapril Maleato comercializados en Ecuador cumplen con los
parámetros de calidad y demuestran intercambiabilidad in vitro en base a su medicamento
innovador?
Preguntas directrices:
- ¿Los controles Organolépticos y físicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y 20 mg
comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la USP 39?
- ¿La cantidad de principio activo obtenido por el método HPLC, de los comprimidos de
Enalapril de 5,10 y 20 mg comercializados en Ecuador cumple con las especificaciones
establecidas en la USP 39?
- ¿Los controles Microbiológicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y 20 mg
comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la USP 39?
- ¿Existen diferencias significativas entre los comprimidos de Enalapril Maleato genéricos y
de marca comercializados en Ecuador, en base a la determinación de la prueba de
disolución?
4
Objetivos
Objetivo General.
Establecer la bioequivalencia in vitro a base del factor f1 y f2 del antihipertensivo Enalapril
Maleato comercializado en Ecuador.
Objetivo específico.
- Determinar los controles Organolépticos de los comprimidos de Enalapril Maleato de
5, 10 y 20 mg comercializados en Ecuador en base a las especificaciones del proveedor.
- Determinar los controles físicos de los comprimidos de Enalapril Maleato de 5,10 y 20
mg comercializados en Ecuador, y su cumplimiento con las especificaciones
establecidas en la USP 39.
- Determinar la cantidad de principio activo obtenido por el método HPLC, de los
comprimidos de Enalapril Maleato de 5,10 y 20 mg comercializados en Ecuador, y su
cumplimiento con las especificaciones establecidas en la USP 39.
- Determinar los controles Microbiológicos de los comprimidos de Enalapril de 5,10 y
20 mg comercializados en Ecuador cumplen con las especificaciones establecidas en la
USP 39.
- Establecer diferencias significativas entre los comprimidos de Enalapril Maleato
genéricos y de marca comercializados en Ecuador, en base a la determinación de la
prueba de disolución
Importancia y Justificación
El presente trabajo tiene como fin determinar mediante el factor de diferencia (f1) y similitud
(f2), la bioequivalencia in vitro entre las diferentes presentaciones de Enalapril Maleato
comercializadas en Ecuador, al ser la hipertensión una enfermedad prevalente que afecta a más
de un tercio de la población en general y cada vez más común en nuestro país, el consumo de
este tipo de medicamentos en el mercado es extensivo, por lo cual demostrar que los productos
tanto genéricos como de marca de cada una de las presentaciones de Enalapril Maleato,
cumplen con el criterio de calidad, y eficacia es preciso, lo cual será de ayuda al médico para
poder remitir a sus pacientes varias alternativas farmacológicas que beneficien su economía sin
modificar el efecto farmacológico ni disminuir su calidad de vida, ya que la importancia de
seguir con el tratamiento es disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Para el caso del Enalapril Maleato el estudio es de gran utilidad debido a que es un
medicamento de liberación inmediata, por lo que hay que tomar en cuenta que “para productos
farmacéuticos orales de liberación inmediata, altamente solubles, altamente permeables y de
5
disolución rápida se puede optar por la bioexención con base en el sistema de clasificación
biofarmacéutica (SCB/ BCS, por sus siglas en ingles), utilizando perfiles de disolución” (
MENJÍVAR ORTIZ & SOLANO DE NAVARRETE, 2015).
La importancia para realizar este estudio se debe a que el Enalapril Maleato es un
profármaco que tras su hidrólisis pasa a formar Enalaprilato, además al ser un medicamento de
administración establece, precisa y esencial hace al Enalapril Maleato un buen candidato para
optar por este tipo de análisis, y demostrar la calidad de este antihipertensivo con respecto a los
parámetros establecidos en la USP 39.
El utilizar un método in vitro para determinar la biodisponibilidad de una forma
farmacéutica nos permite establecer la “velocidad y cantidad a la cual un fármaco o componente
activo se absorbe a partir de la forma farmacéutica que la contiene y se hace disponible en su
lugar de acción” (FDA, 2016). Cabe recalcar que la mayoría de estos ensayos son in vivo es
decir son analizados en pacientes y animales de experimentación, sin embargo, es importante
determinar la intercambiabilidad in vitro para complementar y verificar los parámetros
establecidos en las farmacopeas, en base al sistema de clasificación biofarmacéutica justificado
por la Organización Mundial de la Salud.
A pesar de que entidades como el Ministerio de Salud Pública debe velar por la calidad de
los medicamentos, actualmente en el país los ensayos in vitro no son realizados con frecuencia,
por lo cual se comercializan medicamentos similares a los innovadores, sin análisis que
demuestren la equivalencia terapéutica entre ambos, tomar en cuenta estos análisis permitiría
al país aumentar la fabricación de medicamentos genéricos y disminuir la importación desde
otros países.
El hecho de no realizar este tipo de ensayos llevaría al médico o profesionales relacionados
directamente con el manejo de medicamentos a desconocer el resto de alternativas y
equivalentes farmacológicos que existen en el mercado para tratar la hipertensión, y no se daría
la posibilidad de derivar a los pacientes dichos medicamentos que demuestren la misma
eficacia, y calidad de un medicamento de innovador (marca), pero a menor costo, además se
dejaría a la población en el paradigma de que un solo medicamento (marca especifica) es el
único capaz de controlar su enfermedad.
6
Capitulo II
Marco Teórico
Antecedentes
En México (Cuellar Garduño, 2008), determinó la bioequivalencia in vivo de dos
formulaciones orales que contienen Enalapril Maleato, RENITEC® y ALBEC® , dichos
productos fueron probados en 24 hombres adultos sanos, los cuales fueron tratados con una
dosis de 20 mg, posteriormente se recolectó 13 muestras de las cuales se determinó el área
bajo la curva, concentración y tiempo máximo, tras obtener los datos se compararon las dos
formulaciones de estudio y se determinó que ambas se encontraban dentro de los intervalos
de confianza establecidos (80-125%), además se estableció los parámetros farmacocinéticos
y se comprobó que la relación con la velocidad de absorción y la cantidad de fármaco
absorbida están directamente relacionados, lo cual indica que ambas formulaciones no
demostraron diferencias estadísticamente significativas.
Según la revista CECIF “Entidades internacionales tales como la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMEA (European Medicines Evaluation Agency) han abierto la puerta
a la posibilidad de demostrar la bioequivalencia in vitro para ciertos medicamentos, mediante
ensayos de disolución y pruebas que garantizan su eficacia y calidad, y así evitar la
realización de ensayos in vivo en humanos y disminuir los costos de desarrollo de los
medicamentos. Como conclusión se determinó que los estudios de Bioequivalencia in vitro
cada vez toman más fuerza para demostrar la intercambiabilidad de aquellos medicamentos
que pertenecen a la Clase I según el sistema de clasificación biofarmacéutica, es decir, que
presenten alta solubilidad y alta permeabilidad”. (Medina Arango, 2009).
En el 2013 (Cubero) realizó un estudio en Quito-Ecuador acerca del “Diseño, formulación,
control y estabilidad de un polvo para suspensión oral pediátrica a base de Enalapril
utilizando diferentes agentes suspensores (Carboximetilcelulosa, Metil celulosa y Goma
Xanthan), demostrando que el Enalapril permanecía estable con los tres suspensores, lo cual
hacia viable el uso de este medicamento. Por lo cual en este caso sería importante realizar
estudios de bioequivalencia in vitro que demuestren que estas formulaciones brindarán a los
pacientes el mismo beneficio terapéutico para mejorar su salud.
En el 2015 (Menjìvar Ortiz & Solano de Navarrete, 2015), realizaron un ensayo in vitro
del medicamento Enalapril Maleato de 20 mg comercializados en El Salvador y las
compararon con el medicamento de referencia Renitec®, por el método HPLC, además se
7
determinó experimentalmente la solubilidad de la materia prima y uniformidad de unidades
de dosificación para complementar los perfiles de disolución. Donde se obtuvo como
resultado que ambos medicamentos no son alternativas farmacéuticas.
Fundamento teórico
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La Hipertensión Arterial (HTA) es una elevación continua de la presión arterial (PA) por
encima de unos límites establecidos, identificados desde un punto de vista epidemiológico
como un importante factor de riesgo cardiovascular para la población general. (ALCAZAR,
OLIVERAS, ORTE MARTÍNEZ, JIMÉNEZ, & SEGURA, 2016).
Según la Organización mundial de la salud La hipertensión, también conocida como
tensión arterial alta o elevada, es un trastorno en el que los vasos sanguíneos tienen una
tensión persistentemente alta, lo que puede dañarlos. Cada vez que el corazón late, bombea
sangre a los vasos, que llevan la sangre a todas las partes del cuerpo. La tensión arterial es la
fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de los vasos (arterias) al ser bombeada por el
corazón. Cuanto más alta es la tensión, más esfuerzo tiene que realizar el corazón para
bombear (Organización Mundial de la salud, 2017)
La presión arterial se mide en milímetros de mercurio (mm Hg) y se registra en forma de
dos números separados por una barra. El primero corresponde a la presión arterial sistólica,
la más alta, que se produce cuando el corazón se contrae. El segundo corresponde a la presión
arterial diastólica, la más baja, que se produce cuando el músculo cardíaco se relaja entre un
latido y otro. La presión arterial normal en un adulto se define como una presión sistólica de
120 mm Hg y una presión diastólica de 80 mm Hg. (Ministerio de Salud Pública, 2015)
En la siguiente tabla se detallan la clasificación de la presión arterial:
Tabla Nº 1: Clasificación de los niveles de presión arterial en adultos
Categoría de
diagnostico
Sistólica
(mmHg)
Diastólica
(mmHg)
Optimo 120 80
Normal 121-129 81-84
Sobre lo normal 130-139 85-89
8
Grado 1 (leve)
Hipertensión
140-159 90-99
Grado 2
(moderado)
Hipertensión
160-179 100-109
Grado 3 (severo)
Hipertensión
≥ 180 ≥110
Hipertensión
sistólica aislada
>140 <90
Fuente: (Guia para el diagnostico y manejo de la hipertension en adultos, 2016)
Tipos de presión arterial
Hipertensión primaria (esencial) y secundaria
En la mayoría de los pacientes con presión arterial alta, no se puede identificar ninguna
causa, esta situación se denomina hipertensión primaria. Se calcula que el 95%
aproximadamente de los pacientes con hipertensión tienen hipertensión primaria.
El término hipertensión secundaria se utiliza cuando la hipertensión está producida por un
mecanismo subyacente, detectable. Existen numerosos estados fisiopatológicos como
estenosis de la arteria renal, feocromocitoma y coartación aórtica, que pueden producir
hipertensión arterial. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro,
2013)
Causas: En el 95% de los pacientes con hipertensión no existe una causa orgánica. La
presión arterial está causada por disposiciones hereditarias y factores de riesgo externos como
obesidad, estrés y consumo excesivo de alcohol y sal. Las enfermedades orgánicas o los
trastornos hormonales son responsables de la hipertensión sólo en el 5% de los casos.
(Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro, 2013).
Hipertensión sistólica aislada
La hipertensión sistólica aislada puede deberse a enfermedades de fondo, como rigidez
arterial, una tiroides hiperactiva (hipertiroidismo) o diabetes. En algunas ocasiones, se puede
ocasionar a raíz de problemas de las válvulas cardíacas.
9
Es la forma más frecuente de presión arterial alta en las personas de más de 60 años, pero
también es posible que personas más jóvenes se vean afectadas por este tipo de presión
arterial alta. (Castells Bescós, Boscá Crespo, García Arias:, & Sánchez Chaparro, 2013).
Causas de la hipertensión arterial
Dentro de las causas as importantes para presentar presión arterial elevada tenemos:
• Ser afroamericano
• Obesidad
• Con frecuencia está estresado o ansioso
• Toma demasiado alcohol (más de 1 trago al día para las mujeres y más de 2 para
los hombres)
• Consumo excesivo de sal
• Antecedente familiar de hipertensión arterial
• Tener diabetes
• Fumar (MedlinePlus, 2016)
Diagnóstico y Prevención
Todos los adultos deberían medirse su tensión arterial periódicamente, ya que es
importante conocer los valores. Si esta es elevada, han de consultar a un profesional
sanitario.
A algunas personas les basta con modificar su modo de vida para controlar la tensión
arterial, como abandonar el consumo de tabaco, adoptar una dieta saludable, hacer
ejercicio con asiduidad y evitar el uso nocivo del alcohol. La reducción de la ingesta de
sal también puede ayudar. A otras personas, estos cambios les resultan insuficientes y
necesitan tomar medicamentos con prescripción médica.
Los adultos pueden contribuir al tratamiento tomando la medicación prescrita, cambiando
su modo de vida y vigilando su salud.
Las personas con hipertensión que también tienen un alto nivel de azúcar en sangre,
hipercolesterolemia o insuficiencia renal corren un riesgo incluso mayor de sufrir un
infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Por tanto, es importante hacerse
revisiones periódicas de la cantidad de azúcar y de colesterol en sangre y del nivel de
albúmina en la orina. (Organización Mundial de la salud, 2017)
10
Inicio del tratamiento farmacológico
El beneficio del tratamiento farmacológico de la HTA se ve en la reducción de la
morbimortalidad cardiovascular, no obstante, es preciso valorar de forma individualizada si
el plan de tratamiento de un determinado paciente puede producir más beneficios que riesgos
(INFAC, 2015).
En el siguiente diagrama se pueden observar el tratamiento de un paciente hipertenso:
Ilustración Nº 1: Tratamiento del paciente hipertenso
Fuente: (Osakidetza, 2013)
Enalapril Maleato
El Enalapril Maleato se usa solo o en combinación con otros medicamentos para tratar la
presión arterial alta, también se usa en combinación con otros medicamentos para tratar la
insuficiencia cardíaca y la nefropatía diabética. El Enalapril Maleato pertenece a una clase
de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina que
actúa disminuyendo determinadas sustancias químicas que contraen los vasos sanguíneos, de
modo que la sangre fluye mejor y el corazón puede bombearla con mayor eficiencia.
(Medline Plus, 2015)
El Maleato de Enalapril es químicamente descrito como ácido (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-
etoxi-1-oxo-4-fenilbutano-2-il]amino}propanoil]pirrolidina-2-carboxílico.(Cuellar
Garduño, 2008). Su fórmula es C20H28N2O5 * C4H4O4 y su estructura química se muestra a
continuación:
11
Ilustración Nº 2: Estructura química de Enalapril Maleato
Fuente: (PubChem, 2005)
Dentro de las enfermedades más comunes que se previenen con Enalapril Maleato
además de la hipertensión son:
Insuficiencia Cardiaca: Es una situación grave, progresiva e irreversible, se puede
definir a esta patología como la incapacidad del corazón para bombear la sangre necesaria
para proporcionar los requerimientos metabólicos del organismo. (Montijano Cabrera &
Castillo Caparrós, 2010)
Nefropatía diabética: Señala las lesiones renales originadas por afección
microangiopática o de los pequeños vasos. Se trata por ende de una complicación vascular
crónica, exclusiva de la diabetes mellitus, en la que se afecta la microcirculación renal
originando una serie de alteraciones funcionales y estructurales principalmente a nivel
glomerular. (Torres Viloria & Zacarías Castillo, 2002)
Sin embargo, se debe tomar en cuenta que dichas enfermedades suelen ser tratadas con
más de un medicamento.
Propiedades Fisicoquímicas del Enalapril Maleato
Polvo cristalino blanco o casi blanco. Bastante soluble en agua, fácilmente soluble en
metanol y prácticamente insoluble en cloruro de metileno. Se disuelve en disoluciones
diluidas de hidróxidos alcalinos. Punto de fusión: 143 – 144, 5º. Rotación óptica: -42. 2º (c=1,
metanol). (Acofarma, 2013). Es soluble en agua (16400mg/L; 25ºC), en alcohol 0,08 g/ml y
metanol 0,20 g/ml. (PubChem, 2005).
12
Datos farmacocinéticos del Enalapril Maleato
Tabla Nº 2: Datos farmacocinéticos
Disponibilidad Oral % 41± 15
Excreción urinaria % 88 ± 7
Unión en plasma % 50-60
Depuración (ml.min-1. Kg-1) 4.9 ± 1,5
Vol. de distribución (L/kg) 1,7 ±0.7
Semivida (horas) 11
Tiempo máximo (horas) 3.0 ±1.6
Concentraciones (máximas) 69 ± 37 ng/ml
Fuente: (Goodman and Gilman, 2007)
Mecanismo de acción
Maleato de Enalapril, es un péptido que contiene dicarbocilo y es un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) con actividad antihipertensiva. Como
profármaco, Enalapril se convierte por desesterificación en su forma activa Enalaprilato, el
cual se une y se inhibe competitivamente a la ECA, bloqueando así la conversión de la
angiotensina I a la angiotensina II. Esto evita las potentes acciones vasoconstrictoras de la
angiotensina II y da como resultado una vasodilatación. El Enalapril también disminuye la
secreción de aldosterona inducida por angiotensina II por la corteza suprarrenal, lo que
conduce a un aumento de la excreción de sodio y, posteriormente, aumenta la salida del agua.
