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7/22/2019 Epilepsias Anticomiciales
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Rodrguez Daz Edgar Santiago
Servicio de Medicina Interna
ANTICOMICIALES
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Definicin
Convulsin (del latn convulsio) es un fenmeno paroxstico producido pordescargas anormales, excesivas e hipersincrnicas de un grupo deneuronas del sistema nervioso central (SNC).
EPILEPSIA: Enfermedad neurolgica crnica cuya sintomatologa es la
expresin de la alteracin de la actividad elctrica cerebral.Etimolgicamente: (ataque).
Foco epileptgeno: conjunto de neuronas, generalmente autolimitado,cuyas descargas incontroladas originan las crisis convulsivas.
Anticonvulsivos: frmacos que incrementan el umbral para que sedesencadenen crisis epilpticas.
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Definicin
Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos) durante loscuales el paciente permanece desconectado de su entorno y no reactivo.Antiguamente denominado Petit Mal.
Crisis epilpticas: respuesta del organismo a un incremento de laactividad elctrica cerebral. Existen distintos tipos segn el gruponeuronal donde se desencadenan y su extensin o generalizacin.Pueden ser: parcialesy generalizadas.
Crisis tnico-clnicas generalizadas: el paciente pierde la conciencia, cae
al suelo, su cuerpo se torna rgido (convulsin tnica), agitando susmiembros (convulsin clnica). No suele prolongarse ms de 2 minutos.Antiguamente denominado Gran Mal.
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Introduccin
Las epilepsias son una de las principales enfermedades neurolgicas crnicas.Todo mdico general debe conocer las bases fundamentales para el cuidado desus propios enfermos epilpticos.
Una crisis epilptica es el resultado de una descarga brusca, anormal por suintensidad e hipersincrona, de un agregado neuronal, pero una crisis nica nodefine a un sndrome o enfermedad epilptica.
Las crisis nicas o las que se relacionan directamente con agresiones agudas delcerebro no se incluyen en el concepto de epilepsia.
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Epidemiologia
Incidencia de 25 a 50 nuevos casos por 100.000/ao
Prevalencia pases occidentales es de 500 a 1.000 enfermos 100.000/ao.
La curva de incidencia de las epilepsias tiene dos picos, uno en la primera
dcada de la vida y otro en la sptima.
La mortalidad se debe al riesgo de sufrir estados de mal convulsivo yaccidentes o asfixia durante los ataques.
El exceso de mortalidad lo soportan poblaciones con lesiones cerebralesgraves y crisis incontroladas.
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En estudios de pacientes epilpticos hallados muertos de forma sbita se aadan
las circunstancias de ser personas de clase social baja, con lesiones orgnicascerebrales, abuso de alcohol y mal cumplimiento del tratamiento antiepilptico.
Suicidios, es ligeramente superior a la media debido a los trastornos de lapersonalidad y a las alteraciones psicticas.
Prevalencia en varones 4:1
Epidemiologia
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Clasificacin
En 1981, International League Against Epilepsy (ILAE) public una versin modificada de la Clasificacin
Internacional de las Convulsiones Epilpticas
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Epilepsia: hitos histricos siglo XX
1906(John HughlingsJackson, Russell ReynoldsySirWilliam Richard Gowes): definieron la epilepsia como unadescarga excesiva, ocasional y desordenada de tejidonervioso sobre los msculos. Reconocieron que estasdescargas podan alterar la conciencia, la sensibilidad y laconducta.
1909(Harvey Cushing): la estimulacin delgiruspost-centralen personas epilpticas puede desencadenar un aura.
1929(Hans Berger): primer registro de la actividad elctricacerebral (electroencefalograma).
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Epilepsia: hitos histricos siglo XX
1939(Putnamy HoustonMerrit): observacin de que la fenitonaeleva el umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el frmacoantiepilptico de eleccin durante casi medio siglo.
1941 (Jarspery Kershman): EEG para localizar alteraciones
epilpticas e identificar el lbulo temporal como origen de lasconvulsiones psicomotoras.
1947(Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios engemelos).
