Download - Enfermedades autoinmunitarias
ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Y RECHAZO DE LOS TRANSPLANTES DE ÓRGANOS
U N I V E R S I D A D A U T Ó N O M A D E B A J A C A L I F O R N I AUnidad Valle Dorado, Esc. Ciencias de la Salud, Ensenada B.C
PATOLOGÍA BÁSICACapítulo 6
Autoinmunidad
Autoanticuerpos en personas normales
Autoanticuerpos inocuos después de una lesión de tejidos,para la eliminación de productos de degradación de lostejidos
Cómo se define la autoinmunidad patológica? Reacción
inmunitaria específica.
Para algún antígeno o
tejido propio.
1 Reacción no secundaria a lesión
Significado patogénico.
2 No haya causa bien definida.
3
Dalia Cosio
Manifestaciones clínicas
Dalia Cosio
Síndrome de Goodpasture
“Enfermedades específicas de órgano”
Trastornos
autoinmunitarios
Muchos anticuerpos van dirigidos contra el ADN,,
eritrocitos, plaquetas, que dan lesiones a todo el cuerpo
“Enfermedades sistémicas o generalizadas”
Linfocitos T y anticuerpos autoreactivos son específicos para las células B del páncreas.
Anticuerpos contra las membranas basales del
pulmón y riñón..
TOLERANCIA INMUNITARIA
Dalia cosio
Fenómeno en donde no surge respuesta a un antígeno por la falta de exposición de los linfocitos a éste.
CENTRAL
PERIFERICA
tolerancia inmunitariaLinfocitos con
receptores: Capaces de reconocer
antígenos propios
Eliminar o inactivar al
momento que comienzan a
reconocer antígenos
TOLERANCIA CENTRAL
- LINFOCITOS T- Reordenamientos génicos somáticos aleatorios generan
diversos RLT. Con afinidad a antígenos propios- Proceso de; Selección negativa o eliminación- Proteína AIRE estimula la expresión de algunos antígenos
propios en el timo (restringidos a tejidos periféricos)- Mutación del gen AIRE poliendocrinopatía autoinmunitaria.
LINFOCITOS B- Edición del receptor – Reordenamiento del gen de receptor antigénico- Linfocitos auto reactivos -- apoptosis
Dalia cosio
TOLERANCIA CENTRAL
-No todos los antígenos propios están presentes en el timo los linfocitos T portadores de duchos antígenos escapan a la
periferia.
ANERGIA
Inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos inducida por el contacto con antígenos en determinadas condiciones.
- Las células pierden su capacidad de desencadenar señales bioquímicas desde el complejo RLT
-Los linfocitos T que reconocen antigenos propios reciben una señal inhibidora procedente de receptores que son estructuralmente
homólogos a CD28CTLA-4 PD-1
Dalia cosio
SUPRESION POR LINFOCITOS T REGULADORES
Linfocitos T reguladores – prevencion de respuestas inmunitarias frente a los antigenos propios– Timo –
reconocimiento de antigeno propios
Gen CD25 se asocia a esclerosis multiple y otras enfermedades autoinmunitarias
La actividad inhibidora de los linfocitos puede estar mediada por la secrecion de citocinas inmunodepresoras como IL-10 y
TGF B
Dalia cosio
ELIMINACION MEDIANTE MUERTE CELULAR INDUCIDA POR LA ACTIVACION
Los linfocitos T CD4+ que reconocen antígenos propios pueden recibir señales que favorecen su muerte mediante
apoptosis
La acción de Bim no contrarrestada desencadena la apoptosis por vía mitocondrial
Sistema de Fas- ligando de Fas.se expresa principalmente en los linfocitos T activados. La ocupación de Fas por Fasl induce la apoptosis de los linfocitos T activados por la vía del receptor
de muerte celular.
Dalia Cosio
1er mecanismo
2do mecanismo
autoinmunidad
Desencadenantes ambientales
Linfocitos autoinmunes
Una combinación de herencia de genes de
susceptibilidad, pueden contribuir a la desaparición
dela autotolerancia
MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD
infeccionesLesión tisular
Dalia Cosio
• La mayoría de las enfermedades auto inmunitarias son trastornos genéticos complejos
MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD
Mayor contribución de los genes que se asocian a
autoinmunidad
La presencia de alelos particulares afecta a la selección negativa de
linfocitos T en el Timo o al desarrollo de linfocitos T
reguladores.