(PubChem, 2005)
Efectos secundarios
Como otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede producir:
hipotensión, vértigo, fatiga, cefalea, trastornos gastrointestinales, trastornos del gusto, tos
seca persistente, erupción cutánea, angioedema, reacciones de hipersensibilidad, disfunción
renal, y trastornos hemáticos. Otros efectos son: dolor torácico, taquicardia, estomatitis,
pancreatitis, lesión hepatocelular e ictericia colestásica, (Acofarma, 2013).
13
Interacciones farmacológicas
- Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa): riesgo de hipotensión.
- Otros fármacos antihipertensivos: puede aumentar los efectos hipotensores.
- Antidepresivos: el uso concomitante puede reducir aún más la presión arterial.
- AINEs incluyendo los COX-2: el efecto antihipertensivo puede verse disminuido;
- Antidiabéticos: puede existir riesgo de hipoglucemia.
Alcohol: Puede bajar la presión arterial y los efectos secundarios de Enalapril
(Pediamècum, 2016).
Contraindicaciones: El Enalapril Maleato está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad a este fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
Dosificación
En Adultos
Hipertensión Arterial
Vía Oral
Dosis inicial: 2,5 mg-5mg QD
Incremento: Gradualmente según respuesta a 10-40 mg/ día QD o BID
Insuficiencia Cardiaca congestiva
Vía Oral
Dosis inicial: 2,5 mg-5mg QD o BID
Incremento: Gradualmente según respuesta a 5-40 mg/ día QD o BID (Cuadro Nacional
de Medicamentos Básicos, 2014).
Formas farmacéuticas
“Las formas farmacéuticas o medicamentos son preparados que se elaboran con uno o más
principios activos y excipientes (materia farmacológicamente inactiva). El objetivo de las
formas farmacéuticas es dosificar una cantidad determinada de fármaco, que facilite su
administración y conservación”. (Guerrero Segura F. F., 2013)
14
Formas farmacéuticas para administración oral
La vía oral constituye la vía más utilizada de administración de fármacos. “En la
administración de medicamentos por esta vía, la forma galénica, los excipientes y las
condiciones de fabricación desempeñan un importante papel en relación con la liberación del
principio activo en la luz del tubo digestivo y también en lo relativo a la velocidad de
absorción en el organismo”. (Madrid, 2014). Entre los principales medicamentos de vía oral
tenemos a los comprimidos o también denominados tabletas, al ser una forma solida
presentan mayor estabilidad química, además, estas formas galénicas permiten resolver
posibles problemas de incompatibilidad, enmascarar sabores desagradables e incluso regular
la liberación de los principios activos. (Madrid, 2014).
Comprimidos
Formas farmacéuticas que tiene uno o más principios activos. Se obtienen aglomerando,
por compresión, un volumen constante de partículas. Se administran generalmente por
deglución, aunque algunos de ellos deben disolverse previamente en agua o bien deben
permanecer en la cavidad bucal con el fin de ejercer una acción local sobre la mucosa (Defaz
Pillajo, 2011).
Componentes para la formulación de comprimidos
Son aquellos que brindan las características físicas y químicas a los comprimidos entre los
cuales tenemos:
Principio activo
Sustancia que produce el efecto farmacológico para el cual está destinado el medicamento,
y se encuentra en una cantidad necesaria según su dosificación. (Vila, 2001)
Diluyente
Aumenta el volumen a los comprimidos y se añade cuando la cantidad de principio activo
es pequeño y permite la fácil manipulación durante la fabricación. Entre los principales
diluyentes tenemos: lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina. (Vila, 2001)
Aglutinante
Actúan como adhesivos y cohesivos entre las partículas de materiales pulverulentos
sometidos a la acción de la presión para formar gránulos, además aumentan la resistencia a
15
la fractura y disminuyen la friabilidad del comprimido, entre los que tenemos:
Polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, almidón, metilcelulosa. (Vila, 2001)
Desintegrante
Se agregan a la formulación para promover y acelerar la desintegración del comprimido
cuando se pone en contacto con medios de naturaleza acuosa o jugos digestivos, así como
incrementar el área superficial de los fragmentos del mismo, con el fin de conseguir la rápida
liberación del principio activo. Entre los principales desintegrantes tenemos: almidón de
maíz, celulosa microcristalina, croscamelosa sódica.
Lubricante
Previenen la adhesión del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los
punzones, reducen la fricción entre las partículas, facilitan la salida de los comprimidos de la
cavidad de la matriz. Entre los más comunes tenemos: talco, Estearato de magnesio, lauril
sulfato de sodio. (Madrid, 2014).
Control de calidad de comprimidos
La mayoría de comprimidos son elaborados por compresión, obtenidos por la aplicación
de altas presiones, usando punzones de acero inoxidable y matrices para prensar y compactar
los polvos o gránulos. En general a los comprimidos se les evalúan las siguientes
características de calidad:
Aspecto: Se pueden evaluar característica e irregularidades como deformaciones,
rupturas, textura, polvo suelto en la superficie etc. (Vila, 2001)
Color: Se evalúan características como uniformidad, brillo, ausencia de moteados o
pigmentaciones con el fin de identificar algún tipo de deterioro.
Olor: La presencia de olor desagradables puede ser indicativo de una alteración química
de alguno de sus componentes.
Forma: Indica si el comprimido es redondo, oblongo o capsular, con bordes lisos o
biselados, caras planas o convexas. (Vila, 2001)
Peso promedio: Se realiza sobre 20 comprimidos. Se pesa cada uno individualmente y
luego se obtiene el promedio. (Vila, 2001)
16
Ensayos físicos
Friabilidad: Mide la resistencia a la abrasión, con el fin de prever de forma aproximada
la durabilidad del comprimido desde el puno de vista de su integridad física; desde el
momento de su elaboración, envase y empaque, hasta su administración. (Vila, 2001)
Fuerza de rompimiento: Indica la fuerza que se requiere para romper la tableta en un
plano especifico.
Desintegración: Proceso que ocurre en los comprimidos cuando son puestos en contacto
con un medio de desintegración, bajo condiciones de tiempo y temperatura determinados.
Ensayos químicos
Prueba de disolución: Se trata de la transferencia de las moléculas de un principio activo
desde su estado sólido a un medio acuoso. En términos farmacotécnicos la disolución se
refiere a la cantidad de principio activo presente en una unidad de dosificación, disuelto en
un tiempo determinado bajo condiciones específicas en la monografía. (Vila, 2001)
Valoración de principio activo: Permite conocer la cantidad de sustancia activa
presente en cada comprimido, cantidad expresada en miligramos de principio activo por
comprimido (mg/comprimido) (Vila, 2001)
Alguno de los métodos de valoración más comunes son el espectrofotómetro y la
cromatográfica liquida de alta resolución (HPLC)
Cromatografía de líquidos (HPLC)
La cromatografía de líquidos es una técnica de separación basada en una fase estacionaria
sólida y una fase móvil liquida.
La muestra en solución es inyectada en la fase móvil. Los componentes de la solución
emigran de acuerdo a las interacciones no-covalentes de los compuestos con la columna.
Estas interacciones químicas, determinan la separación de los contenidos en la muestra. La
utilización de los diferentes detectores dependerá de la naturaleza de los compuestos a
determinar. (USP 39, 2016)
Cromatogramas: Representación gráfica de la respuesta del detector, concentración del
analito en el efluente u otra cantidad usada como medida de concentración del efluente en
función del volumen del efluente o del tiempo. (USP 39, 2016)
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System Suitability: La prueba de idoneidad del sistema es una parte integral de los
métodos de cromatografía ya que son usados para verificar que la resolución y la
reproducibilidad del sistema cromatográfico son adecuados para el análisis realizado. (USP
39, 2016)
Ensayos microbiológicos: Consiste en determinar la existencia de contaminación que
representaría un riesgo para la salud de los pacientes, ya que un deterioro microbiano podría
cambiar en las características físicas y químicas del fármaco o ser portadores de
microorganismos contaminantes, patógenos u oportunistas que pueden producir
enfermedades. (Guerrero Segura F. , 2013)
Disolución
La disolución es una prueba físico química in Vitro que mide la calidad y el desempeño
del producto farmacéutico para una gran variedad de formas farmacéuticas, se considera que
un producto medicamentoso de liberación inmediata es de disolución rápida cuando no
menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de
30 minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el
Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios:
1. 0,1 N de HCl o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas
2. Tampón de pH 4,5
3. Tampón de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas. (Medina Arango,
2009).
El proceso de disolución puede influenciar en la velocidad y magnitud de la absorción del
fármaco, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacológica. Si la
velocidad de disolución es lenta o incompleta, las concentraciones plasmáticas alcanzadas de
fármaco resultaran insuficientes para lograr un efecto terapéutico adecuado. Es por eso que
se concede gran importancia a la cinética de disolución de fármacos con el fin de asegurar su
efectividad.
Factores que influyen en el proceso de disolución de los fármacos.
La disolución de sólidos depende de factores fisicoquímicos entre los principales factores
tenemos:
- Factores que dependen del medio de disolución
- Factores que dependen del sólido a disolver
- Factores tecnológicos y de formulación de preparados farmacéuticos. (Defaz Pillajo,
2011)
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Factores que dependen del medio de disolución
- Intensidad, de la agitación: La capa de difusión de Nernst (capa que recubre a los
comprimidos) ejerce resistencia en el proceso de disolución
- Influencia de la temperatura: Se encuentra relacionada directamente con la
solubilidad por lo cual modifica la velocidad de disolución. (Defaz Pillajo, 2011)
- Influencia de la composición del medio de disolución: Si la concentración de soluto
en la solución aumenta, la velocidad de disolución también disminuye.
Existen varios factores que afectan a este proceso:
- Influencia de la viscosidad: Cuando el coeficiente de difusión de las partículas es
inversamente proporcional a la viscosidad, la velocidad de disolución disminuye.
- pH: Está relacionado con la disociación de las moléculas lo cual influye con los
procesos físicoquímicos de la disolución, además tenemos otros factores como:
- Tensión superficial
- Influencia de los adsorbentes (Guerrero Segura F. F., 2013)
Factores que dependen del solido a disolver
Solubilidad: La velocidad de disolución es directamente proporcional a la solubilidad,
los factores que pueden afectar la solubilidad son:
- Naturaleza química del sólido
- Polimorfismo
- Impurezas
Superficie libre
Los factores que afectan son:
- Tamaño de partícula: A menor tamaño de partícula, la velocidad de disolución
aumenta lo que lleva a un aumento de la biodisponibilidad del fármaco en el
organismo.
- Porosidad: Mientras más porosa sea la estructura de una molécula, la velocidad de
disolución aumenta.
- Factores relacionados con el ser humano: Factores fisiológicos y factores
patológicos.
- Factores relacionados con la forma farmacéutica: Componentes y forma de
elaboración. (Guerrero Segura F. , 2013)
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Componentes de los equipos de disolución
Los principales componentes de un equipo de disolución son los siguientes.
a. Medio de disolución
b. Temperatura
c. Recipiente de disolución
d. Sistema de agitación.
Clasificación de los métodos de disolución
Métodos no oficiales: Una clasificación puede ser realizada en base al gradual aumento
de la concentración del medio liquido o si la concentración puede ser mantenida constante.
En el primer caso tenemos los métodos “no sink” y en el segundo los métodos “sink” (Defaz
Pillajo, 2011)
Métodos oficiales
Aparato 1: Llamado también “método del canastillo” consiste en un vaso cilíndrico que
es sumergido en un baño de agua termostatizado en el cual se coloca una canastilla de acero
inoxidable, en donde se coloca el medicamento de análisis.
Aparato 2: Llamado también “método de la paleta”, se emplea un vaso cilíndrico de
fondo esférico, el vaso va inmerso en un baño de agua que se encuentra a 37º C, para este
caso se utiliza unas paletas recubiertas por un polímero fluorocarbonado para impedir el
contacto del metal con el líquido de disolución, y durante su funcionamiento las paletas
generan la agitación en el medio, simulando el peristaltismo. (USP 39, 2016)
Interpretación de los resultados de disolución según la USP 39
La USP indica que los resultados deben presentarse como porcentaje de la cantidad
declarada de principio activo en la forma farmacéutica que se disuelve en el tiempo
especificado en la monografía respectiva.
Tabla Nº 3: Criterios de aceptación del ensayo de disolución de comprimidos
Etapa Nº de unidades Criterio de aceptación
S1 6 Ninguna unidad inferior a Q+ 5%
S2 6 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es
igual o mayor que Q y ninguna unidad
es menor que Q-15%
20
S3 12 El promedio de 24 unidades
(S1+S2+S3) es igual o mayor que Q y
no más de dos unidades son inferiores a
Q-15% y ninguna inferior a Q-25%
Fuente: (USP 39, 2016)
Perfiles de disolución
Consiste en la determinación experimental de la cantidad de fármaco que se disuelve a
diferentes tiempos en condiciones controladas durante el proceso de disolución. Lo perfiles
de disolución se representan mediante una curva entre el porcentaje disuelto en función del
tiempo comparando dos productos uno de referencia y otro de prueba. (Defaz Pillajo, 2011)
Factor de diferencia (f1) y similitud (f2)
Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de la similitud global
de los perfiles y en la similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Un
enfoque independiente nos ayuda a comparar a través del factor de diferencia (f1) y similitud
(f2).
Factor de diferencia (f1): Este factor permite calcular la diferencia en porcentaje entre
dos curvas en cada punto en el tiempo y representa el error relativo entre ambas curvas.
Factor de similitud (f2): Es una transformación logarítmica de la raíz cuadrada recíproca
de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en el porcentaje (%) de
disolución entre las dos curvas (Defaz Pillajo, 2011)
Donde:
R: valor de disolución del lote de referencia a tiempo t
T: valor de disolución del lote de problema a tiempo t
n: número de tiempos de muestreo (un punto más abajo del 85% disuelto).
Los productos se determinarán como intercambiables, siempre y cuando los factores se
encuentren entre los siguientes rangos: f1: 0-15 y f2:50-100
Bioequivalencia
La bioequivalencia se define como "la ausencia de una diferencia significativa en la
velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción
21
farmacológico cuando se administran en la misma dosis, bajo condiciones similares en un
estudio diseñado apropiadamente" (Guerrero Segura F. F., 2013)
Los estudios de bioequivalencia, tienen por objetivo demostrar que dos formulaciones de
un mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocinético semejante, efectos
farmacológicos parecidos, es decir, son terapéuticamente equivalentes y, por lo tanto,
intercambiables. Esta afirmación se basa en el principio de que a iguales concentraciones
plasmáticas de una misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinámicos. (Laosa,
Guerra , López-Durán, Mosquera , & Frías, 2009).
Estudios in vitro
Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de
disolución (estudios in vitro) para evaluar la equivalencia terapéutica de determinados
productos. Los estudios in vitro están constituidos por estudios comparativos de perfiles de
disolución, en donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo disuelto en
función del tiempo bajo condiciones controladas y validadas. El propósito de este tipo de
estudio es comparar las características de liberación del principio activo contenido en una
forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. (Medina Arango, 2009).
Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)
Es un marco científico para clasificar principios activos sobre la base de su solubilidad
acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combinan con la disolución del
medicamento, el SCB toma en cuenta estos tres factores: disolución, solubilidad y
permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y la cantidad de absorción (exposición)
de principio activo liberado desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación
inmediata.(MEDICINALES, 2009). Según el SCB, los principios activos se clasifican de la
siguiente manera:
Tabla Nº 4: Sistema de Clasificación Farmacéutica
Clase Solubilidad Permeabilidad
I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja
Fuente: (Medina Arango, 2009)
Solubilidad: “Se considera de alta solubilidad, cuando el fármaco en su mayor dosis
(recomendada por la OMS o disponible en el mercado como forma sólida oral) es soluble en
22
250 ml o menos de medio acuoso en un rango de pH de 1,2 - 7,5, según la FDA, y de 1,2 -
6,8, según la OMS”.
- Permeabilidad: “Se clasifica como altamente permeable, si la cantidad absorbida en
humanos es mayor al 85%, según la OMS, y 90%, según la FDA”. (MEDICINALES, 2009).
Bioexención
La bioexención son autorizaciones que se conceden a los medicamentos para la
demostración de la equivalencia terapéutica sin necesidad de efectuar estudios comparativos
in vivo, a través de pruebas in vitro y cuyos fundamentos teóricos se encuentran en el Sistema
de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). (Guerrero Segura F. , 2013)
Se puede solicitar bioexención en base al SCB para productos, que contengan principios
activos altamente solubles y altamente permeables, para formas farmacéuticas solidas de
liberación inmediata siempre que el producto farmacéutico de referencia, sea de muy rápida
o rápida liberación-disolución y que el producto de prueba presente características de
liberación-disolución similares a las del producto farmacéutico de referencia basándose en
estudios comparativos de perfiles de disolución.
