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ESFINGOLIPIDOS
Andrés Mauricio Muñoz MorenoUNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA
Medicina2009
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• Se localizan en membrana plasmática• Tienen función estructural• Sirven como sitios de adhesión de
proteínas extracelulares
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• Funciones importantes en fisiología celular
• Actúan como segundos mensajeros
• Forman parte de las balsas lipídicas
• Esfingosina es esfingolípido mas simple
• Ceramida es precursor de varias moléculas
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ESTRUCTURA
• Base de cadena larga (esfingosina)
• Acido graso de longitud variable unido a C2 de la base de cadena larga
• Diversas cadenas polares unidas a C1
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METABOLISMO
Generación de Ceramida (principal precursor de metabolitos) se siguen estas vías
• Síntesis de novo
• Degradación esfingomielina de membrana
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SINTESIS DE NOVO
• Se lleva a cabo en Retículo Endoplásmico y Aparato de Golgi
• Esfingomielinasa cataliza sintesis de Esfingomielina transfiriendo fosforilcolina a Ceramida formando Esfingomielina y DAG
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DEGRADACION DE ESFINGOMIELINA
• Catalizada por enzima Esfingomielinasa (SMasa)
• Vía principal para producción de Ceramida
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BALSAS LIPIDICAS
• Esfingolípidos junto a Colesterol de parte externa de bicapa lipídica
• Composición lipídica y proteica es distinta para cada balsa
• Actividad de señalización es debida a interacción de lípidos y proteínas
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• Las caveolas son rafts especializados con forma invaginada que regulan actividad de receptores (tirosina kinasa, receptor hormona de crecimiento etc)
• Permiten entrada de diversos entes biologicos a la celula (virus, hormonas, bacterias etc)
• Su estructura es deteminada porque unida al Colesterol esta unas moleculas llamadas Caveolinas, donde la Caveolin – 1 es la mas importante
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• Los rafts promueven señalización en respuesta a un estimulo
• Regulan señalización al secuestrar moléculas de señalización en estado inactivo
• Al activarse receptor cambia la composición de Esfingolípidos en raft alterando la estructura de la membrana e inicia así la cascada de señalización
• Esfingolípidos de las caveolas permiten interacción de entes patógenos con la célula al iniciar la activación de citocinas
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SEÑALIZACIONAPOPTOSIS
• Ceramida
MITOSIS• Esfingosina 1 fosfato• Ceramida 1 fosfato
Balance entre Ceramida y sus metabolitos es importante para regulación de supervivencia celular
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ACCION DE CERAMIDA
Ceramida actúa como segundo mensajero, se forma por:
• Activación receptores de muerte celular• Radiación gamma y UV• Hipoxia• Deprivación factores de crecimiento• Choque térmico• Fármacos
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Proteinas activadas por Ceramida
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Acciones y activación de ceramida dependiendo de determinadas señales
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• CAPK: Quinasa supresora de Ras
• PKCζ: Activa vía de supervivencia de NF-кB
• JNK: Activación produce apoptosis
• PP1: Fosforilación de Bad, produciendo apoptosis
• PP2A: Desfosforilación de Bcl-2, convirtiéndolo en molécula apoptótica al hacer permeable membrana mitocondrial
• Ceramida puede producir estrés oxidativo al desregular la ON sintetasa y enzimas antioxidantes
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ACCION DE CERAMIDA 1 FOSFATO
C1P es producida por una Ceramida quinasa dependiente de ATP. Esta C1P esta implicada en respuestas inflamatorias, inhibición de la apoptosis y supervivencia celular.
• Media liberación de acido araquidónico
• Inhibición de esfingomielinasa acida, esto disminuye los niveles de ceramida inhibiendo la apoptosis
• Activación de la vía PI3K/PKB, aumentando la supervivencia celular
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Via de las esfingomielinasas acida y neutra
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ACCION DE ESFINGOSINA 1 FOSFATO
S1P se origina a partir de la esfingosina por accion de las enzimas quinasas:
• SphK1: Aumentada en células tumorales
• SphK2: Aumento inhibe crecimiento celular
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Mecanismos de transducción activados por los receptores de S1P
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S1P puede actuar como segundo mensajero o actuar extracelularmente gracias a transportadores que la llevan del espacio intracelular al extracelular
• Se han estudiado 5 receptores para S1P ligados a distintos tipos de proteína G (S1P1-5)
• Receptores ligados a proteína G12/13 activan la GTPasa Rho que regula citoesqueleto y motilidad celular
• Receptores ligados a proteina Gq se acopla a fosfolipasa C aumentando calcio intracelular
• Receptores ligados a proteina Gi regulan las vias PI3K/Akt y Ras/ERK.
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GANGLIOSIDOS• Glucoesfingolipidos
que contienen residuos de acido siálico (NANA)
• Son el 25% de los lípidos en capa externa de membrana neuronal
• Se han identificado 188 tipos distintos de gangliósidos
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Síntesis de gangliósidos
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• Glucoesfingolipidos precursores de gangliósidos entran al aparato de Golgi y se envuelven en reacciones de glucotransferasas y sialotransferasas
• Principal gangliósido extraneural en vertebrados es GM3
• Una sialidasa distinta de la del aparato de Golgi se ubica en la membrana plasmática donde cambia la composición de gangliósidos de superficie
• Tienen funciones en el mantenimiento mielínico y regeneración neural
• Principales gangliósidos en cerebro son GM1, GD1a, GD1b y GT1
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GANGLIOSIDOS Y ENFERMEDAD
• Determinados tipos de gangliósidos se encuentran en células cancerígenas y no en tejido sano
• GM3 tiene aplicación terapéutica al promover apoptosis de células tumorales al suprimir la fosforilación de los receptores de hormona de crecimiento de su superficie
• GD1a promueve proliferación y metástasis de células tumorales
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• En el Sindrome de Gullain – Barré se producen anticuerpos para gangliosidos
• Una irregularidad con el GM1 en el Alzheimer causa de proteina β amiloide en el cerebro
• Daño en las vías metabólicas para gangliósidos están envueltas en la enfermedad de Huntington
• En la epilepsia infantil se encuentra mutación de un gen para la sialotransferasa
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CEREBROSIDOS
• Son Ceramidas monohexosas
• Se localizan mayormente en el cerebro, pero se pueden encontrar en eritrocitos y el bazo
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Cerebrosidos se sintetizan a partir de la Ceramida y de los nucleotidos azucares activado UDP-galactosa y UDP-glucosa.
Biosintesis se realiza en reticulo endoplasmico y las enzimas envueltas en el proceso son glucosil y galactosil transferasas
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• Promueven el aumento de la temperatura corporal al formar redes compactas de puentes de hidrogeno con otros cerebrósido
• Aumento de cerebrosidos en higado, bazo, medula osea y pulmones provocan la enfermedad de Gaucher debido a defectos en la enzima glucocerebrosidasa
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BIBLIOGRAFIA
• http://www.tdx.cbuc.es/TESIS_UV/AVAILABLE/TDX-0608109-141934//FERRER.pdf
• http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/introsph/index.htm
• http://www2.uah.es/dianas/00101001_sanchez.pdf
• http://lh5.ggpht.com/_FLe5Kbctaeg/SjJlj1VjSDI/AAAAAAAACQM/7QxWIlXPzsk/Sphingosine1phosphate2_thumb14.jpg
• http://www.cell-research.com/images/99photo/1-1.jpg