Dalia Cosio
MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD
Polimorfismos
de l gen
PTPN-22
• Codifica una tirosina fosfatasa de proteínas
Polimorfismo del gen
NOD-2
• Detector citoplasmático de microorganismos; se expresa en células epiteliales y otros muchos tipos celulares
Genes que codifican
cadenas ɑ del receptor de la
IL-2 y del receptor de IL-7
• Pueden regular en mantenimiento de linfocitos T reguladores
• Asociado a esclerosis múltiple
Genes asociados a
enfermedades autoinmunes
Laura Citlalli Jacobo BautistaDalia Cosio
Afectan mecanismos deregulación inmunitaria yautotolerancia…
Enfermedad de Crohn
Participación de las infecciones
Activación de la expresión de
cooestimuladores de CPA
Activación de linfocitos T específicos para antígenos propios.
No se da la ANERGIA
Microorganismos que expresan antígenos con la misma secuencia de aminoácidos que los
antígenos propios
puede llevar a la activación de linfocitos
autorreactivos
Mimetismomolecular
Cardiopatíareumática
Anticuerpos frente a proteínas
estreptocócicas
miocarditis
Dalia CosioMimetismo molecular
Proteínas miocárdicas
Progresiva
Recaídas
Remisiones
Lesión inexorable
Linfocitos erradican infecciones complejas
Progresión: Fenómeno
propagación del epítopo
Se ‘’propaga’’ la respuesta
inmunitaria
Manifestaciones determinadas por
respuesta inmunitaria
Respuesta Linfocitos TH1 –
inflamación c/macrófagos
Producción de AC
Lesión tisular
Activación del complemento
Difícil clasificación de trastornos
Clínica diferenteAnatomopatología
Serología
Sistémicos
Vasos sanguíneos y TC
‘’ enfermedades vasculares del colágeno’’
Específicos de órgano
Ana Karen Durazo
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)
PIEL ARTICULACIONES
MEMBRANAS SEROSAS RIÑÓN
Anticuerpos antinucleares (ANA)
• Inicio agudo• Evolución crónica• Remisiones• Recaídas• Fiebre• Lesiones
Ana Karen Durazo
MultisistémicaOrigen autoinmunitario
Relación mujeres:hombres
9:1
Prevalencia 2-3 veces > en negros
e hispanos que blancos
Frecuencia
1/700 mujeres en edad fértil
Ana Karen Durazo
Anticuerpos en el LES
Autoanticuerpos
Reconocen componentes nucleares y citoplasmáticos no específicos
Se dirigen a antígenos de superficie de células sanguíneas
Ana Karen Durazo
Au
toan
ticu
erp
os
An
ucl
ead
os.
Se d
irig
en
co
ntr
a an
tíge
no
s n
ucl
ear
es
AC contra el ADN
AC contra las histonas
AC contra las proteínas de las histonas unidad al ARN
AC contra antígenos nucleolares
Autoanticuerpos anucleados (ANA)
Ana Karen Durazo
Detección de antoanticuerpos
Inmunofluorescenciaindirecta
Identifica AC que se unen antígenos nucleares
ADN
ARN
Proteínas
Indica el tipo de AC presente en el suero del
paciente
Ana Karen Durazo
• Algunos puntos definidos de fluorescencia en núcleo
•AC contra ARN
•Presencia de puntos uniformes o variables.