Marco Legal
• La Constitución de la República del Ecuador señala:
Art. 363 numeral 7: El Estado será responsable de Garantizar la disponibilidad y acceso
a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la
utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas de
la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud pública prevalecerán
sobre los económicos y comerciales. (CONSTITUCION DE LA REPUBLICA DEL
ECUADOR, 2008)
• La ley Orgánica de Salud indica:
Capítulo II
El artículo 6, numeral 18 indica: Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública
regular y realizar el control sanitario de la producción de medicamentos y otros productos
para uso y consumo humano; así como los sistemas y procedimientos que garanticen su
inocuidad, seguridad y calidad. El numeral 20 indica: Se debe formular políticas y desarrollar
estrategias y programas para garantizar el acceso y la disponibilidad de medicamentos de
23
calidad, al menor costo para la población, con énfasis en programas de medicamentos
genéricos. (LEY ORGANICA DE SALUD, 2012)
Capítulo III (De los medicamentos)
El artículo 154 indica: El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos
de calidad y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los
económicos y comerciales.
El artículo 157 indica: La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los
medicamentos en general, además realizará periódicamente controles posregistro y estudios
de utilización de medicamentos para evaluar y controlar los estándares de calidad, seguridad
y eficacia y sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estándares,
falsifiquen o adulteren los productos farmacéuticos. (LEY ORGANICA DE SALUD, 2012)
Hipótesis:
Hi: hipótesis de trabajo.
Los comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en el país son bioequivalentes in
vitro en base del factor f1 y f2, en comparación con su innovador.
Ho: hipótesis nula.
Los comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en el país no son bioequivalentes
in vitro en base del factor f1 y f2, en comparación con su innovador.
Conceptualización de variables:
Variable independiente: Comprimidos de Enalapril de 5 mg, 10 mg y 20 mg.
Variable dependiente: Dureza, friabilidad, desintegración, contenido de principio activo,
prueba de disolución, determinación del factor de diferencia f1 y similitud f2.
24
Capitulo III
Marco Metodológico
Diseño de la investigación
Esta investigación tiene un enfoque o paradigma cuantitativo el cual tuvo como finalidad
estudiar y analizar el factor de diferencia f1 y similitud f2, la cantidad de porcentaje disuelto
en un tiempo determinado, la cantidad de principio activo y las características fisicoquímicas
de comprimidos de Enalapril Maleato comercializados en Ecuador, con el fin de determinar
la bioequivalencia in vitro entre ellos y compararlo con su correspondiente innovador.
El nivel al que corresponde esta investigación es de nivel exploratorio, debido a que el
estudio in vitro de Enalapril Maleato en el país no ha sido analizado profundamente, además
también se consideró como de nivel descriptivo, ya que el presente estudio determinó y
describió las características de cada uno de los comprimidos de Enalapril Maleato, por lo
cual con dichos resultados se procedió al análisis de un nivel correlacional, para la
determinación de cada una de las características de estudio y ver la relación existente entre
cada una de ellas.
Este estudio se apoyó en los siguientes tipos de investigación, según la fuente de datos se
realizó un estudio documental, basado en bibliografía existente para determinar cada uno de
los parámetros, otro de los tipos de investigación fue por la intervención del investigador el
cual fue de tipo experimental ya que se realizó el análisis de los comprimidos dentro de los
laboratorios de Química Farmacéutica, Tecnología farmacéutica, Microbiología y el
laboratorio de Oferta de Servicios y Productos (OSP) de la Facultad de Ciencias Químicas.
Además se apoyó en el tipo de investigación por la planificación de las mediciones el cual
se basa en el tipo prospectivo, ya que los datos se recogieron durante la parte experimental
directamente por el investigador, y por último también se tomó en cuenta el tipo de
investigación por el número de mediciones de variables por el tipo longitudinal debido a que
se analizó más de dos variables de estudio y posterior a su análisis se realizó comparaciones
entre cada uno de las muestras en relación a su medicamento innovador o de referencia.
25
Población y Muestra
Población
Según la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA), en
el Ecuador se comercializan:
- 7 marcas de Enalapril Maleato de 5 mg
- 10 marcas de Enalapril Maleato de 10 mg
- 15 marcas de Enalapril Maleato de 20 mg
Tabla Nº 5: Marcas de Enalapril Maleato comercializados en el Ecuador
Nombre comercial Concentración Establecimiento
Farmacéutico
Tipo de producto
Enalapril Maleato
Tableta de 5mg
5 mg Nifa Genérico
Enalten comprimidos
de 5 mg
5 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Marca
Enalapril Maleato
Tableta de 5mg
5 mg Laboratorio La Santé Genérico
Enalapril 5mg tabletas 5 mg Prophar S.A. Genérico
Lotrial 5 mg
comrpimidos
5 mg Roemmers Marca
Enalapril MK 5 mg
tabletas
5 mg Tecnoquímicas del
Ecuador
Genérico
Cardiol 5 mg tabletas 5 mg PharmaBrand S.A. Marca
Enalapril Maleato
tabletas 10 mg
10 mg Laboratorios
Indunidas
Genérico
Enalten comprimidos
de 10 mg
10 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Marca
26
Enalapril Maleato
comprimidos de 10
mg
10 mg Ecuagen Genérico
Enalten comprimidos
de 10 mg
10 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Marca
Glioten ® 10 mg
comprimidos
10 mg Laboratorios BAGO Marca
Enalapril 10mg
comprimidos
10 mg Laboratorios Rocnarf Genérico
Cardiol 10 mg tabletas 10 mg Pharmabrand S.A. Marca
Enalapril 10mg
tabletas
10 mg Distribuidora
Farmaceutica
Ecuatoriana Difare
S.A.
Genérico
Enalapril 10 mg
tabletas
10 mg Nifa Genérico
Enalapril 10mg
tabletas
10 mg Prophar S.A. Genérico
Enaplus Tabletas
recubiertas
20 mg Farmayala
Pharmaceutical
Company
Marca
Enalapril maleato
comprimidos 20mg
20 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Genérico
Enalten comprimidos
de 20 mg
20 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Marca
27
Enalapril Maleato
tabletas de 20 mg
20 mg Laboratorio G.M. Genérico
Enalapril Maleato
Tableta de 20 mg
20 mg Medigener de Ecuador Genérico
Decliten 20 mg
comprimidos
20 mg Química Ariston Marca
Enalapril 20mg
tabletas
20 mg Ecuagen Genérico
Glioten ® 20 mg
comprimidos
20 mg Laboratorios BAGO Marca
Renitec 20 mg
comprimidos
20 mg Merck Sharp and
Dohme
Marca
Enalapril 20mg
tabletas
20 mg Nifa Genérico
Enalapril 20mg
tabletas
20 mg Genfar Genérico
Enalten comprimidos
de 20 mg
20 mg Ecuaquímica
Ecuatoriana de
Productos Químicos
C.A
Marca
Cardiol 20 mg tabletas 20 mg Pharmabrand S.A. Marca
Enalapril 20mg
tabletas
20 mg Prophar S.A. Genérico
Enalapril 20mg
tabletas
20 mg Laboratorios la Sante
S.A.
Genérico
Fuente: (ARCSA, 2017)
Muestra
La determinación del número de muestras a tomar se realizó mediante las tablas militar
estándar MIL STD 105E (Anexo A), cuya función básica es determinar que parte de una
realidad en estudio (población) debe examinarse, donde el nivel de inspección tomado fue el
28
número tres debido a que el Enalapril Maleato es un medicamento de liberación inmediata,
y constituido como profármaco por lo cual requiere un nivel de inspección riguroso.
Según la población descrita se determinó que las muestras analizadas fueron:
- 3 marcas de Enalapril Maleato de 5 mg
- 5 marcas de Enalapril Maleato de 10 mg
- 5 marcas de Enalapril Maleato de 20 mg
Sin embargo, en Ecuador existió cancelación y caducidad de Registros Sanitarios de
muchos establecimientos farmacéuticos que se encontraban en el listado obtenido del
ARCSA, los cuales no fueron renovados y llevó a la discontinuidad y salida del mercado de
varias marcas de Enalapril Maleato de 5 mg y 10 mg, por lo cual se analizó las marcas
existentes en el mercado para dichas concentraciones.
En el caso de la concentración de 20 mg de Enalapril Maleato las muestras tomadas de las
diferentes casas comerciales fueron determinadas por un muestreo probabilístico
aleatorizado.
A continuación, se indican las muestras analizadas:
Tabla Nº 6: Muestras de Enalapril Maleato de 5mg
Nombre Comercial Establecimiento
Farmacéutico
Tipo de producto
Enalapril MK Tecnoquìmicas S.A. Genérico
Enalapril Nifa Prophar S.A. Genérico
Enalten ® Saval S.A. Innovador
Fuente: (ARCSA, 2017)
Tabla Nº 7: Muestras de Enalapril Maleato de 10mg
Nombre Comercial Establecimiento
Farmacéutico
Tipo de producto
Cardiol ® PharmaBrand S.A. Marca
Enalapril Nifa Prophar S. A. Genérico
Enalten ® Saval S.A. Innovador
Enalapril Rocnarf S.A. Genérico
Fuente: (ARCSA, 2017)
29
Tabla Nº 8: Muestras de Enalapril Maleato de 20mg
Nombre Comercial Establecimiento
Farmacéutico
Tipo de producto
Cardiol ® PharmaBrand S.A Marca
Enalapril Nifa Prophar S.A. Genérico
Enalten ® Saval S.A. Marca
Enalapril Maleato La Santé S.A. Genérico
Renitec ® Merck Sharp & Dohme S.A.. Innovador
Enalapril Ecuagen Wexford S.A. Genérico
Fuente: (ARCSA, 2017)
Métodos y materiales
Materiales y Equipos
Materiales
- 2 marcas de Enalapril Maleato de 5mg
- 3 marcas de Enalapril Maleato de 10mg
- 5 marcas de Enalapril Maleato de 20mg
- 1 innovador de Enalapril Maleato de 5 mg
- 1 innovador de Enalapril Maleato de 10 mg
- 1 innovador de Enalapril Maleato de 20 mg
- Balones aforados de 100 ml
- Balones aforados de 50 ml
- Balones aforados de 25 ml
- Pipeta volumétrica de 1 ml
- Pipetas volumétricas de 5 ml
- Pipetas volumétricas de 10 ml
- Pipetas pasteur
- Probeta
- Embudo
- Cajas Petri
- Tubos de tapa rosca
30
- Botellas
- Tubos de vidrio
- Piceta
- Espátula
- Viales de HPLC
- Portador de viales de HPLC
- Frascos ámbar de 1 litro
- Bidón de agua
- Filtros de acetonitrilo
Reactivos
- Fosfato dihidratado de sodio 0,2 M
- Hidróxido de sodio 0,2 M
- Ácido fosfórico
- Agua destilada
- TSA
- SAB
- TSB
- Caldo MacConkey
- Acetonitrilo HPLC
- Agua purificada grado HPLC
Equipos
- Disolutor sotax AT 7smartTv
- Potenciometro mettler Toledo SevenCompact S220
- Balanza mettler Toledo A:±0,1 mg
- HPLC Hitachi Column Oven L-2300
- Friabilizador Erweka- Apparatebau
- Durómetro Key HT-300
- Desintegrador Pharma Test PTZ-S
- Estufa Binder
- Autoclave
- Ultrasonido
- Equipo de filtración al vacío
31
Métodos
En el presente proyecto se realizaron los siguientes métodos de análisis, los cuales serán
descritos en el apartado de procedimientos:
• Análisis Organoléptico
• Análisis Fisicoquímico
• Análisis Microbiológico
• Prueba de disolución.
• Perfiles de disolución.
Diseño Experimental
El diseño experimental aplicado para esta investigación fue un diseño completamente al
azar. Al cual se le aplicó un análisis de varianza de un solo factor (ANOVA) y una prueba de
significancia de Tukey, el tipo de muestra se tomó de una manera aleatorizada según la
cantidad determinada por las tablas militar estándar. El objetivo es determinar la existencia
de diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación a las variables
dependientes e independientes, para demostrar la calidad de los medicamentos analizados.
Matriz de Operacionalización de las Variables
El siguiente trabajo se relaciona con las variables ya indicadas anteriormente de la
siguiente manera:
Tabla Nº 9: Operacionalización de variables
Variables Dimensión Indicador
Enalapril Maleato 5
mg, Enalapril
Maleato 10 mg,
Enalapril Maleato
20mg
Aspecto Uniforme
Color Característico
Olor Inodoro
Dureza ≥5kgf
Friabilidad Menor a 1,0%
Desintegración Menor a 30 minutos
32
Valoración de principio
activo
90-110%
Perfil de disolución in vitro f1= 0-15 y f2:50-100
Prueba de disolución Etapa N°
unidades
analizadas
Criterios de
aceptación
S1 6 Ninguna
unidad es
menor a Q+
5%
S2 6 Promedio
(S1+S2) ≥ Q
y ninguna
unidad es <
Q – 15%
S3 12 Promedio
(S1+S2+S3)
≥ Q, no más
de 2
unidades es
< Q – 15%, y
ninguna
unidad es <
Q – 25%
Recuento total de
microorganismos aerobios
Menor o igual a 100 ufc/ml
Recuento total combinado de
hongos, filamentos y
levaduras
Menor o igual a 10 ufc/ml
Escherichia coli Ausencia
Fuente: Pazmiño Erika (2017)
33
Procedimientos
Análisis Organoléptico
Se caracterizó cada una de las tabletas de análisis en relación a su color, olor, forma y
aspecto, y se visualizó que no exista incumplimiento en la calidad del medicamento.
Análisis fisicoquímico
Desintegración: Colocar 1 tableta en cada uno de los seis tubos de la canastilla, usar agua
como solvente y mantener a 37 ± 2º. Prender el equipo y controlar el proceso, levantar la
canastilla del líquido y observar que todas las tabletas se han desintegrado completamente.
El requisito se cumple si se desintegran las tabletas en menos de 30 minutos. (USP 39, 2016)
Friabilidad: Se tomó una muestra de tabletas enteras equivalente a 6,5 g, posteriormente
se retiró el polvo de las tabletas antes de realizar la prueba, se colocó las tabletas en el tambor
y se las hizo girar 100 veces (5 minutos), retirar las tabletas, pesar y calcular, se considera
aceptable una pérdida media máxima de peso de no más de 1,0%. (USP 39, 2016)
Dureza
Seleccionar 6 tabletas y medir la dureza en kgf, adecuadamente en el durómetro, La dureza
de los comprimidos no debe ser menor a 5kgf (USP 39, 2016).
Valoración de principio activo
Solución amortiguadora: Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio en 800 mL de
agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2 y diluir con agua hasta 1000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (500:500). Se modificó la cantidad de
los componentes de la solución amortiguadora con el fin de separar los picos que indican, la
matriz de la fase móvil con el pico correspondiente de Enalapril Maleato
Solución muestra: Pesar no menos de 10 Tabletas y colocar el equivalente solicitado a un
matraz volumétrico de una capacidad tal que, al llenar a volumen, se consiga una
concentración de 0,2 mg/ml. Agregar un volumen de Solución amortiguadora equivalente
aproximadamente a la mitad del volumen nominal del matraz, someter a ultrasonido durante
15 minutos y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con So1ución amortiguadora
a volumen, agitar bien y someter a ultrasonido durante 15 minutos adicionales. Centrifugar
la solución y colocar en los viales. Tratar la solución estándar igual que la muestra.
34
Sistema cromatográfico
• Modo: HPLC
• Detector: UV 215 nm
• Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 μm
• Temperatura de la columna: 40º C
• Velocidad de flujo: 1 mL/min
• Volumen de inyección: 20 μL
Análisis
Se calculó el porcentaje de la cantidad declarada de Maleato de Enalapril en la porción de
tabletas tomadas:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• rs = respuesta del pico de la Solución estándar
• Cs = concentración de ER Maleato de Enalapril USP en la Solución estándar
(mg/mL)
• Cu = concentración nominal de Maleato de Enalapril en la Solución muestra
(mg/mL)
Análisis Microbiológico
El método a utilizar fue “El método de recuento en placa por extensión” para lo cual se
disolvió 1 g del producto a examinar en un tubo con 9 ml de TSB, sembrar en 2 cajas de TSA
(para bacterias) por extensión, en el caso de Candida albicans sembrar en SAB, contar las
colonias en caso de haber crecimiento y reportar.(USP 39, 2016)
Identificación de Escherichia coli
Pesar 1 g de muestra y disolver en 9 mL de Caldo Tripticasa Soya (TSB), incubar durante
1 hora a 30 a 35º C, agitar el recipiente y transferir 1 mL a 100 mL de Caldo MacConkey
(MC) e incubar de durante 24 a 48 horas,en caso de que exista una turbidez y cambio de color
subcultivar en Agar MacConkey (MCA) e incubar de 30 a 35º C durante 18 a 72 horas, el
crecimiento de colonias típicas indica la presencia de Escherichia coli.