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Epilepsia: hitos histricos siglo XX
1950(Morris): reseccin del lbulo temporal (incluyendoamgdala e hipocampo) como tratamiento quirrgico de laepilepsia psicomotora.
1971(Bhagavan et al): demostracin del efectoconvulsivo del glutamato monosdico.
1972(Yamamoto): actividad epileptiforme en
preparaciones de hipocampo de animales deexperimentacin.
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Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Putmann y Gibbs piensan que elgrupo feniloes fundamental para la
actividad anticonvulsiva delfenobarbital.
Con el apoyo de Parke, Davis &Company, se estudian ms de uncentenar de sustancias. Todas sondemasiado txicas para su empleo
en clnica; excepto una:FENITONA. Fenitona fue evaluada
clnicamente por Houston Merrit(1936): ms eficaz que fenobarbital( umbral convulsivo trasestimulacin elctrica en gatos),pero con mnimo efecto sedante.
Al finalizar la 2 Guerra Mundial,Parke, Davis & Companyiniciaronuna investigacin de amidasalifticas y hetrocclicaspotencialmente antiepilpticas para
competir con la troxidona(Abbott)para el Petit Mal.
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Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Dcada de 1930: estudio deoxazolidinas-2,4-dionascomo
posibles hipntico-sedantes. Marvin Spielman(AbbottLaboratories, Chicago, Illinois):metilacin del N lipofilia.
Troxidonase muestra analgsica.
En los estudios iniciales, troxidona se
asociaba con un antiespasmdico(amolanona) [del que se conoca elriesgo de desencadenarconvulsiones].
La administracin conjunta detroxidona y amolanona anulaba elriesgo convulsivo de la amolanona(hallazgo de 1943).
1944: primeros nios tratados controxidona (Cook County HospitalChicago) para tratamiento de crisis de
ausencia y otras formas de Petit Mal(Epilepsia parcial)
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Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
La presencia de un fenilo enposicin 5, determina laactividad antiepilptica
mxima.El 5,5-difenil-barbitrico esmenos anticonvulsionante,pero carece de propiedadeshipnticas.
El 5,5-dibencil-barbitrico
da lugar a convulsiones.
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Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Pierre Eymard(Universidad de Lin, Francia): estudios sobre extractosdeAmmi visnaga(Khela, como se denomina en Egipto).
Siguiendo consejo de Hlne Meunier(Laboratoire Berthier, Grenoble),ensaya el cido valprico como disolvente para los extractos de Khellin.
Los extractos as preparados muestran actividad anticonvulsiva.
Tras diversos estudios (vg, la disolucin de derivados cumarnicos encido valproico tambin mostraban propiedades anticonvulsivas), quedaconfirmado que el cido valprico es responsable de dicha accinfarmacolgica.
cido valprico se introdujo en la praxis clnica en el ao 1967 . Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada efecto
sedante.