•AC contra componentes nucleares distintos al ADN
•Menos espeícífico
• Indicativos de AC contra ADN bicatenario
• AC contra la cromatina, histonas y ADN bicatenario
Tinción nuclear
homogénea o difusa
Patrones de tinción
anular o periférica
Patrón nucleolar
Patrón moteado
Se reconocen 4 patrones básicos
Prueba sensible pero no específica
AC contra ADN bicatenario y Smith : Diagnósticos del LESAna Karen Durazo
También:
• AC dirigidos contra:
• Células sanguíneas:
• Proteínas que forman complejos con FL» Anticuerpos antifosfolipídicos
Ana Karen Durazo
Anticuerpos antifosfolipídicos
40-50% de pacientes con lupus
Anexina V Β -2 glucoproteína I
Proteína S Proteína C
Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicoos secundario
Estado de hipercoagulabilidad
Trombosis venosas y arteriales
Abortos espontáneos Isquemia cerebral u ocular
Ana Karen Durazo
Etiología y patogenia del LES
Se desconoce la causa
Defecto fundamental del LES:
Fallo de los mecanismo que mantienen la autotolerancia
Factores genéticos
Factores ambientales
Ana Karen Durazo
Factores genéticosContribuciones de genes del CPH y no asociados
Predisposición genética
20% de familiares con LES tienen autoanticuerpos y alteraciones de la inmunorregulación.
Mayor concordancia (>20%) en gemelos monocigóticos que en dicigóticos (1-3%)
Estudios: CPH regulan producción de autoanticuerpos particulares.
.
6% de pacientes con LES han heredado deficiencias de C2, C4 o C1q.
Reduce la eliminación de inmunocomplejos por el SFM, + depósito en tejidos.
Ana Karen Durazo
Factores inmunitariosPersistencia y activación incontrolada de linfocitos autorreactivos
Elimiación defectuosa de LBA en MO o defectos en tolerancia periférica.
= Fallo en la autotoleracia de los linfocitos B
LT cooperadores CD4+ específicos de antígenos nucleosómicos – evaden tolerancia = Autoanticuerpos patogénicos.
ADN y ARN de inmunocomplejos puede ocupar TLR y activar LB = + producción de AC antinucleares
Linfocitos en sangre con exposición a IF- de tipo I (no claro en LES) Acidos nucléicos propios simulan equivalentes microbianos.
Activar CD , LB y favorecer respuesta de Th1 = autoanticuerpos patogénicos
Citocinas que pueen participar en la activación no regulada de LB: TNF, BAFF (favorecen supervivencia de LB)
Ana Karen Durazo
Factores ambientales
Irradiación UV
Hormonas sexuales
Fármacos
Hidralacina
Procainamida
Ana Karen Durazo
Mecanismo de lesión tisular
Autoanticuerpos – Mediadores de la lesión tisular > Parte de lesiones viscerales: producidas por inmunocomplejos
Autoanticuerpos para:
Las opsonizanFavorecen fagocitosis y lisis
Ana Karen Durazo
En tejidos
Núcleos de células
lesionaras reaccionan
con ANA
Pierden patrón
cromatínico y se hacen
homogéneos
Para producir
cuerpos del LE
(hematoxilínicos)
Se relaciona con la célula
del LE.
Leucocito fagocitado
que ha englobado el núcleo de una
célula lesionada
Ana Karen Durazo
MorfologíaRiñón
Nefritis lúpica50% de pacientes con LES
Mecanismo de lesión: Depósito de inmunocomplejos en:
AC antifosfolipídicos
• ADN
• AC anti-ADN
• Histonas
DepósitoContribuyen a
la lesión
Ana Karen Durazo
Clasificación morfológica de nefritis lúpica5 patrones
Mesangialmínima
(clase I)
Proliferativa mesangial
(clase II)
Proliferativa focal
(clase III)
Proliferativa difusa
(clase IV)
Membranosa
(clase V)
No específicos de Lupus
Ana Karen Durazo
Glomerulonefritislúpica mesangial
10-25 %
de los pacientes
Proliferación de células mesangiales
Depósito de inmunocomplejos
Sin afectación de capilares glomerulares
Aumento nulo a ligero – clase IAumento moderado – clase II
De matriz mesangialY número de células
mesangiales
Ana Karen Durazo
Glomerulonefritis proliferativa focal (Clase III)
En 35%<50% afectación de glomérulos
lo define
•Lesión segmentaria
•Lesiones globales
Formación de semilunas
•Necrosis fibrinoide
Prolif de células endoteliales y mesangiales
• Infiltración leucocítica
Depósito de eosinófilos o trombosis intracapilar
Gómez S. Yazmín
Glomerulonefritis proliferativa difusa (clase IV)
35-60% de pacientes
Forma más grave
•Cambios anatomopatológicos pueden set idénticos a clase III:
•Proliferación de células endoteliales, mesangiales y epiteliales.