Método de disolución in vitro
• Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
35
• Aparato 2: 50 rpm
• Tiempo: 30 min
Solución estándar: A partir de una solución de 0,1 mg/mL de ER Maleato de Enalapril
USP en Solución amortiguadora, llegar a la concentración indicada para cada tableta según
la siguiente tabla:
Tabla Nº 10: Concentración de estándar de enalapril maleato según cantidad de
principio activo
Contenido por tableta
(mg)
Volumen de Solución
estándar (mL)
Tamaño del Matraz
Volumétrico (mL)
2.5 5 200
5 10 100
10 10 100
20 10 50
40 10 25
Fuente: Pazmiño Erika (2017)
Solución muestra: Colocar las tabletas en el disolutor en un intervalo de tiempo adecuado,
recoger 10 mililitros de muestra a los 30 minutos para el caso de la prueba de disolución,
transferir a un tubo y centrifugar, colocar 1.5 ml de muestra en los viales y leer en el HPLC.
Para el caso de los perfiles de disolución colocar las tabletas en el disolutor, recoger 10 ml
de muestra a los 5, 15, 30 y 40 minutos, colocarlos en un tubo y centrifugar. Transferir las
muestras a los viales y leer en el HPLC.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de maleato de enalapril (C20H28N2O5 ·
C4H4O4), según se indica:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• rs = respuesta del pico de la Solución estándar
• Cs = concentración de ER Maleato de Enalapril USP en la Solución estándar
(mg/mL)
• Cu = concentración nominal de Maleato de Enalapril en la Solución muestra
(mg/mL)
36
Tolerancias: No menos de 80% (Q) + 5% de la cantidad declarada de Maleato de Enalapril
A partir de lo planteado anteriormente se determinó estadísticamente la existencia de
diferencias significativas, así como la bioequivalencia entre cada uno de los fármacos
analizados.
Técnicas e Instrumentos de Recolección
Las tablas utilizadas en la recolección y procesamiento de datos se expresan en el capítulo
IV (Análisis y discusión de resultados), y en el Anexo 5 desde la tabla Nº 75 a la tabla Nº 84.
Técnicas de Procesamiento de Datos
Para el análisis estadístico se procedió de la siguiente manera:
Se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) de un factor ya que “sirve para comparar
varios grupos en una variable cuantitativa. Esta prueba es una generalización del contraste
de igualdad de medias para dos muestras independientes” (Bakieva., González Such , &
Jornet, 2015). Que permitió determinar si las medidas de las muestras son iguales o existen
diferencias entre ellas. Para lo cual se utilizó las siguientes expresiones estadísticas.
Tabla Nº 11: Expresiones para el cálculo de ANOVA
Fuente: (Bakieva., González Such , & Jornet, 2015)
Posteriormente se realizó la prueba de Tukey debido a que existió diferencia significativa
entre las muestras de análisis, y se procedió a determinar la significancia entre los
tratamientos, es decir esta es una prueba de comparación múltiple de medias.
“La prueba de Tukey es la prueba más aplicada y preferida por los estadísticos, pues
controla de mejor manera los errores. (González, 2010).
37
Para lo cual se calculó un valor llamado el comparador de Tukey, de la siguiente manera:
Donde:
q: amplitud total estudentizada. Valor encontrado en tablas que está en función de nivel
de significancia, numero de tratamientos y grados de libertad del error experimental.
CME: cuadrado medio del error experimental
r: número de repeticiones de las medias de los tratamientos a ser comparadas.
38
Capitulo IV
Análisis y discusión de resultados
En el presente capitulo se presentan los datos obtenidos para cada casa comercial de Enalapril Maleato estudiada
Análisis y resultados de Enalapril Maleato de 5 mg
Información e Identificación de los medicamentos de análisis
Tabla Nº 12: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 5 mg
Establecimiento
Farmacéutico
Nombre
Comercial
Forma Presentación Lote Fecha de
Elaboración
Fecha de
Caducidad
Tiempo
de vida
útil
Registro
Sanitario
Químico
Farmacéutico
Responsable
Laboratorio
Saval S.A.
Enalten ® Comprimidos Caja x 30 044877 04-2017 04-2019 24 meses 18.376-2-
05-05
QF. Gustavo
Almada
Pophar S.A. Enalapril
NIFA
Tabletas Caja x 20 170402 04-2017 04-2020 36 meses 02171-
MAC-09-02
Dr. Manuel
Guerrero
Tecnoquímicas
S.A.
Enalapril
MK
Tabletas Caja x 50 7E1676B 05-2017 05-2020 36 meses 02083-
MAC-07-02
-------
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
39
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Tabla Nº 13: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 5mg
Laboratorio
Ensayo
Enalten ®
SAVAL
Enalapril NIFA
PROPHAR S.A.
Enalapril MK
Tecnoquímicas S.A.
Color Amarillo Blanco Blanco
Olor Inodoro Inodoro Inodoro
Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme
Forma Redonda con partición en el
centro
Redonda con partición en el
centro
Redonda, ranurados en una cara
y grabado el símbolo distintivo
del establecimiento
farmacéutico en la otra.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Cada una de las características analizadas cumplen con los requisitos estimados, en el caso del color del Enalapril
Maleato de la casa farmacéutica SAVAL S.A., este es diferente al color blanco, sin embargo, este dato no indica incumplimiento de las
especificaciones debido a que en las monografías no se detalla una coloración, por lo cual si el color se encuentra aprobado por la FDA
y no afecta la biodisponibilidad del producto este es aceptado.
40
ENSAYOS FÍSICOS
Peso Promedio
Tabla Nº 14: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg
Pesos en mg Enalapril Maleato 5
mg
Enalten
®
SAVAL
S.A.
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Enalapril
MK-
Tecnoquímicas
S.A.
1 130.0 138.2 228.4
2 130.2 140.1 229.4
3 130.5 140.2 229.8
4 130.8 140.1 225.3
5 129.8 137.4 232.6
6 130.0 138.8 228.7
7 130.2 138.9 228.1
8 130.4 137.7 226.5
9 129.6 138.9 227.3
10 130.8 137.2 232.2
11 132.9 138.3 226.7
12 130.5 140.1 230.2
13 132.9 139.7 228.1
14 131.7 139.6 224.8
15 133.1 138.6 228.0
16 131.4 139.8 228.1
17 129.9 138.1 229.5
18 130.3 139.5 228.3
19 131.2 142.5 230.5
20 132.5 139.5 230.2
Promedio 130.9 139.2 228.6
RSD 1.1193 1.2236 2.0111
%
coeficiente
variación
0.8549 0.8793 0.8796
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
41
Gráfico Nº 1: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: La desviación estándar para los comprimidos de Enalten ® fabricado por
Saval S.A es de 1.1193, para Enalapril Nifa de Prophar S.A. es de 1.2236 y Enalapril MK
de Tecnoquímicas S.A. es de 2.0111 (Tabla Nº 14), lo cual nos indica la uniformidad que
existe entre cada uno de los grupos, determinando que los pesos se encuentran dentro del
rango establecido, además se observa que el peso promedio de los medicamentos analizados
es superior al innovador (Enalten ®), en especial en el caso del Enalapril MK en donde se
establece que su peso promedio es aproximadamente 100 mg mayor. A pesar de la diferencia
de datos el porcentaje del coeficiente de variación nos indica que la dispersión existente es
relativamente baja y parecida entre las tres casas farmacéuticas.
Fuerza de ruptura
Tabla Nº 15: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg
Dureza en kgf Enalapril Maleato 5 mg
Enalten ®
SAVAL S.A.
Enalapril
NIFA- PROPHAR S.A.
Enalapril
MK-Tecnoquímicas
S.A.
1 3.44 1.01 6.24
2 3.64 1.19 6.56
3 3.79 0.99 6.27
4 3.38 1.02 6.33
5 3.82 0.98 6.43
6 3.69 1.0 5.87
Promedio 3.6267 1.0317 6.2920
% coeficiente
variación
4.9928 7.6426 4.1359
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
130,9 139,2
228,6
0
50
100
150
200
250
Enalten ® - SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A. Enalapril Mk- Tecnoquímicas S.A.
Peso Promedio (mg)
Peso Promedio
42
Gráfico Nº 2: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El resultado de la fuerza de ruptura indica que las tabletas de la casa
farmacéutica Tecnoquímicas S.A. están dentro de lo establecido con la USP 39, ya que su
dureza es mayor a 5 kgf, lo cual se puede atribuir a que el peso promedio de dichas tabletas
es superior en comparación con las otras dos casas farmacéuticas analizadas, sin embargo, se
puede observar que las tabletas de la casa farmacéutica Saval S.A. no cumplen este
parámetro, ya que su dureza esta alrededor de 3.6267 kgf, mientras que las tabletas
elaboradas por Prophar S.A. durante el proceso indicaron durezas muy bajas, ya que dichas
tabletas eran prácticamente trituradas en el instante que las platinas del durómetro ejercían
presión sobre ellas, dejando en claro que este parámetro no tiene cumplimiento en dos de las
tres casas farmacéuticas analizadas.
3,63
1,03
5,9
0
1
2
3
4
5
6
7
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A. Enalapril Mk- TecnoquímicasS.A.
Dureza (kgf)
Dureza
43
DESINTEGRACIÓN
Tabla Nº 16: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 3: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 5mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Los comprimidos de Enalapril Maleato de 5 mg de las casas farmacéuticas
Saval S.A., Prophar S.A., y Tecnoquímicas S.A. poseen un tiempo de desintegración
promedio de 393.7, 22.0 y 175.3 segundos respectivamente lo cual nos indica que Enalapril
de Prophar S.A. tiene un promedio de desintegración muy bajo comparado con las otras dos
casas farmacéuticas, lo cual puede deberse a los excipientes de su formulación, tal como se
observa en los porcentajes de coeficiente de variación dicho medicamento posee una
dispersión mayor en relación a las otras dos casas farmacéuticas, además se establece que los
tiempos de desintegración obtenidos son menores al innovador Enalten ® de SAVAL S.A.
Tras los datos obtenidos se determina que los medicamentos cumplen con la especificación
señalada en la USP 39.
393,7
22
175,3
0
100
200
300
400
500
Enalten® - SAVAL S.A. Enalapril Nfa. PROPHARS.A.
Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.
Desintegración (segundos)
Desintegración
Desintegración en segundos de Enalapril Maleato 5 mg
Enalten®
SAVAL S.A.
Enalapril
NIFA- PROPHAR
S.A.
Enalapril
MK-Tecnoquímicas
S.A.
1 390 23 175
2 396 19 178
3 395 24 173
Promedio 393.7 22 175.3
RSD 3.2145 2.6457 2.5166
% coeficiente
variación
0.8166 12.0261 1.4353
44
Friabilidad
Tabla Nº 17: Friabilidad de los
medicamentos de Enalapril Maleato de 5
mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 4: Friabilidad de los
medicamentos de Enalapril Maleato de 5
mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Como se puede observar el porcentaje de friabilidad para las tres casas
farmacéuticas se encuentran dentro del rango especificado en la USP 39 (<1.0 %), por lo cual
cumplen con este parámetro, sin embargo, al colocar las tabletas de Enalapril NIFA en el
friabilizador y terminar de realizar la prueba se observó una tableta partida y el resto de las
tabletas poseían agrietamientos, por lo cual no pasan esta prueba y se debe considerar el
rechazo del lote.
Los comprimidos de Enalapril MK de Tecnoquímica S.A. poseen una menor pérdida de peso
por rozamiento o caída respecto al medicamento innovador Enalten ®, mientras que el
Enalapril Nifa de Prophar S.A, presentó un porcentaje de friabilidad mayor.
Peso
inicial
(g)
Peso
final (g)
% de
friabilidad
Enalapril MK
Tecnoquímica
S.A.
6.6731 6.6643 0.1319
Enalapril
Nifa
PROPHAR
S.A.
4.1783 4.1670 0.2704
Enalten ®
SAVAL S.A.
4.6884 4.6797 0.1856
0,1856
0,2704
0,1319
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
Enalten ® SAVALS.A.
Enalpril NIFAPROPHAR
Enalpril Mk-Tecnoquímica
% de Friabilidad
% de Friabilidad
45
PROPIEDADES QUÍMICAS
Valoración de principio activo
Tabla Nº 18: Datos del estándar Enalapril Maleato 5 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml)
0.20125 Área st =
18189870.5
Pureza 98.63%
Fecha
vencimiento
06-May-18
N° lote 5112-16-
002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 19: Valoraciones de Enalapril Maleato de 5 mg
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril MK-Tecnoquímicas S.A. Enalapril NIFA- PROPHAR S.A.
Área de la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de
la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de
la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a.
1 18598483 5.1614 103.2276 17772973 4.9491 98.9818 17164448 4.7391 94.7829
2 18272151 5.0436 100.8723 18001174 5.0038 100.0766 16582482 4.6453 92.9060
3 18352092 5.0774 101.5471 17980162 4.9870 99.7408 17008271 4.7266 94.5326
Promedio
101.8823 99.5998 94.0738
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎
Á𝑟𝑒𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟
𝑥 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟(𝑚𝑔/𝑚𝑙)
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑔/𝑚𝑙) 𝑥100
% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 =18598483
18189870.5 𝑥
0.20125 𝑚𝑔/𝑚𝑙
0.19934 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100
% 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 = 103.2276 %
46
Interpretación: El porcentaje de principio activo de las casas
farmacéuticas Tecnoquímicas S.A. y Prophar S.A. son de
99.5998 %, y 94.0738 % respectivamente, los cuales son
menores al porcentaje de principio activo del innovador Enalten
® de Saval S.A. (101.8823 %), a pesar de que todas las casas
farmacéuticas cumplen con la especificación establecida en la
USP 39 (90% - 110 %), el Enalapril Maleato elaborado por
Prophar S.A. presenta un porcentaje de principio activo bajo en
relación a su fecha de caducidad que es en el 2020, lo cual puede
perjudicar la calidad del medicamento.
Gráfico Nº 5: Valoración de los medicamentos de Enalapril
Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Tabla Nº 20: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
101,8823
99,5998
94,0738
90
92
94
96
98
100
102
104
Enalten ® SAVAL S.A Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.
% Valoración de principio activo
% Valoración de principio activo
Estándar
Concentración
(mg/ml)
0.00547965
Área st =
463679.083
Pureza 98.63%
% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎
Á𝑟𝑒𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟
𝑥 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟(𝑚𝑔/𝑚𝑙)
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑔/𝑚𝑙) 𝑥100
% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =507421
463679.083 𝑥
0.005479 𝑚𝑔/𝑚𝑙
0.005555 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100
% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 = 107.9386 %
47
Tabla Nº 21:Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 6: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 5 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Los comprimidos de Enalapril Maleato del
establecimiento Prophar S.A. tiene un porcentaje de disolución
de 102.6124 %, el cual es menor al innovador elaborado por
Saval S.A., mientras que el porcentaje de disolución del
Enalapril de Tecnoquímicas S.A. es de 107.8949 %, el cual es
mayor al innovador (106.1317 %).
Los porcentajes disueltos de principio activo cumplen con la
especificación de la USP 39, ya que estos son mayores al 85% a
los 30 minutos lo cual los aprueba en la etapa S1, además se
observó que el Enalapril de Tecnoquímicas S.A. presenta mayor
cantidad de porcentaje disuelto y mediante el proceso se observó
que antes de los 30 minutos ya se había disuelto cada uno de los
comprimidos en el medio sin dejar ningún tipo de residuo.
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril
NIFA- PROPHAR S.A.
Enalapril MK-Tecnoquímicas S.A.
Área de la
muestra
% Disuelto Área de la
muestra
% Disuelto Área de la
muestra
% Disuelto
1 507421 107.9386 486056.333 103.3939 509547 108.3908
2 493003.667 104.8717 486084 103.3998 512153 108.9452
3 499538.667 106.2618 467712.333 99.4917 503345 107.0715
4 500790.333 106.5281 486884 103.5699 504904.667 107.4033
5 501134.667 106.6013 478359 101.7565 503903.333 107.1903
6 491671.667 104.5884 489200.333 104.0627 509442.333 108.3685
Promedio 106.1317 102.6124 107.8949
106
102,6124
107,8949
98
100
102
104
106
108
110
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR S.A
Enalapril Mk-Tecnoquímicas S.A.