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MEDICAMENTOSANTIEPILPTICOS
1 GENERACIN(ANTERIORES A 1990)
2 GENERACIN(COMERCIALIZADOSA PARTIR DE 1990)
3 GENERACIN(RECIEN
COMERCIALIZADOSO
LTIMAS ETAPASDESARROLLOPRECLNICO)
FENOBARBITALPRIMIDONAFENITOINA
ETOSUXIMIDA
CLONACEPAMCARBAMACEPIN
AVALPROATO Na+
OXICARBACEPINAGABAPENTINAPREGABALINA
LEVETIRACETAMLAMOTRIGINATIAGABINA
TOPIRAMATOVIGABATRINAZONISAMIDA
BRIVARACETAMCARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
AESTIRIPENTOLLACOSAMIDARETIGATINARUFINAMIDA
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Medicamentos antiepilpticos 1 generacin
Antiepilptico Uso clnico Ao
Fenobarbital / Primidona(Barbitricos)
Todos, excepto crisis de ausencia 1938 /1952
Fenitona (hidantoina) Todos, excepto crisis de ausencia. 1938
Etosuximida (amida heterocclica)Crisis de ausencia; Raramente:
mioclonIas y convulsiones tnicas
1955
Clonacepam (Benzodiacepina) Todos los tipos 1979
Carbamacepina (Dibenzoacepina)Epilepsia parcial focal y generalizada
Convulsiones tnico-clnicas1965
Valproato Na+(cido aliftico) Todos los tipos 1973
Acetazolamida (sulfonamida)indicacin principal: glaucoma-
Epilepsia asociada a menstruacinEpilepsias refractarias
1988*
*: Ao de autorizacin para la indicacin citada
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Medicamentos antiepilpticos 2 generacin
Antiepilptico Uso clnico Ao
Oxicarbacepina
(oxodibenzoacepina)
Epilepsia parcial autolimitada o con generalizacin aconvulsiones tnico-clnicas generalizadas (monoterapia o
como adyuvante)
2000
Tiagabina
(piperidin-carboxlicos)Epilepsia parcial, con, o sin, generalizacin (siempre comofrmaco adyuvante).Antieplptico de 2 lnea de tratamiento
1998
Vigabatrina
(anlogo del GABA)Epilepsia refractaria a otros antiepilpticos (adyuvante).Sndrome de West(espasmos infantiles) (monoterapia)
1973
Gabapentina
(anlogo GABA) Epilepsia parcial autolimitada o generalizada 1993
Lamotrigina
(triazina diaminas)
Epilepsia parcial. Epilepsia generalizada, incluidas convulsionestnicas-clnicas. Sndrome Lennox-Gastaut. Crisis de ausenciainfantiles.
1991
Levetiracetam
(oxopirrolidinas)Epilepsia parcial, focal o generalizada. Mioclonias juveniles.Convulsiones tnico-clnicas.
2000
Pregabalina
(anlogo GABA)Adyuvante en epilepsias, focales o generalizadas 2004
Topiramato(sulfonamidaderivada de D-fructopiranosa)
Epilepsia parcial, focalizada o con generalizacin (monoterapiao como frmaco adyuvante). Sndrome Lennox-Gastaut(rgimen de monoterapia)
1995
Zonisamida
(metanosulfonamida) Adyuvante en epilepsia parcial o generalizada 2005
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ANTIEPILPTICOS
MECANISMOSACCIN
Moduladorescanales Na+
Bloqueantescanales Ca2+
Ligandos 2
Moduladoresalostricos
receptor GABAA
Inhibidores de:recaptacin GABA
transaminasa-GABA
Antagonistasreceptor NMDA
Antagonistas receptorAMPA/kainato
Potenciadoresactividad canal HCN
Ligando protena SV2AInhibidores anhidrasa
carbnica cerebral
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MODULADORESCANALES Na+
Inactivacin rpidacanales Na+
Inactivacin lentacanales Na+
Bloquea propagacin PAEstabiliza membranas
neuronales liberacin neurotransmisores
frecuencia de spike actividad foco epileptgeno
Estabiliza membranasneuronales
FENITONACARBAMACEPINA
LAMOTRIGINAOXCARBACEPINA
TOPIRAMATO
VALPROATO Na+
LACOSAMIDA
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MODULACIN LIGANDOSBLOQUEANTES CANALES Ca2+
POTENCIADORES CANAL HCN
Modulacinligandos
Bloqueantescanales Ca2+
Potenciadorescanal HCN
Ligando2
liberacin neurotransmisores despolarizacin lenta
descargas spike-wave
Anula PAdendritas
LigandoSV2A
GABAPENTINAPREGABALINA
LEVETIRACETAM
ETOSUXIMIDAVALPROATO Na+
LAMOTRIGINA
LAMOTRIGINA
Ligando 2: subunidad proteica de los canales para el Ca 2+voltaje-dependientes
Ligando SV2A: protena que forma parte de las vesculas en las terminaciones pre-sinpticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinpsis
Canales HCN(Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las
descargas neuronales
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INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORES
INHIBICIN METABOLISMO NEUROTANSMISORES
farmacolgicosGABAA
Inhibidoresrecaptacin
GABA
InhibidorGABA-
transaminasas
AntagonistasreceptorNMDA
Antagonistasreceptor
AMPA/Kainato
BEZODIACEPINASFENOBARBITAL
TOPIRAMATOCARBAMACEPINA
OXCARBACEPINA
TIAGABINA VIGABATRINAFELBAMATO
(retirado)
FENOBARBITALTOPIRAMATO
NMDA: acrnimo de N-Metil-D-Aspartato
AMPA: (cido 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico): receptor para el glutamato
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El bloqueo farmacolgico de los canales membranosos para el catin Na+reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de altafrecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.