Semilnas celulares
Gómez S. Yazmín
50%Pacientes
Sintomáticos
Hematuria
Proteinuria
Hipertensión
Insuficiencia renal
Clase IIIClase IV
Gómez S. Yazmín
Glomerulonefritis membranosa(clase V)
10-15% de pacientes
Caracterizada por:Engrosamiento difuso de paredes capilares
Inmunofluorescencia, se detectan depósitos de anticuerpos y de complemento.
Microscopia electrónica-Inmunocomplejos
Localizaciones: mesangial, intramembranosa, subepitelial o
subendotelial.
Gómez S. Yazmín
Micrografía de asa capilar glomerular renal.
•B: membrana basal•End: endotelio•Ep: epitelio•ERI: eritrocito•EU: espacio urinario•Mes: mesangio
NLM: subepiteliales
Tipos proliferativos (III y IV): subendoteliales Asa de alambre
Gómez S. Yazmín
Asa de alambre
Frecuentes en nefritis lúpica proliferativa, focal y difusa (clases III y IV). Reflejan enfermedad activa.
Gómez S. Yazmín
Piel
• Eritema en área facial en forma de mariposa (malar)
• Afecta puente, nariz y mejillas.
• Exantema similar en extremidades y tronco
Gómez S. Yazmín
Piel También
Urticaria
ampollas
Lesiones maculopapulare
s
ulceraciones
Provoca o acentúa eritema
Histológicamente:•Degeneración vacuolar
de capa basal de epidermis
•Edema en dermis•Inflamación perivascular
Gómez S. Yazmín
Piel
Microscopía de inmunofluorescencia
Depósito de inmunoglobulinas y complemento en unión dermoepidérmica.
Gómez S. Yazmín
Sistema nervioso central
Síntomas neuropsiquiátricos
Vasculitis aguda
Estudios histológicos no hay vasculitis significativa
Oclusión no inflamatoria de vasos pequeños por
proliferación de la íntima
Lesión del endotelio por anticuerpos
antifosfolipídicos
Gómez S. Yazmín
Pericarditis y afectación a otras cavidades serosas
Aguda Subaguda Crónica
Sup mesotelialesrecubiertas por exudado
fibrinoso
•Se engruesan, se hacen opacas y cubiertas por
tejido fibroso. •Puede obliterarse la
cavidad de manera parcial o total.
Gómez S. Yazmín
Sistema cardiovascular
•Miocarditis o infiltración de células mononuclearesTaquicardias y alteraciones en ECG
•Alteraciones valvularesEngrosamiento difuso de velos (estenosis e insuficiencia)
•Endocarditis verrugosa no bacteriana (de LibmanSacks)Depósitos verrugosos únicos o múltiples, 1-3mm. En
cualquier válvula y en cualquier velo.
Gómez S. Yazmín
Sistema cardiovascular
Arteriopatíacoronaria
Jovenes , larga evolución,
corticoesteroides
Hipertensión, obesidad,
hiperlipidemia
Inmunocomplejosy anticuerpos
antifosfolipídicos
Gómez S. Yazmín
Bazo
Esplenomegalia
Engrosamiento capsular
Hiperplasia folicular
Arterias peniciliadas centrales:
Hiperplasia concéntrica de íntima y células musculares
lisas
Lesiones en piel de cebolla
Gómez S. Yazmín
Pulmones
Pleuritis y derrames pleurales
50%
Lesión alveolar con edema y hemorragia
• Fibrosis intersticial crónica e hipertensión pulmonar secundaria
<
Gómez S. Yazmín
Otros órganos y tejidos
Cuerpos de LE o
hematoxilínicos
Ganglios linfáticos >
tamaño
Linfadenitisnecrosante
Folículos hiperplásicos
Indicativos
Gómez S. Yazmín
Características clínicas
Común: paciente mujer, joven
• Exantema en mariposa
• Fiebre
• Dolor sin deformidad en articulaciones periféricas
• Dolor torácico pleurético
• Fotosensibilidad
Gómez S. Yazmín
Sutiles y desconcertantes
Enfermedad febril de origen
desconocido
Hallazgos urinarios
anormales
Simula artritis reumatoide o
fiebre reumática
Características clínicas
En muchos pacientes
Gómez S. Yazmín
ANA en casi 100%
Hallazgos pueden indicar
Características clínicas
Lesión renal: hematuria cilindros eritrocíticos,
proteinuria, Sx nefrótico.