Prueba de Disolución (%)
Prueba de Disolución
48
ENALAPRIL MALEATO DE 10 mg
Información e Identificación de los medicamentos de análisis
Tabla Nº 22: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 10 mg
Establecimiento
Farmacéutico
Nombre
Comercial
Forma Presentación Lote Fecha de
Elaboración
Fecha de
Caducidad
Tiempo
de vida
útil
Registro
Sanitario
Químico
Farmacéutico
Responsable
Laboratorio
Saval S.A.
Enalten ® Comprimidos Caja x 30 095616 09-2016 09-2018 24
meses
18.840-3-
11-11
QF. Gustavo
Almada
Prophar S.A. Enalapril
Nifa
Tabletas Caja x30 160902 09-2016 09-2019 36
meses
02176-
MAC-09-
02
Dr. Manuel
Guerrero
PharmaBrand
S.A.
Cardiol ® Tabletas Caja x 30 17AK040
5
04-2017 04-2019 24
meses
01569-
MAC-1-
10-11
Dra Lourdes
Cartagena
Laboratorios
Rocnarf S.A.
Enalapril Tabletas Caja x 30 367S 04-2017 04-2019 24
meses
GBN-
00141-1-
05-11
------
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
49
Características Organolépticas de los comprimidos de Enalapril Maleato
Tabla Nº 23: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Cada uno de los establecimientos farmacéuticos analizados cumplen con los parámetros especificados, la única
diferencia entre cada una de las características es el color de los comprimidos, en el caso de Enalten ® de Saval S.A. el color es naranja,
mientras que el Enalapril fabricado por el laboratorio Rocnarf S.A. presenta una coloración verde.
Laboratorio
Ensayo
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA- PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Laboratorios
Rocnarf SA.
Color Naranja Blanco Blanco Verde
Olor Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro
Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme
Forma Redonda con partición en
el centro
Redonda con partición en
el centro
Redonda con partición en
el centro
Redonda, ranurados en
una cara y grabado el
símbolo distintivo del
establecimiento
farmacéutico en la otra.
50
ENSAYOS FÍSICOS
Peso promedio
Tabla Nº 24: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Pesos en mg Enalapril Maleato 10 mg
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Laboratorios
Rocnarf SA.
1 131 139.1 200.7 183.1
2 129.5 140.4 202.3 182.5
3 130.9 140.3 206.0 171.2
4 130.6 140.1 201.6 174.8
5 131.1 142.8 195.8 171.7
6 125.2 140.2 204.9 182.1
7 131.2 139.5 195.2 176.3
8 134.0 141.6 204.3 179.0
9 130.2 140.7 201.7 176.3
10 133.7 140.9 201.8 179.5
11 129.4 142.2 201.9 179.1
12 129.5 142.5 204.2 180.6
13 129.4 142.0 202.8 178.4
14 126.3 142.4 202.0 177.7
15 129.6 139.7 200.7 179.2
16 130.1 139.4 203.8 184.1
17 128.5 139.7 202.1 178.3
18 125.3 140.3 201.5 179.1
19 129,9 139.6 195.6 181.5
20 126.5 142,1 202.6 183.7
Promedio 129.6 140.7 201.6 178.9
RSD 2.4255 1.1844 2.9454 3.5881
%
coeficiente
variación
1.8718 0.8417 1.4612 2.0055
51
Gráfico Nº 7: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El peso promedio de las casas farmacéuticas analizadas son mayor al
medicamento innovador Enalten ®, además se puede observar que Cardiol ® es el que tiene
mayor peso promedio, tras el análisis de la desviación estándar se puede observar que la
uniformidad de pesos en el caso del Enalapril Maleato de la casa farmacéutica Rocnarf
presenta una mayor variabilidad entre tabletas, y tras el análisis de coeficiente de variación
se determina que la dispersión entre los establecimientos farmacéuticos difieren
notablemente, manteniendo la mayor dispersión en la casa farmacéutica Rocnarf S.A.
Tras lo mencionado se determina que todos los pesos promedios se encuentran dentro de los
rangos establecidos según la USP 39, ya que ninguno presenta una desviación mayor a 7.5%.
Fuerza de ruptura
Tabla N.º 25: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Dureza en kgf Enalapril Maleato 10 mg
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND S.A.
Enalapril
Laboratorios
Rocnarf SA.
1 3.74 1,07 5,42 4,43
2 4,15 1,29 5.60 4,03
3 4,15 1,17 4.83 4,00
4 3,97 1,27 6.12 3,87
129,6140,7
201,6178,9
0
50
100
150
200
250
Enalten ® SAVAL Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.
Cardiol ®PHARMABRAND S.A.
Enalapril LaboratoriosRocnarf SA.
Peso promedio (mg)
Peso promedio
52
5 3,92 1,15 5.40 4,86
6 4,10 1,05 5.60 3,56
Promedio 4,01 1,17 5.49 4,08
RSD 0.1611 0,0991 0.4170 0,2418
% CV 4,0222 8,4968 7,5891 5,9241
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico N.º 8: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El resultado de la fuerza de ruptura indica que las tabletas de la casa
farmacéutica PharmaBrand S.A. está dentro de lo establecido con la USP 39 ya que su dureza
es mayor a 5 kgf, sin embargo, se puede observar que las tabletas de Enalten ® de la casa
farmacéutica Saval S.A. y Enalapril de Rocnarf S.A. no cumplen este parámetro, ya que su
dureza esta alrededor de 4.01 y 4.08 kgf respectivamente, mientras que las tabletas de
Enalapril Maleato elaboradas por Prophar S.A. durante el proceso indicaron una fuerza muy
baja de 1.17 kgf, ya que dichas tabletas eran prácticamente trituradas en el instante que las
platinas del durómetro ejercían presión sobre ellas, dejando en claro que este parámetro no
tiene cumplimiento en tres de las cuatro casas farmacéuticas analizadas.
4,01
1,17
5,49
4,08
0
1
2
3
4
5
6
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR Cardiol ®PHARMABRAND
Enalapril Rocnarf S.A.
Dureza (kgf)
Dureza
53
Desintegración
Tabla Nº 26: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico N.º 9: Desintegración de los
medicamentos de Enalapril Maleato de 10
mg.
Interpretación: Los establecimientos
farmacéuticos Prophar S.A.
PharmaBrand S.A. y Rocnarf S.A.
presentan un tiempo de desintegración
de: 30, 211 y 95.7 segundos
respectivamente, los cuales son menor al
innovador Enalten ®, que presenta un
tiempo de 336.3 segundos, sin embargo,
el Enalapril de Prophar S.A. presenta un
tiempo de desintegración muy bajo, y se
puede observar que según el coeficiente
de variación existe mayor dispersión de
datos en el Enalapril de Prophar y el
Enalapril elaborado por Rocnarf S.A., a
pesar de ello todas las casas
farmacéuticas cumplen con las
especificaciones de la USP 39 .
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Desintegración en segundos de Enalapril Maleato 10 mg
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Laboratorios
Rocnarf SA.
1 334 33 205 90
2 352 28 215 97
3 323 29 213 100
Promedio 336.3 30 211 95.7
RSD 14.6401 2.6457 5.2915 5.1316
%
coeficiente
variación
4.3529 8.8192 2.5078 5.3640
336,3
30
211
95,7
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Enalten ® SAVALS.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR
Cardiol ®PHARMABRAND
EnalaprilRocnarf S.A.
Desintegración (segundos)
Desintegración
54
Friabilidad
Tabla N.º 27: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Peso inicial (g) Peso final (g) % de friabilidad
Enalapril Maleato Rocknarf 10 mg 6.46 6.4448 0.2353
Enalapril Nifa- Prophar 10 mg 6.0544 6.02 0.5682
Enalten ®- Saval S.A 10 mg 4.8571 4.8463 0.2224
Cardiol ®- PharmaBrand 10 mg 6.6139 6.5995 0.2177
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 10: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Los porcentajes de perdida por rozamiento del Enalapril Nifa de Prophar
S.A. y Enalapril fabricado por Rocnarf S.A., es de 0.5682 % y 0.2353 % respectivamente los
cuales superan al innovador, mientras que Cardiol ® fabricado por Pharmabrand S.A.
presenta un porcentaje de 0.2177 %, el cual es menor al innovador (0.2224 %) sin embargo,
el que mayor perdida presenta es el Enalapril Nifa de Prophar S.A., que al momento de
terminar la prueba, presentaban pequeños agrietamientos en los comprimidos, lo cual puede
ser atribuido a su formulación y proceso de manufactura, además se determinó que mientras
menor es la dureza mayor es el porcentaje de friabilidad, sin embargo tras los datos obtenidos
se determina que todas las casas farmacéuticas cumplen con la especificación planteada.,
debido a que su porcentaje de friabilidad es menor a 1.0 %.
0,2224
0,5682
0,2177 0,2353
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA-PROPHAR Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.
% friabilidad
% friabilidad
55
PROPIEDADES QUÍMICAS
Tabla N.º 28: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 10 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml)
0.2012 Área st =
18189870.5
Pureza 98.63%
Fecha
vencimiento
06-May-18
N° lote 5112-16-002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla N.º 29: Valoración de Enalapril maleato de 10 mg
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA- PROPHAR S.A.
Área de la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a.
1 16975093 9.3151 93.1509 18359025 10.1896 101.8955
2 17397478 9.6125 96.1251 17960586 9.9542 99.5420
3 17208374 9.5591 95.5915 17124330 9.4975 94.9750
Promedio 94.9559 98.8042
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
56
Tabla Nº 30: Valoración de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico N.º 11: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
94,9559
98,8042
95,0464
89,0634
84
86
88
90
92
94
96
98
100
Enalten ® ,SAVAL S.A Enalapril NIFA-PROPHARS.A.
Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.
% de principio activo
% valoración
Cardiol ®
PHARMABRAND S.A.
Enalapril
Laboratorios Rocnarf SA.
Área de la muestra mg(p.a/comprimido) %p.a. Área de la muestra mg(p.a/comprimido) % p.a.
1 17131624 9.4880 94.8804 15830625 8.8524 88.5244
2 17201109 9.5171 95.1706 15999038 8.9567 89.5673
3 17203245 9.5088 95.0880 15987261 8.9098 89.0984
Promedio 95.0464 89.0634
57
Interpretación: Tras el análisis se determinó que el porcentaje de principio activo de
Enalapril Maleato fabricado por el laboratorio Rocnarf S.A. presenta un porcentaje inferior
al 90% , por lo cual no cumple con este parámetro e inhabilita la calidad del mismo, ya que
su fecha de vencimiento se encuentra establecida para el 2020, para el caso de Cardiol ®
elaborado por PharmaBrand S.A y Enalapril Nifa elaborado por Prophar S.A., presentan un
porcentaje de principio activo de : 95.0464 % y 98.8042 % respectivamente, los cuales son
mayores al porcentaje de principio activo del innovador Enalten ® de Saval S.A. (94.9559
%).
Los porcentajes de tres de los cuatro establecimientos farmacéuticos cumplen con las
especificaciones establecidas, ya que su porcentaje de principio activo es mayor a 90 %.
PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Tabla N.º 31:Datos del estándar de Enalapril Maleato 10 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml)
0.01021208
Área st =
964957.5
Pureza 98.63%
Fecha
vencimiento
06-May-18
N° lote 5112-16-002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
58
Tabla Nº 32: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 33: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg
Enalapril Maleato- Rocknarf S.A.
Número de tableta Área de la muestra % Disuelto Área de la muestra % Disuelto
1 994043.333 94.6792 932284.667 88.7969
2 941113 89.6378 998128.333 95.0683
3 864103.333 82.3029 856642.667 81.5923
4 883273.667 84.1288 849997 80.9593
5 856225.667 81.5526 909025.667 86.5816
6 913740.333 87.0307 847093.333 80.6828
Promedio
86.5553
85.6135
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA- PROPHAR S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND S.A.
Área de la
muestra
% Disuelto Área de la
muestra
% Disuelto Área de la
muestra
% Disuelto
1 1007837 95.9930 999749 95.2227 976943 93.0505
2 1023923.67 97.5252 935237.667 89.0782 995349 94.8036
3 1007428 95.9541 987302.333 94.0372 984884.333 93.8069
4 977316 93.0860 1003389 95.5694 956892.667 91.1408
5 1009050.33 96.1086 976807 93.0375 950909 90.5708
6 984206.667 93.7423 980233.667 93.3639 969977.667 92.3871
Promedio 95.4016 93.3848 92.6266
59
Gráfico Nº 12: Prueba de disolución de Enalapril Maleato 10mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Las casas farmacéuticas Saval S.A, Prophar S.A. y PharmaBrand S.A.
presentaron un porcentaje de disolución mayor a 85% a los 30 minutos, por lo cual se
determinó que se encuentran en la etapa S1 de la prueba de disolución, ya que todas las
tabletas cumplieron con el rango de tolerancia establecido en USP 39, sin embargo para la
casa farmacéutica Rocnarf S.A, en los primeros 30 minutos se obtuvieron varias tabletas con
porcentajes de disolución menor al 85%, por lo cual se procedió a realizar el procedimiento
con 6 tabletas más y se determinó que dichas tabletas cumplen con el nivel S2 de la prueba
de disolución, ya que el promedio de S1 mas S2 no presenta ninguna unidad menor al 65%
(Q-15%; donde Q=80%)., este inconveniente pudo ser por el efecto cono que se produjo en
el vaso del disolutor y pudo impedir la homogeneidad completa del principio activo.
95,4016
93,384892,6266
86,5553
85,6135
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril NIFA- PROPHARS.A
Cardiol ® Pharmabrand Enalapril Rocnarf S.A.
Prueba de disolución (%)
Prueba de Disolución S1 Etapa S2
60
ENALAPRIL MALEATO DE 20 mg
Información e Identificación de los medicamentos de análisis
Tabla Nº 34: Información de los medicamentos de análisis de concentración de 20 mg
Establecimiento
Farmacéutico
Nombre
Comercial
Forma Presentación Lote Fecha de
Elaboración
Fecha de
Caducidad
Tiempo
de vida
útil
Registro
Sanitario
Químico
Farmacéutico
Responsable
Laboratorio
Saval S.A.
Enalten ® Comprimidos Caja x 30 107676 10-2016 10-2018 24
meses
18.836-3-01-
12
QF. Gustavo
Almada
Prophar S.A. Enalapril
Nifa
Tabletas Caja x 20 170703 07-2017 07-2020 36
meses
02173-MAC-
09-02
Dr. Manuel
Guerrero
Pharmabrand
S.A.
Cardiol ® Tabletas Caja x 30 17AL0101 01-2017 01-2019 24
meses
01570-MAC-
1-10-11
Dra Lourdes
Cartagena
Laboratorios La
Santé S.A.
Enalapril
Maleato
Tabletas Caja x 20 3187044 06-2017 06-2019 24
meses
GBE-0934-
10-06
QF. Angélica
López
Wexford
Laboratories
Enalapril
Maleato
Ecuagen
Tabletas Caja x 20 ENL2
0217 01
02-2017 02-2020 36
mese
GBE2020513 QF. Deepak
Badrinarayan
Merck Sharp &
Dohme
Renitec ® Comprimidos Caja x 30 N003307 08-2016 08-2018 24
meses
367200813 -------
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
61
Características Organolépticas de los comprimidos de Enalapril Maleato
Tabla Nº 35: Características Organolépticas de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Las características del olor y aspecto en las casas farmacéuticas analizadas son exactamente igual, los parámetros que
difieren con el medicamento innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme son el color y la forma, la mayoría de casas farmacéuticas
poseen un color blanco a excepción de Enalten ® de Saval S.A.. En el caso de la forma, los comprimidos de las diferentes casas
farmacéuticas analizadas son redondas a excepción del medicamento innovador que posee una forma hexagonal.
Laboratorio
Ensayo
Enalten ®
SAVAL
Enalapril
NIFA-
PROPHAR S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Maleato
Laboratorios
LA SANTÉ S.A.
Enalapril
Maleato
Ecuagen-
Wexford
Laboratories
Renitec ®
Merck Sharp &
Dohme
Color Rojo Blanco Blanco Blanco Blanco Naranja
Olor Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro Inodoro
Aspecto Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme Uniforme
Forma Redonda con
partición en el
centro
Redonda con
partición en el
centro
Redonda con
partición en el
centro
Redonda sin
partición en el
centro
Redonda con
partición en el
centro
Hexagonal,
ranurados en una
cara y grabado
714 en la otra.
62
ENSAYOS FÍSICOS
Peso promedio
Tabla Nº 36: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Pesos en mg Enalapril Maleato 20 mg
Enalten ®
SAVAL
S.A.
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Maleato
Laboratorios
LA SANTÉ
S.A.