El frmaco bloquea el canal para el Na+
; pero ste permanece abierto
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Disminucin del flujo de Ca2+(canales tipo T) en las neuronas delhipotlamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de lascorrientes que subyacen en las crisis de ausencia
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ANTIEPILPTICOS: EFECTOS ADVERSOS
Los distintos medicamentos antiepilpticos difieren en:
Espectro de actividad
Patrn de efectos adversos: Sedacin: ms comn con Barbitricos (Fenobarbital, Primidona) y
Benzodiacepinas (Clonacepam).
Ataxiay diplopa: ms comn con Fenitona y Carbamacepina
Anemia aplsica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del
mercado farmacutico). Clculos renales: asociada a frmacos que dan lugar a inhibicin de la
actividad enzimtica anhidrasa carbnica (Acetazolamida,
Topiramato, Zonisamida).
Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado porinductores de las enzimas hepticas que metabolizan los esteroides
(Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitona, Fenobarbital, Primidona,Topiramato).
Prdida irreversible de la agudeza visual perifrica: Vigabatrina(considerado por ello como antiepilptico de ltima eleccin o parasituaciones muy seleccionadas).
ANTIEPILPTICOS
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ANTIEPILPTICOSEFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIN
Incidencia de defectos congnitosen mujeres con epilepsia [6%8%] versus[2%4%] en mujeres sin epilepsia.
Los antiepilpticos clsicosson potencialmente teratgenos. La actitud con los nuevos frmacos antiepilpticos ha de ser prudente Labio leporinoy defectos cardacos congnitos: ms comunes con
barbitricos y Fenitona. Defectos del tubo neural: ms comn con Carbamacepina y Valproato (en el
caso de este ltimo frmaco, existe una relacin entre el riesgo y las CMX.).
La teratogenicidad aumentaen funcin de las asociaciones de frmacos(sobre todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sdico.
Descripcin inicial de un sndrome fetal por hidantona (asociadoinicialmente a Fenitona) con caractersticas dismrficas craenofaciales(retraso del crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Estesndrome tambin se ha observado con barbitricos, Carbamacepina y
Valproato). Mecanismos de la teratogenicidad:
Deficiencia de folato y cido pantotnico. Alteracin del metabolismo de los retinoides. Predisposicin gentica por destoxificacin defectuosa.
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ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA(MAYO 2012)
Antiepilptico Presentaciones comercializadas
FENOBARBITAL Luminal (ampollas1ml [=200mg] / comp.15mg, 50mg y 100mg)PRIMIDONA Mysoline (comprimidos250mg)
FENOTONA Epanutin (cpsulas100mg, comprimidos100mg)
ETOSUXIMIDA Etosuximida Faes (cpsulas250mg)
CLONACEPAM Rivotril (amp1ml [=1mg] / gts10ml [2,5mg/ml] / comp0,5mg y 2mg)
CARBAMACEPINA Tegretol (comprimidos200mg y 400mg)
OXCARBACEPINA Trileptal (suspensin250ml [300mg/5ml] / comp300mg y 600mg)
TIAGABINA Gabitril (comprimidos5mg, 10mg y 15mg)
VALPROATO Na+ Depakine (vial[=400mg] / comp200 y 500mg / sol60ml (200/ml)
VIGABATRINASabrilex (sobres500mg / comprimidos500mg)
GABAPENTINA Neurontin (cpsulas300mg, 400mg, 600mg y 800mg)
LAMOTRIGINA Lamictal (comprimidos2mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg y 200mg)
LEVETIRACETAMKeppra (vial5ml [=500mg] / sol300ml [100mg/ml] / comprimidos100mg, 250mg y 500mg)
Contina .