Enalapril
Maleato
Ecuagen-
Wexford
Laboratories
Renitec ®
Merck Sharp
& Dohme
1 130.5 138.0 298.4 125.7 208.3 196.7
2 130.8 141.4 304.7 125.8 216.4 201.6
3 131.2 142.3 300.7 128.6 219.8 200.9
4 130.1 143.7 304.9 125.5 216.5 198.9
5 129.0 140.9 306.0 125.3 225.5 201.9
6 131.7 144.8 299.3 122.4 215.0 198.6
7 130.7 143.8 299.7 122.4 218.2 200.0
8 129.0 142.0 300.5 122.6 222.8 197.3
9 133.2 142.1 300.6 124.5 218.3 199.7
10 130.6 143.0 305.2 125.3 213.4 200.5
11 128.6 143.6 304.9 124.8 209.3 197.9
12 130.2 142.4 297.1 128.0 210.0 198.8
13 128.1 139.9 299.9 122.1 212.0 197.7
14 131.6 140.5 304.3 124.9 216.4 201.1
15 128.9 141.3 300.7 121.8 216.8 200.6
16 132.0 142.1 307.1 124.3 222.8 199.1
17 128.9 138.2 303.0 122.5 215.8 196.8
18 127.8 140.4 301.3 128.0 220.6 198.5
19 127.0 140.8 296.9 125.5 220.4 199.2
20 129.6 140.8 299.2 124.5 219.9 197.4
Promedio 130.4 141.6 301.7 124.7 216.9 199.2
RSD 1.5711 1.7652 3.0519 2.0063 4.6547 1.5889
%
coeficiente
variación
1.2048 1.2466 1.0115 1.6086 2.1459 0.7978
63
Gráfico N.º 13: Peso promedio de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Los establecimientos farmacéuticos Pharmabrand S.A. y Wexford S.A.
presentan un peso promedio de 301,7 mg y 216.9 mg respectivamente, los cuales son mayores
al innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que los pesos promedios de los
establecimientos farmacéuticos de Saval S.A., Prophar S.A. y La Santé son de 130.4 mg,
141.6 mg y 124.7 mg respectivamente son menores al innovador, sin embargo tras el análisis
de datos ninguna tableta posee una desviación mayor a 7.5 % por lo cual cumplen con lo
establecido, además el porcentaje de coeficiente de variación indica que el Enalapril Maleato
Ecuagen del laboratorio Wexford S.A, presenta la mayor dispersión de datos entre los
establecimientos farmacéuticos.
FUERZA DE RUPTURA
Tabla Nº 37: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Dureza en kgf Enalapril Maleato 20 mg
Enalten ®
SAVAL
S.A.
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Maleato
Laboratorios
LA SANTÉ
S.A.
Enalapril
Maleato
Ecuagen-
Wexford
Laboratories
Renitec ®
Merck Sharp
& Dohme
1 3,41 2,19 7,44 5,07 4,48 5,27
2 3,31 2,42 4,73 4,66 4,45 4,56
130,4 141,6
301,7
124,7
216,9199,2
0
50
100
150
200
250
300
350
Enalten ®SAVALS.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.
Cardiol®PHARMABRAND
S.A.
Enalapril MaleatoLA SANTÉ S.A.
Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford
Laboratories
Renitec ®MerckSharp & Dohme
Peso Promedio (mg)
Peso promedio
64
3 3,51 2,21 7,08 4,67 4,64 5,63
4 3,1 2,26 5,76 4,59 3,98 4,79
5 3,26 2,24 5,42 4,63 4,76 5,70
6 3,79 2,52 5,27 5,01 4,41 4,71
Promedio 3,47 2,31 5,95 4,77 4,45 5,11
RSD 0,1891 0,1326 1,0737 0,2106 0,2666 0,4917
%
coeficiente
de
variación
5,4567 5,7492 18,0464 4,4128 5,9878 9,6229
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 14: Dureza de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El Enalapril Maleato de la casa farmacéutica PharmBrand S.A. (Cardiol
®) y el innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, cumple con el rango establecido en
la USP 39 (5kgf), ya que su dureza es de 5.95 y 5.11 kgf respectivamente, mientras que el
resto de casas farmacéuticas presentan una dureza inferior, por lo cual no cumplen con este
parámetro, cabe mencionar que el Enalapril Nifa de Prophar S.A. posee una dureza de 2.31
kgf que se considera una medida extremadamente baja , y al colocar las tabletas en el
durómetro las platinas ejercían un poco de presión pero trituraban gran parte de los
comprimidos y es por eso que sus datos fueron bajos, con el cálculo del % de coeficiente de
variación se determinó que el establecimiento PharmaBrand S.A, poseen una mayor
dispersión de datos en relación a las otras casas farmacéuticas analizadas. Por tal motivo 4
de las 6 casas farmacéuticas no cumplen con este parámetro.
3,47
2,31
5,95
4,77 4,455,11
01234567
Enalten ® SAVALS.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR
Cardiol ®PHARMABRAND
Enalapril La SanteS.A.
Enalapril MaleatoEcuagen-Wexford
Laboratories
Renitec ® MerckSharp & Dohme
Dureza (kgf)
Dureza
65
Desintegración
Tabla Nº 38: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Desintegración en segundos de Enalapril Maleato 20 mg
Enalten ®
SAVAL
S.A.
Enalapril
NIFA-
PROPHAR
S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND
S.A.
Enalapril
Maleato
Laboratorios
LA SANTÉ
S.A.
Enalapril
Maleato
Ecuagen-
Wexford
Laboratories
Renitec ®
Merck
Sharp &
Dohme
1 387 133 183 301 36 359
2 425 180 201 252 70 359
3 453 165 221 289 53 356
Promedio 421.7 159.3 201.7 280.7 53 358
RSD 33.1260 24.0069 19.0088 25.5408 17 1.7320
%
coeficiente
variación
7.8560 15.0671 9.4258 9.1000 32.0755 0.4838
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 15: Desintegración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
421,7
159,3
201,7
280,7
53
358
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Enalten ® SAVALS.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.
Cardiol ®PHARMABRAND
S.A.
Enalapril MaleatoLaboratorios LA
SANTÉ S.A
Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford
Laboratories
Renitec ® MerckSharp & Dohme
Desintegración (segundos)
Desintegración
66
Interpretación: Los establecimientos farmacéuticos Prophar S.A., PharmaBrand S.A., La
Santé S.A. y Wexford S.A. presentan un tiempo de desintegración de 159.3, 201.7, 280.7, 53
segundos respectivamente los cuales son menores al tiempo de desintegración del innovador
Renitec ®, el cual posee un tiempo de desintegración de 358 segundos, mientras que Enalten
® elaborado por Saval S.A. posee un tiempo de desintegración de 421.7 el cual es mayor al
innovador, además según el coeficiente de variación el Enalapril Nifa de Prophar S.A. y
Enalapril elaborado por Wexford S.A., presentan mayor dispersión de datos en relación a las
otras casas farmacéuticas analizadas.
Todos los establecimientos farmacéuticos cumplen con lo especificado en la USP 39, ya que
sus respectivos tiempos de desintegración son menores a 30 minutos.
Friabilidad
Tabla Nº 39: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Peso inicial (g) Peso final (g) % de friabilidad
Enalten ®
SAVAL S.A
4.7583 4.7480 0.2353
Enalapril NIFA-
Prophar S.A.
4.5051 4.4910 0.3130
Cardiol ®-
Pharmabrand
S.A.
6.6078 6.5999 0.1196
Enalapril
Maleato- La
Santé S.A
4.2501 4.2401 0.2165
Enalapril
Ecuagen -
Wexford
Laboratories
6.6279 6.6128 0.2278
Renitec ® -
Merck Sharp &
Dohme
6.6081 6.5964 0.1771
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
67
Gráfico Nº 16: Friabilidad de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Tras analizar los datos se determina que todas las casas farmacéuticas
cumplen con lo establecido en la USP 39 ya que su porcentaje de friabilidad es menor a 1.0
%, cabe mencionar que los resultados de la friabilidad están relacionados con la dureza ya
que se observa que medida que aumenta la dureza la friabilidad disminuye, tras los datos se
observa que la única casa farmacéutica que presenta una dureza menor al medicamento
innovador es el Cardiol ® elaborado por PharmaBrand S.A., para el caso de Enalapril Nifa
de Prophar S.A este obtuvo una mayor friabilidad que el resto de casas farmacéuticas y al
salir del friabilizador algunos comprimidos presentaron pequeños agrietamientos en ciertas
partes, sin embargo, a pesar de eso la prueba es aceptada
0,2353
0,313
0,1196
0,21650,2278
0,1771
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
Enalten ® SAVALS.A.
Enalapril NIFA-PROPHAR
Cardiol ®Pharmabrand
EnalaprilMaleato- LaSante S.A.
EnalaprilEcuagen-Wexford
Laboratories
Renitec ®- MerckSahrp & Dohme
% friabilidad
% friabilidad
68
PROPIEDADES QUÍMICAS
Tabla Nº 40: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml)
0.2012526 Área st =
18189870.5
Pureza 98.63%
Fecha vencimiento 06-May-18
N° lote 5112-16-002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 41: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg
Enalten ® SAVAL S.A. Enalapril
NIFA- PROPHAR S.A.
Cardiol ®
PHARMABRAND S.A.
Área de
la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de
la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a. Área de
la
muestra
mg(p.a/comprimido) % p.a.
1 17441998 19.2949 96.4743 18881544 20.8028 104.0138 18000842 19.7934 98.9670
2 18556739 20.4810 102.4051 16953372 18.7440 93.7201 17609831 19.2999 96.4993
3 17789041 19.6788 98.3939 18762439 20.7296 103.6480 17895310 19.6644 98.3220
Promedio 99.0911 100.4606 97.9295
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
69
Tabla Nº 42: Valoración de Enalapril maleato de 20 mg
Enalapril Maleato
Laboratorios LA SANTÉ S.A.
Enalapril Maleato
Ecuagen- Wexford Laboratories
Renitec ®
Merck Sharp & Dohme
Área de la
muestra
mg (p.a/
comprimido) % p.a.
Área de
la
muestra
mg (p.a/
comprimido) % p.a.
Área de la
muestra
mg (p.a/
comprimido) % p.a.
1 17667525 19.6433 98.2167 16624883 18.2029 91.0144 16534777 18.5367 92.6834
2 17319710 19.2411 96.2057 16489928 18.3389 91.6946 17643290 19.9415 99.7077
3 17560138 19.4613 97.3063 16520734 18.1301 90.6505 17623838 19.7777 98.8885
Promedio 97.2429 91.1198 97.0932
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 17: Valoración de los medicamentos de Enalapril Maleato de 20 mg
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
99,0911100,4606
97,9295 97,2429
91,1198
97,0932
86
88
90
92
94
96
98
100
102
Enalten ® ,SAVAL S.A Enalapril NIFA-PROPHAR S.A.
Cardiol ®Pharmabrand
Enalapril La Sante S.A. Enalapril MaleatoEcuagen- Wexford
Laboratories
Renitec ® Merck Sharp& Dohme
% principio activo
% valoración
70
Interpretación: Las casas farmacéuticas Saval S.A., Prophar S.A, PharmaBrand S.A., La Santé S.A presentan un porcentaje mayor
al innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que el Enalapril Maleato Ecuagen del laboratorio Wexford presenta un
porcentaje de principio activo muy bajo respecto al resto de casas farmacéuticas y puede llegar a representar un problema ya que la fecha
de vencimiento es en el 2020 y podría existir una degradación significativa del principio activo y afectar la calidad del medicamento.
Todos los establecimientos farmacéuticos cumplen con lo especificado en la USP 39 (90-110%),
Perfiles de disolución
Tabla Nº 43: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml) 0.020125 Área st
=
1928869
Pureza 98.63%
Fecha
vencimiento
06-May-
18
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 44: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Ecuagen
Q (mg) % Disuelto
Tiempo
(min)
Genérico
(Tt)
Innovador
(Rt)
Genérico (T) Innovador (R) Rt-Tt
(mg)
Rt-Tt
(%)
(Rt-Tt
(%))2
5 12.7268 7.5038 63.6338 37.5191 5.2229 26.1147 681.9782
15 15.1979 17.6934 75.9895 88.4671 2.4955 12.4776 155.6916
30 15.5461 18.5968 77.7303 92.9838 3.0507 15.2536 232.6712
40 16.1095 18.5438 80.5476 92.7188 2.4342
%% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =Á𝑟𝑒𝑎𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎
Á𝑟𝑒𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟
𝑥 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟(𝑚𝑔/𝑚𝑙)
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑔/𝑚𝑙) 𝑥100
% 𝐷𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 =774495
1928869 𝑥
0.020125 𝑚𝑔/𝑚𝑙
0.02222 𝑚𝑔/𝑚𝑙 𝑥 100 = 36,3642 %
71
n=3
Sumatoria
Rt: 43.7940
NO INTERCAMBIABLES Sumatoria
Rt-Tt:
10.7692
Sumatoria
(Rt-Tt
(%))2:
1070.3410 f1:
24.5905
f2: 36.1798
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 45: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml) 0.02022489
Área st =
1895578
Pureza 98.63%
Fecha vencimiento 06-May-18
N° lote 5112-16-002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 46: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Nifa
Q (mg) % Disuelto
Tiempo
(min)
Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt
(mg)
Rt-Tt
(%)
(Rt-Tt
(%))2
5 17.6443 7.5038 88.2217 37.5191 10.1405 26.1147 681.9782
15 18.6669 17.6934 93.3346 88.4671 0.9735 4.8675 23.6923
30 18.4656 18.5968 92.3279 92.9838 0.1312 0.6559 0.4302
40 18.8223 18.5438 94.1117 92.7188 0.2786
72
n=3 Sumatoria
Rt: 43.7940
NO INTERCAMBIABLES Sumatoria
Rt-Tt:
11.2452
Sumatoria
(Rt-Tt
(%))2:
706.1007 f1:
25.6775
f2:
40.6910
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 47: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs La Sante
Tiempo
(min)
Genéric
o
Innovador Genérico Innovador Rt-Tt (mg) Rt-Tt
(%)
(Rt-Tt
(%))2
5 10.0268 7.5038 50.1338 37.5191 2.5230 12.6147 159.1317
15 19.3853 17.6934 96.9265 88.4671 1.6919 8.4594 71.5607
30 19.7075 18.5968 98.5373 92.9838 1.1107 5.5535 30.8412
40 19.9768 18.5438 99.8838 92.7188 1.4330
n=3 Sumatori
a Rt:
43.7940
INTERCAMBIABLES Sumatori
a Rt-Tt:
5.3261
Sumatori
a (Rt-Tt
(%))2:
261.5336 f1:
12.1605
f2:
51.4484
9.3547
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
73
Tabla Nº 48: Datos del estándar de Enalapril Maleato de 20 mg
Estándar
Concentración
(mg/ml) 0.019926
Área st =
1805040
Pureza 98.63%
Fecha vencimiento 06-May-18
N° lote 5112-16-002
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 49: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Enalten
Q (mg) % Disuelto
Tiempo
(min)
Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt
(mg)
Rt-Tt
(%)
(Rt-Tt
(%))2
5 9.6020 7.5038 48.0102 37.5191 2.0982 10.4912 110.0645
15 19.6189 17.6934 98.0944 88.4671 1.9255 9.6273 92.6840
30 19.6099 18.5968 98.0493 92.9838 1.0131 5.0654 25.6586
40 19.7817 18.5438 98.9085 92.7188 -1.2379
n=3 Sumatoria
Rt: 43.7940
INTERCAMBIABLES Sumatoria
Rt-Tt: 5.0368
Sumatoria
(Rt-Tt
(%))2:
228.4071 f1:
11.5011
f2:
52.9129
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
74
Tabla Nº 50: Resultados de los perfiles de disolución Renitec ® vs Cardiol ®
Q (mg) % Disuelto
Tiempo
(min)
Genérico Innovador Genérico Innovador Rt-Tt (mg) Rt-Tt (%) (Rt-Tt
(%))2
5 9.0549 7.5038 45.2744 37.5191 1.5511 7.7553 60.1451
15 18.1348 17.6934 90.6740 88.4671 0.4414 2.2069 4.8705
30 18.8166 18.5968 94.0828 92.9838 0.2198 1.0989 1.2077
40 19.1488 18.5438 95.7438 92.7188 0.6050
n=3 Sumatoria Rt: 43.7940 INTERCAMBIABLES Sumatoria Rt-Tt:
2.2122
Sumatoria (Rt-Tt (%))2:
66.2233 f1: 5.0515
f2:
62.400
6.1805
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Gráfico Nº 18: Resultado de los perfiles de disolución
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
24,5905 25,6775
12,1605 11,50115,0515
36,179840,691
51,4484 52,9129
62,4
0
10
20
30
40
50
60
70
Renitec® Vs Ecuagen Renitec® Vs NIFA Renitec® Vs La Sante Renitec® Vs Enalten ® Renitec® Vs Cardiol ®
Perfil de disoución (factor f1 y f2)
f1 f2
75
Gráfico Nº 19: Resultados de los perfiles de disolución
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Los medicamentos Enalten ®, Cardiol ®, y Enalapril Maleato elaborado por
La Santé S.A., presentan un factor de diferencia (f1) de 11.5011, 5.0515 y 12.1605 y un factor
de similitud (f2) de 52.9129, 62.40 y 51.4484 respectivamente, lo que indica que dichos
medicamentos son intercambiables in vitro con respecto a su innovador Renitec ®, sin
embargo, los medicamentos Enalapril Nifa. y Enalapril Ecuagen no presentan
intercambiabilidad, ya que el factor de diferencia (f1), es de 25.6775 y 24.5905 y el factor
de similitud (f2) es de 40.691 y 36.1798 respectivamente y no cumplen con lo establecido en
las especificaciones ( f1= 0-15; f2= 50-100), dichas diferencias se ven acreditadas a sus
diferentes formulaciones y procesos de manufactura, que al variar pueden ser críticos para
determinar la intercambiabilidad de un medicamento que posee una concentración de
principio activo relativamente bajo, ya que de esto dependerá la liberación inmediata de
Enalapril Maleato en el organismo. En el gráfico N°19 se puede observar que tanto el
medicamento Renitec ® como Cardiol ® tienen una tendencia del porcentaje de disolución
prácticamente igual, el que le sigue es Enalapril de Nifa que a partir del minuto 15 presenta
una tendencia igual, pero en los primeros 5 minutos su porcentaje de liberación es muy
elevado, lo cual tras el cálculo del factor de diferencia y similitud hace que no sea un
equivalente in vitro en comparación con el medicamento innovador Renitec ®.
35
45
55
65
75
85
95
105
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
% promedio de pa. Disuelto vs Tiempo
% Disuelto Renitec
% Disuelto Ecuagen
% Disuelto Nifa
% Disuelto La Sante
% DisueltoCardiol
% Disueltor Enalten
76
ANÁLISIS ESTADISTICO
El análisis estadístico se manejó con un diseño completamente al azar (DCA), con un nivel
de confianza del 95%, teniendo en cuenta que el ANOVA utilizado es de un solo factor y se
empleó la prueba de Tukey al 5%. Para simplificar los datos se tabularon los resultados
obtenidos del factor F.
Análisis estadístico: desintegración Enalapril Maleato
Hipótesis
Enalapril Maleato 5 mg
Hi: Enalten ® = Enalapril NIFA = Enalapril MK
Ho: Enalten ® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril MK
Enalapril Maleato 10 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Enalapril NIFA = Enalapril Rocnarf S.A.
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠Enalapril NIFA ≠ Enalapril Rocnarf S.A.
Enalapril Maleato 20 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Renitec ® = Enalapril NIFA = Enalapril La Sante
S.A.=Enalapril Ecuagen
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠ Renitec® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril La Sante S.A.≠
Enalapril Ecuagen.
Tabla Nº 51: Análisis de varianza (ANOVA) para desintegración de Enalapril Maleato
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio
de los
cuadrados F Probabilidad
Valor
crítico para
F
Entre grupos 209316,667 2 104658,333 13266,5493 1,1556E-11 5,14325285
Dentro de los
grupos 47,3333333 6 7,88888889 Total 209364 8
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
77
Interpretación: al ser la F calculada superior a la F tabulada se observa una diferencia
estadisticamente significativa entre los tiempos de desintegración del Enalapril Maleato de 5
mg.
Con fines de entendimiento se colocaron los valores resumidos y se podrá observar lo
resultados del Análisis de Varianza en el Anexo 6 : Tabla Nº 85 y Tabla Nº 86.
Tabla Nº 52: Análisis estadístico Desintegración de Enalapril Maleato
Factor F calculado Factor F tabulado Resultado
Desintegración de
Enalapril 5 mg
13266.5493
5.14325
Significancia
Desintegración de
Enalapril 10 mg
790.2438
4.0662 Significancia
Desintegración de
Enalapril 20 mg
110.3558
3.1059
Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las desintegraciones de las
concentraciones de Enalapril Maleato de 5 mg, 10 mg y 20 mg, presentan una diferencia
estadísticamente significativa, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se
rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa, y se debe proceder a realizar la
prueba de Tukey.
Tabla Nº 53: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg.
Desintegración
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los
tratamientos, (T1-T2), (T1-T3) y (T2 T3) por lo cual no son iguales estadísticamente.
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T1 vs T2 393.67 220 7.93 Significancia
T1 vs T3 393.67 175.33 7.93 Significancia
T2 vs T3 22.0 175.33 7.93 Significancia
78
Tabla Nº 54: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg:
desintegración
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T4 vs T5 336.33 14.64 22.11 Significancia
T4 vs T6 336.33 95.67 22.11 Significancia
T4 vs T7 336.33 211.00 22.11 Significancia
T5 vs T6 30.00 95.67 22.11 Significancia
T5 vs T7 30.00 211.00 22.11 Significancia
T6 vs T7 30.00 211.00 22.11 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta datos significativos para todos los
tratamientos analizados, por lo que estadísticamente sus valores no son iguales.
Tabla Nº 55: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg:
desintegración
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T8 vs T11 421.7 358.0 56.1 Significancia
T8 vs T12 421.7 280.7 56.1 Significancia
T8 vs T10 421.7 201.7 56.1 Significancia
T8 vs T9 421.7 159.3 56.1 Significancia
T8 vs T13 421.7 53.0 56.1 Significancia
T11 vs T12 358.0 280.7 56.1 Significancia
T11 vs T10 358.0 201.7 56.1 Significancia
T11 vs T9 358.0 159.3 56.1 Significancia
T11 vs T13 358.0 53.0 56.1 Significancia
T12 vs T10 280.7 201.7 56.1 Significancia
79
T12 vs T9 280.7 159.3 56.1 Significancia
T12 vs T13 280.7 53.0 56.1 Significancia
T10 vs T9 201.7 159.3 56.1 No significativo
T10 vs T13 201.7 53.0 56.1 Significancia
T9 vs T13 159.3 53.0 56.1 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El tratamiento de (T10-T9), presentan valores no significativos, lo que
quiere decir que presentan igualdad estadística, mientras que el resto de tratamientos
presentan diferencias estadísticamente significativas, tal como se observa en la Tabla Nº 55.
Análisis estadístico: dureza de Enalapril Maleato
Hipótesis
Enalapril Maleato 5 mg
Hi: Enalten ® = Enalapril NIFA = Enalapril MK
Ho: Enalten ® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril MK
Enalapril Maleato 10 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Enalapril NIFA = Enalapril Rocnarf S.A.
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠Enalapril NIFA ≠ Enalapril Rocnarf S.A.
Enalapril Maleato 20 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Renitec ® = Enalapril NIFA = Enalapril La Sante
S.A.=Enalapril Ecuagen
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠ Renitec® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril La Sante S.A.≠
Enalapril Ecuagen.
80
Tabla Nº 56: Análisis estadístico de dureza de Enalapril Maleato
Factor F calculado Factor F tabulado Resultado
Dureza de
Enalapril 5 mg
1325.5977 3.6823
Significancia
Dureza de
Enalapril 10 mg
189.6779 3,0984 Significancia
Dureza de
Enalapril 20 mg
38.1482 2.5335
Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las durezas de las
concentraciones de Enalapril Maleato de 5 mg, 10 mg y 20 mg, presentan una diferencia
significativa estadísticamente, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se
rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa, y se debe proceder a realizar la
prueba de Tukey.
Tabla Nº 57: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg: dureza
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T1 vs T2 3.6567 1.0317 0.3075 Significancia
T1 vs T3 2.6267 6.2833 0.3075 Significancia
T2 vs T3 1.0317 6.2833 0.3075 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los
tratamientos (T1-T2), (T1-T3) y (T2-T3), por lo cual no son iguales estadísticamente.
Tabla Nº 58: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg: dureza
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T4 vs T5 4.0050 1.1667 0.5506 Significancia
T4 vs T6 4.0050 4.1250 0.5506 No Significancia
T4 vs T7 4.0050 5.4950 0.5506 Significancia
T5 vs T6 1.1667 4.1250 0.5506 Significancia
81
T5 vs T7 1.1667 5.4950 0.5506 Significancia
T6 vs T7 4.1250 5.4950 0.5506 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El tratamiento (T4 vs T6) presenta valores no significativos lo cual
confirma que estadísticamente son iguales, mientras que el resto de tratamientos presentan
diferencias estadísticamente significativas, tal como se observa en la Tabla Nº 58.
Tabla Nº 59: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 20 mg: dureza
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T8 vs T11 3.4650 5.1100 0.8512 Significancia
T8 vs T12 3.4650 4.7717 0.8512 Significancia
T8 vs T10 3.4650 5.9500 0.8512 Significancia
T8 vs T9 3.4650 2.3067 0.8512 Significancia
T8 vs T13 3.4650 4.4530 0.8512 Significancia
T11 vs T12 5.1100 4.7717 0.8512 No Significativo
T11 vs T10 5.1100 5.9500 0.8512 No Significativo
T11 vs T9 5.1100 2.3067 0.8512 Significancia
T11 vs T13 5.1100 4.4530 0.8512 No Significativo
T12 vs T10 4.7717 5.9500 0.8512 Significancia
T12 vs T9 4.7717 2.3067 0.8512 Significancia
T12 vs T13 4.7717 4.4530 0.8512 No Significativo
T10 vs T9 5.9500 2.3067 0.8512 Significancia
T10 vs T13 5.9500 4.4530 0.8512 Significancia
T9 vs T13 2.3067 4.4530 0.8512 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
82
Interpretación: Los tratamientos (T11-T12), (T11-T10), (T11-T13) y (T12-T13),
presentan valores no significativos, lo cual confirma que estadística son iguales, mientras que
el resto de tratamientos presentan diferencias significativas.
Análisis estadístico: valoración de principio activo de Enalapril Maleato
Hipótesis
Enalapril Maleato 5 mg
Hi: Enalten ® = Enalapril NIFA = Enalapril MK
Ho: Enalten ® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril MK
Enalapril Maleato 10 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Enalapril NIFA = Enalapril Rocnarf S.A.
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠Enalapril NIFA ≠ Enalapril Rocnarf S.A.
Enalapril Maleato 20 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Renitec ® = Enalapril NIFA = Enalapril La Sante
S.A.=Enalapril Ecuagen
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠ Renitec® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril La Sante S.A.≠
Enalapril Ecuagen.
Tabla Nº 60: Análisis estadístico de valoración de principio activo de Enalapril Maleato
Factor F calculado Factor F tabulado Resultado
Valoración de
principio activo de
Enalapril 5 mg
51.3685
5.14325
Significancia
Valoración de
principio activo de
Enalapril 10 mg
12.7928
4.0662 Significancia
Valoración de
principio activo de
Enalapril 20 mg
3.0541
3.1059
No Significativo
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
83
Interpretación: Tras los datos analizados se determinó que las valoraciones de principio
activo de las concentraciones de Enalapril Maleato de 5 y 10 mg presentan una diferencia
significativa estadísticamente, ya que la F calculada es mayor a la tabulada, por lo cual se
rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa, y se debe proceder a realizar la
prueba de Tukey, para la concentración de 20 mg se determinó que no existe una diferencia
significativa por lo cual la prueba de Tukey no aplica.
Tabla Nº 61: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T1 vs T2 101.882 94.074 2.74 Significancia
T1 vs T3 101.82 99.600 2.74 No Significativo
T2 vs T3 94.074 99.600 2.74 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los
tratamientos (T1-T2) y (T2-T3), mientras que el tratamiento (T1-T3) presentan valores No
significativos lo que confirma que estadísticamente son iguales.
Tabla Nº 62: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T4 vs T5 94.956 98.800 5.19 No significativo
T4 vs T6 94.956 89.063 5.19 Significancia
T4 vs T7 94.956 95.046 5.19 No significativo
T5 vs T6 98.800 89.063 5.19 Significancia
T5 vs T7 98.800 95.046 5.19 No significativo
T6 vs T7 89.063 95.046 5.19 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los
tratamientos (T4-T6), (T5-T6) y (T6-T7), lo que indica que no son iguales estadísticamente,
84
mientras que los tratamientos (T4-T5), (T4-T7) y (T5-T7), presentan valores no
significativos
Análisis estadístico: Prueba de disolución
Hipótesis
Enalapril Maleato 5 mg
Hi: Enalten ® = Enalapril NIFA = Enalapril MK
Ho: Enalten ® ≠ Enalapril NIFA ≠ Enalapril MK
Enalapril Maleato 10 mg
Hi: Enalten ® = Cardiol ® = Enalapril NIFA = Enalapril Rocnarf S.A.
Ho: Enalten ® ≠ Cardiol ® ≠Enalapril NIFA ≠ Enalapril Rocnarf S.A.
Tabla Nº 63: Análisis estadístico de la Prueba de disolución de Enalapril Maleato
Factor F calculado Factor F tabulado Resultado
Valoración de
principio activo de
Enalapril 5 mg
25.6895
3.6823 Significancia
Valoración de
principio activo de
Enalapril 10 mg
11.9222
3.0984 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: Tras los datos analizados se determina que las pruebas de disolución de
concentraciones de Enalapril Maleato de 5 y 10 mg presentan una diferencia significativa
estadísticamente por lo cual se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa,
y se debe proceder a realizar la prueba de Tukey.
Tabla Nº 64: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 5mg
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T1 vs T2 106.132 102.612 2.26 Significancia
T1 vs T3 106.132 107.895 2.26 No Significativo
85
T2 vs T3 102.612 107.895 2.6 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los tratamientos
(T1-T2) y (T2-T3), mientras que el tratamiento (T1-T3) presenta valores No significativos lo
que confirma que estadísticamente son iguales.
Tabla Nº 65: Resultados de la prueba de Tukey de Enalapril Maleato de 10 mg
Comparación Medias Valor de Tukey Resultado
T4 vs T5 95.402 93.385 4.87 No significativos
T4 vs T6 95.402 86.080 4.87 Significancia
T4 vs T7 95.402 92.627 4.87 No significativos
T5 vs T6 93.385 86.080 4.87 Significancia
T5 vs T7 93.385 92.627 4.87 No significativo
T6 vs T7 86.080 92.627 4.87 Significancia
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Interpretación: El análisis estadístico presenta valores significativos para los (T4-T6),
(T5-T6) y (T6-T7) mientras que el resto de tratamientos no presentan significancia y son
estadísticamente iguales.
86
REPORTE DE CONTROL DE CALIDAD
Tabla Nº 66: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 5 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalten ®- SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017
FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2019
LOTE: 044877 QF. RESPONSABLE: QF. Gustavo Almada
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Amarillo Amarillo CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 101.8823 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
106.1317 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 3.6 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 6.56 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.1856 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
87
Tabla Nº 67: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 5 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril Nifa- Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2020
LOTE: 170402 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerrero
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 94.0738 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
102.6124 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 1.03 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 22 segundos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2704 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
88
Tabla Nº 68: Hoja de Control de Calidad de Enalapril MK- Tecnoquímica S.A. 5 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril MK- Tecnoquímica S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 05-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 05-2020
LOTE: 7E1676B
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 99.5998 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
107.8949 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 6.3 CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 2.92 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.1319 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: APROBADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
89
Tabla Nº 69: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® SAVAL S.A. 10 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalten ® SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 09-2016
FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos FECHA DE EXPIRACIÓN: 09-2018
LOTE: 095616 QF. RESPONSABLE: QF. Gustavo Almada
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Naranja Naranja CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 94.9559 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 850%
se disuelve en 30
minutos
95.4016 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5 kgf 4.01 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 5.61 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2224 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
90
Tabla Nº 70: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Nifa- Prophar S.A. 10 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril Nifa- Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 09-2016
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 09-2019
LOTE: 160902 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerrero
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 98.8042 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
93.3848 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 1.17 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 30 segundos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.5682 CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
91
Tabla Nº 71: Hoja de Control de Calidad de Cardiol ®-Pharmabrand S.A. 10 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Cardiol ®-Pharmabrand S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2019
LOTE: 17AK0405 QF. RESPONSABLE: Dra. Lourdes Cartagena
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 95.0464 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
92.6266 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 5.5 kgf CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 3.5 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2177 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: APROBADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
92
Tabla Nº 72: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. 10 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril Maleato – Rocnarf S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 04-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 04-2019
LOTE: 367S
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Verde Verde CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 89.0634 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
86.0844 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 4.1 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 1.6 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2353 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
93
Tabla Nº 73: Hoja de Control de Calidad de Enalten ® - SAVAL S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalten ® - SAVAL S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 10-2016
FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos FECHA DE EXPIRACIÓN: 10-2018
LOTE: 107676 QF. RESPONSABLE: QF. Gustavo Almada
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Rojo Rojo CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 99.0911 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
98.0493 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 3.5 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 7.0 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2353 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
94
Tabla Nº 74: Hoja de Control de Calidad de Enalapril NIFA – Prophar S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril NIFA – Prophar S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 07-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 07-2020
LOTE: 170703 QF. RESPONSABLE: Dr. Manuel Guerero
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 100.4606 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
92.3279 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 2.3 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 2.6 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.3130 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: NO APROBADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
95
Tabla Nº 75: Hoja de Control de Calidad de Cardiol® - PharmaBrand S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Cardiol® - Pharmabrand S.A. FECHA DE ELABORACIÓN: 01-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 01-2019
LOTE: 17AL0101 QF. RESPONSABLE: Dra. Lourdes Cartagena
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 97.9295 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
94.0828 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 5.95 kgf CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 3.4 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.1196 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: APROBADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
96
Tabla Nº 76: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato – La Santé S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril Maleato – La Santé S.A FECHA DE ELABORACIÓN: 06-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 06-2019
LOTE: 3187044 QF. RESPONSABLE: QF. Angélica López
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 97.2429 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
98.8838 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 4.77 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 4.68 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2165 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
97
Tabla Nº 77: Hoja de Control de Calidad de Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford
Laboratories S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Enalapril Maleato Ecuagen – Wexford
Laboratories S.A.