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ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA(MAYO 2012) (continuacin)
Antiepilptico Presentaciones comercializadas
PREGABALINA Lyrica (cpsulas25mg, 75mg, 150mg y 300mg)
RUFINAMIDA
TOPIRAMATOTopamax (comprimidos bucodispersables15mg, 25mg y 50mg /comprimidos100mg y 200mg)
ZONISAMIDA Zonegran (cpsulas25mg, 50mg y 100mg)
PREGABALINA RUFINAMIDA TOPIRAMATO ZONISAMIDA
CO S O S C S
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CONVULSIONES PARCIALES
Simples
Sin prdida de conciencia
[2060]segundos
Clnica vsrea cortex activada
Complejas
conciencia
[30segundos 2minutos]
Movimentos sin objetivo
Generalizadas
Prdida de conciencia
[12]minutos
Contraccin muscular mantenida(fase tnica), seguida de perodosde contraccin-relajacin (faseclnica)
CBZ
FNTVAL
CBZ
FNB
FNT
PRIM
VAL
GAB
LAC
LAM
LEV
RUF
TIA
TOP
ZON
CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+/ FNB: Fenobarbital /FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /ZON:Zonisamida
CONVULSIONES GENERALIZADAS
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CONVULSIONES GENERALIZADAS
Crisis de ausencia
Fallo cognitivo, asociado confijacin de la mirada y bloqueo deactividades motoras
[
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Duracin del tratamiento antiepilptico Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 aos.
Tras 2 aos sin crisis epilpticas suspensin (gradual) del tratamiento.
Considerar los factores de riesgo de recurrencia(el 80% de las recurrenciasocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupcin de los frmacos).
Riesgo de recurrencia
Elevado Bajo
EEG anormalLesiones estructurales conocidasAnamnesis neurolgica anormalDificultad inicial control de las crisis
EEG normalEpilepsia idiopticaInicio en la infanciaControl en rgimen de monoterapia
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CONVULSIONES FEBRILES
[2%4%]
[25%33%]
[2%3%]
1 crisis convulsiva
2 crisis convulsiva
Nios epilpticos
Anamnesis neurolgicaHistoria familiar epilpticca
Duracin crisis > 15 minutos2 crisis el mismo da
Nios con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre 38
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Introduccin ERF
El tratamiento convencional de la epilepsia se basaen la administracin crnica y continuada defrmacos antiepilpticos (FAE), que tienen comofinalidad el control total de las crisis epilpticas, sin
causar efectos secundarios, para alcanzar la mejorcalidad de vida. An a pesar del tratamiento msidneo con FAE, alrededor del 25% de lospacientes afectos de epilepsia continan sufriendo
crisis, y padeciendo de la denominada epilepsia dedifcil control, refractaria o resistente a FAE (ERF).
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En el caso de que un FAE no haya sido apropiado o tomado de forma adecuadao haya sido retirado por intolerancia, o bien no ha sido posible contactar al pacientepara el seguimiento, el resultado de ese FAE es indeterminado y no debe serconsiderado como ineficaz.
Paciente libre de crisis: Situacin en la que se constata ausencia total de crisis,incluyendo las auras y las crisis provocadas (inducidas por privacin de sueno, fiebre,estimulacin luminosa, etc.).
Tiempo de duracin del control de crisis para que un FAE sea considerado eficaz: Se
emplea la denominada regla del tres: para alcanzar la certeza del 95% de que haexistido un efecto positivo en el control de la crisis con un FAE, se postula que laduracin del tiempo libre de crisis ha de ser tres veces superior al mayor intervaloentre crisis en el ao previo a la instauracin del tratamiento.
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Ejemplo: Si se constatan 6 meses libre de crisis como perodo mximo de controlen el ano inmediato anterior al de instauracin del tratamiento, se requieren 18
meses sin crisis para considerar el FAE como efectivo.