FECHA DE ELABORACIÓN: 02-2017
FORMA FARMACEUTICA: Tabletas FECHA DE EXPIRACIÓN: 02-2019
LOTE: ENL2021701 QF. RESPONSABLE: QF. Deepak
Badrinaravan
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Blanco Blanco CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 91.1198 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
77.7303 % NO CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 4.45 kgf NO CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 53 segundos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.2278 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: RECHAZADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
98
Tabla 78: Hoja de Control de Calidad de Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A. 20 mg
CONTROL DE CALIDAD
PRODUCTO A ANALIZAR:
Renitec ® – Merck Sharp & Dohme S.A FECHA DE ELABORACIÓN: 08-2016
FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos FECHA DE EXPIRACIÓN: 08-2018
LOTE: N003307
CONTROL ORGANOLEPTICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
COLOR Naranja Naranja CUMPLE
OLOR Inodoro Inodoro CUMPLE
ASPECTO Uniforme Uniforme CUMPLE
FORMA Redonda con
partición en el centro
Redonda con partición en
el centro CUMPLE
CONTROL QUÍMICO
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
% PRINCIPIO ACTIVO 90,0%-110,0% 97.0932 % CUMPLE
PRUEBA DE
DISOLUCIÓN
No menos del 85%
se disuelve en 30
minutos
92.9838 % CUMPLE
ENSAYOS FÍSICOS
ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
DUREZA > 5kgf 5.11 kgf CUMPLE
DESINTEGRACIÓN <30 min 5.96 minutos CUMPLE
FRIABILIDAD <1.0 % 0.1771 % CUMPLE
CONTROL MICROBIOLÓGICO
Bacterias aerobias
totales
Menor o igual a 100
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Hongos, mohos y
levaduras
Menor o igual a 10
ufc/ml Ausencia CUMPLE
Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE
RESULTADO: APROBADO Fecha: 6/11/2017
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
99
CAPITULO V
Conclusiones y Recomendaciones
Conclusiones
Para el caso de los comprimidos farmacéutico de 20 mg se procedió a realizar perfiles de
disolución por el método HPLC, en donde se determinó según el factor de diferencia (f1) y
similitud (f2) que la casa farmacéutica Wexford S.A y Prophar S.A, no son intercambiables
in vitro en relación a su innovador Renitec ® de Merck Sharp & Dohme, mientras que los
establecimientos Saval S.A, PharmaBrand S.A, La Santé S.A. presentan perfiles similares y
por lo tanto son intercambiables.
Se determinó los controles organolépticos de los comprimidos de Enalapril Maleato de 5,
10 y 20 mg, en donde todos cumplieron con las especificaciones establecidas por el
proveedor, además se determinó los controles físicos en donde las pruebas de desintegración
y friabilidad cumplieron con los rangos establecidos en la USP 39, mientras que los
comprimidos de Prophar S.A, Saval S.A, Rocnarf S.A, La Santé S.A. y Wexford S.A no
cumplieron con la fuerza de ruptura ya que su rango se encontró bajo los 5 kgf.
En el análisis microbiológico todos los comprimidos de Enalapril Maleato en estudio,
cumplieron con las especificaciones establecidas en la USP 39, ya que hubo ausencia de
bacterias aerobias, hongos, mohos, levaduras y Escherichia coli, lo cual indica que todos los
comprimidos fueron fabricados con medidas higiénicas y son aptos para el consumo.
El contenido de principio activo de todos los establecimientos farmacéuticos de Enalapril
Maleato de 5, 10 y 20 mg cumplen con la especificación establecida en la USP 39 (90-110
%), a excepción de la casa farmacéutica Rocnarf S.A de 10 mg ya que su porcentaje de
principio activo fue de 89.06 %.
Estadísticamente se determinó que los comprimidos de Saval S.A y Tecnoquímicas S.A
de 5 mg son iguales dentro de la prueba de disolución, por lo cual podemos concluir que estos
medicamentos pueden ser intercambiables entre ellos y cumplir con la misma acción
farmacológica. Mientras que en los establecimientos farmacéuticos de Enalapril Maleato de
10 mg el único que demostró diferencia estadística fue la casa farmacéutica Rocnarf S.A, que
dentro de la prueba de disolución se aprobó en la etapa S2.
100
Recomendaciones
Para disminuir la degradación de principio activo durante las lecturas en el HPLC, se
recomienda leer las muestras el mismo día de su preparación ya que de esta manera se
disminuye el error de las medidas del área.
Durante la lectura de las muestras se debe utilizar el mismo equipo, columna, fase móvil
y las características establecidas de presión y flujo, además se debe tener en cuenta que el
tiempo tomado para determinar el pico del Enalapril Maleato debe ser constante, ya que de
esto dependerá la lectura del área bajo la curva.
Para la preparación del estándar de medicamentos que presenten una baja concentración
de principio activo es recomendable pesar una cantidad mayor y a partir de esto realizar
diluciones para obtener la concentración deseada.
Se debe incitar el estudio de bioequivalencia in vitro en el país, para demostrar la calidad
de los medicamentos comercializados en base a un innovador y brindar a la sociedad una
amplia gama de productos que sean económicos y eficaces.
101
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aceutica2_medilibros.com.pdf
ANEXOS
Anexo 1: Tablas militar estándar
105
El nivel a escoger fuel el nivel general de inspección numero 3 debido a que Enalapril
Maleato es un medicamento de estrecho margen terapéutico y necesita un nivel de inspección
riguroso.
Plan de muestreo unitario para inspección normal
Anexo 2: Procedimiento del Ensayo microbiológico
106
1. Trituración de comprimidos 2. Colocar 1 gramo de polvo en 9 ml de TSB
3. Siembra por extensión: TSA y SAB 1
ml
4. Resultados: TSA y SAB no se observa
crecimiento
Anexo 3: Ensayo microbiológico para determinación de Escherichia coli
107
1. Colocar 1 gramo de polvo en 9 ml
de TSB
2. Colocar 1 ml en 100ml de caldo
MacConkey e incubar
3. Resultado: no hubo cambio de coloración y por lo cual hay ausencia de Escherichia
coli.
Anexo 4: Problemas en los ensayos fisicoquímicos de Enalapril Maleato
108
Ilustración Nº 3: Comprimidos agrietadas
de Prophar S.A 5 mg.
Ilustración Nº 4: Efecto cono casa
farmacéutica Rocnarf S.A.
Ilustración Nº 5: Comprimidos
pulverizados durante la prueba de fuerza de
ruptura Prophar S.A. 5 y 10 mg
Ilustración Nº 6: Coloración de muestras
durante el ensayo de valoración de principio
activo.
109
Anexo 5: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato de 20 mg
Tabla Nº 79: Perfil de disolución Renitec ® - Merck Sharp & Dohme S.A.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 80: Perfil de disolución Enalapril Maleato Nifa– Prophar S.A.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a
5
minutos
mg p.a
15
minutos
mg p.a
30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a. 15
minutos
% p.a. 30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 774495 1875129 1939858 1956269 7,2728 17,6083 18,2161 18,3702 36,3642 88,0414 91,0805 91,8511
2 791119 1836879 1947298 1961232 7,4289 17,2491 18,2860 18,4168 37,1447 86,2454 91,4299 92,0841
3 764276 1972703 1980678 1935630 7,1769 18,5245 18,5994 18,1764 35,8844 92,6227 92,9971 90,8820
4 1048445 1987076 2017304 2008286 9,8454 18,6595 18,9434 18,8587 49,2268 93,2975 94,7168 94,2934
5 675335 1817618 1996197 2004364 6,3417 17,0682 18,7452 18,8218 31,7084 85,3411 93,7258 94,1092
6 740877 1815774 2001034 1982717 6,9572 17,0509 18,7906 18,6186 34,7858 85,2545 93,9529 93,0929
�̅�
7,5038 17,6934 18,5968 18,5438 37,5191 88,4671 92,9838 92,7188
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a 5
minutos
mg
p.a 15
minutos
mg
p.a 30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a.
15
minutos
% p.a.
30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 1938957 2000515 1972242 1986421 18,6191 19,210 18,9388 19,0749 93,0957 96,0513 94,6938 95,3746
2 1968305 1996483 1967366 1985422 18,9010 19,171 18,8919 19,0653 94,5048 95,8577 94,4597 95,3266
3 1419578 1845741 1816379 1924608 13,6317 17,724 17,4421 18,4813 68,1586 88,6201 87,2103 92,4067
4 1885435 1950071 1941392 1968648 18,1052 18,726 18,6425 18,9042 90,5259 93,6293 93,2126 94,5212
5 1896812 1901696 1892335 1934678 18,2144 18,261 18,1714 18,5780 91,0722 91,3067 90,8572 92,8902
6 1915576 1969090 1948085 1960932 18,3946 18,905 18,7068 18,8302 91,9731 94,5425 93,5339 94,1508
�̅� 17,6443 18,667 18,4656 18,8223 88,2217 93,3346 92,3279 94,1117
110
Tabla Nº 81: Perfil de disolución Enalapril Maleato Ecuagen– Wexford S.A.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a 5
minutos
mg p.a
15
minuto
s
mg p.a
30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a. 15
minutos
% p.a. 30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 1356670 2002209 1626652 1806514 12,7397 18,802 15,2750 16,9639 63,6986 94,0080 76,3748 84,8197
2 1460922 1608561 1895897 1888291 13,7187 15,105 17,8033 17,7319 68,5935 75,5254 89,0165 88,6594
3 997099 1206948 1307644 1326002 9,3632 11,334 12,2793 12,4517 46,8160 56,6688 61,3967 62,2587
4 1310390 1602551 1677301 1715082 12,3051 15,049 15,7506 16,1054 61,5256 75,2432 78,7529 80,5268
5 1536347 1961381 1747061 1771612 14,4270 18,418 16,4057 16,6362 72,1348 92,0911 82,0283 83,1810
6 1432527 1724278 1992503 1982717 13,4520 16,192 18,7105 18,6186 67,2602 80,9586 93,5523 93,0929
7 1459319 1531197 1658525 1762402 13,7036 14,379 15,5743 16,5497 68,5182 71,8930 77,8713 82,7486
8 1377376 1535725 1430694 1698310 12,9342 14,421 13,4348 15,9479 64,6708 72,1056 67,1742 79,7393
9 1553456 1533116 1585305 1592300 14,5876 14,397 14,8867 14,9524 72,9381 71,9831 74,4335 74,7619
10 1316707 1532755 1588411 1600124 12,3644 14,393 14,9159 15,0259 61,8222 71,9662 74,5793 75,1293
11 941322 1692652 1792548 1855712 8,8394 15,895 16,8328 17,4259 44,1971 79,4737 84,1640 87,1297
12 1521338 1489958 1563702 1587231 14,2860 13,991 14,6838 14,9048 71,4301 69,9568 73,4192 74,5239
�̅� 12,7268 15,198 15,5461 16,1095 63,6338 75,9895 77,7303 80,5476
111
Tabla Nº 82: Perfil de disolución Enalapril Maleato – La Santé S.A.
Tabla Nº 83: Perfil de disolución Cardiol ® – PharmaBrand S.A.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a
5
minutos
mg p.a
15
minutos
mg p.a
30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a. 15
minutos
% p.a. 30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 1009762 2005475 2087015 2097560 9,6964 19,2579 20,0409 20,1421 48,4820 96,2894 100,2044 100,7107
2 1079652 2070765 2111169 2200164 10,368 19,8848 20,2728 21,1274 51,8376 99,4242 101,3641 105,6371
3 1015247 2002596 2028970 2037431 9,7491 19,2302 19,4835 19,5647 48,7453 96,1512 97,4175 97,8237
4 1029999 1993005 2025319 2049864 9,8907 19,1381 19,4484 19,6841 49,4536 95,6907 97,2422 98,4207
5 1057974 1959745 2003524 2028531 10,159 18,8188 19,2392 19,4793 50,7968 94,0938 96,1958 97,3964
6 1072352 2080871 2057760 2068475 10,297 19,9819 19,7600 19,8629 51,4871 99,9094 98,7998 99,3143
�̅� 10,027 19,3853 19,7075 19,9768 50,1338 96,9265 98,5373 99,8838
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a
5
minutos
mg p.a
15
minutos
mg p.a
30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a. 15
minutos
% p.a. 30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 1096443 1908870 1937900 1950235 10,893 18,9652 19,2536 19,3761 54,4673 94,8258 96,2679 96,8807
2 865370 1783633 1950194 1973942 8,5977 17,7209 19,3757 19,6117 42,9885 88,6045 96,8786 98,0583
3 937917 1878335 1916674 1923659 9,3185 18,6618 19,0427 19,1121 46,5923 93,3089 95,2135 95,5605
4 741673 1750746 1865683 1952465 7,3687 17,3942 18,5361 19,3983 36,8436 86,9708 92,6804 96,9914
5 851334 1791351 1863406 1891233 8,4582 17,7976 18,5135 18,7899 42,2912 88,9879 92,5673 93,9497
6 975580 1838827 1829618 1872561 9,6927 18,2693 18,1778 18,6044 48,4633 91,3463 90,8888 93,0221
�̅� 9,0549 18,1348 18,8166 19,1488 45,2744 90,6740 94,0828 95,7438
112
Tabla Nº 84: Perfil de disolución Enalten ® – Saval S.A.
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tableta Área 5
minutos
Área 15
minutos
Área 30
minutos
Área 40
minutos
mg p.a
5
minutos
mg p.a
15
minutos
mg p.a
30
minutos
mg p.a
40
minutos
% p.a. 5
minutos
% p.a. 15
minutos
% p.a. 30
minutos
% p.a. 40
minutos
1 832920 1982964 1987742 1997646 8,2753 19,7013 19,7488 19,8472 41,3765 98,5065 98,7439 99,2359
2 1926442 1941119 1930728 1956723 19,139 19,2856 19,1823 19,4406 95,6987 96,4278 95,9116 97,2030
3 893668 1952302 1944140 1975239 8,8788 19,3967 19,3156 19,6246 44,3942 96,9833 96,5779 98,1228
4 721550 1996158 1995450 2006543 7,1688 19,8324 19,8254 19,9356 35,8440 99,1620 99,1268 99,6778
5 538287 1969474 1961774 1987538 5,3480 19,5673 19,4908 19,7467 26,7402 97,8364 97,4539 98,7337
6 885889 2005985 2022721 2022643 8,8016 19,9300 20,0963 20,0955 44,0078 99,6501 100,4815 100,4776
�̅� 9,6020 19,6189 19,6099 19,7817 48,0102 98,0944 98,0493 98,9085
113
Anexo 6: ANOVA Prueba de disolución Enalapril Maleato 5 mg
Tabla Nº 85:Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 5 mg
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F Probabilidad Valor
crítico para
F
Entre grupos 86,7983074 2 43,3991537 25,6895397 1,4304E-05 3,68232034
Dentro de los
grupos
25,3405594 15 1,68937063
Total 112,138867 17
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Tabla Nº 86: Análisis estadístico: Prueba de disolución de Enalapril Maleato de 10 mg
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F Probabilidad Valor
crítico para
F
Entre grupos 292,869051 3 97,623017 11,9222031 0,0001069 3,09839121
Dentro de los
grupos
163,76674 20 8,18833701
Total 456,635791 23
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
114
Anexo 7: Cromatogramas y pico estándar de Enalapril Maleato
Ilustración Nº 7: Cromatograma del estándar de Enalapril Maleato
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Ilustración Nº 8: Cromatograma de la muestra de Enalapril Maleato
Elaborado por: Pazmiño, Erika (2017)
Enalapril Maleato
(estándar)
Enalapril Maleato
(muestra)