Propensos a infecciones
Gómez S. Yazmín
• Evolución variable e impredecible
Características clínicas
Casos agudosMuerte en semanas a
meses
Formación inmunocompl
ejos
Activación del
complemento
hipocomplementemia
Gómez S. Yazmín
Tratamiento adecuado
Exacerbaciones y remisiones, en periodo
de años o décadas
Pacientes sin tratamiento
Evolución benigna, manif. cutáneas y leve
hematuria.
Tasa supervivencia
5 años
90%
10 años
80%
Causas común de muerte:
•Insuficiencia renal
•Infecciones recurrentes
Gómez S. Yazmín
Lupus eritematoso discoide crónico
Se caracteriza:
• Placas cutáneas
• Edema (grados variables)
• Eritema
• Descamación
• Tapones foliculares
• Atrofia cutánea, rodeados por borde eritematoso y elevado.
Gómez S. Yazmín
Lupus eritematoso cutáneo subagudo
• Afecta de manera predominante la piel
• Exantema suele ser generalizado, superficial y sin cicatrización.
• Síntomas sistémicos leves compatibles con LES
• Asociación con anticuerpos contra antígeno SS-A y genotipo HLA-DR3
Gómez S. Yazmín
Lupus eritematoso inducido por fármacos
• Hidralacina
• Procaínamida
• Isoniacida
• D-penicilamina
Aparición de ANA
20
26
80
ProcainamidaArtralgias, fiebre,
serositis.
Gómez S. Yazmín
Artritis reumatoide
Enfermedad inflamatoria crónica
Naturaleza autoinmunitaria
Articulaciones
Piel V. Sancguineos Pulmones Corazón
Sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca)
Sequedad de la boca (xerostomía)
Es el trastorno más frecuente relacionado a la AR.
Emmanuel Vázquez
Etiopatogenia75% Factor Reumatoide80% ANA
Anti SS-A (Ro) y Anti SS-B (La)
Anticuerpos son marcadores serológicos
Inflamación Crónica
FibrosisEmmanuel Vázquez
El síndrome de Sjögren se asocia determinados alelos HLA:
HLA-B8, HLA-DR3, y DRW52, así como HLA-DQA1 y HLADQB1.
Lo que indica que la herencia de determinadas moléculas de clase II predispone la aparición de autoanticuerpos particulares.
Emmanuel Vázquez
Infección vírica de las glándulas Salivales
Muerte celular
Liberación de autoantígenos
Etiología
a-fodrina
Emmanuel Vázquez
Primer hallazgo histológico en las glándulas salivales mayores y menores es la infiltración linfocítica periductal y perivascular.
Las células epiteliales que revisten los conductos pueden mostrar hiperplasia, que obstruye los
conductos
Atrofia
Fibrosis
Hialinización de los ácinos
Sustitución del parénquima por grasa
Emmanuel Vázquez
Queratoconjuntividtisocasiona:
Visión borrosa y acumulación de
secreciones espesas en el saco conjuntival
Xerostomía produce:
Dificultad para tragar alimentos sólidos,
disminución del gusto, fisuras grietas en la mucosa y sequedad
de la misma.
Aumento de las células de la mucosa, epistaxis, bronquitis
recurrentes y neumonías.
Emmanuel Vázquez
Inflamación crónica. Autoinmunidad
Lesión generalizada de los vasos sanguíneos pequeños
Fibrosis intersticial y perivascular progresiva en piel y múltiples órganos.
Emmanuel Vázquez
Esclerodermia difusa
Afectación cutánea
Progresión rápida
Afectación visceral
temprana
Emmanuel Vázquez
Esclerodermia limitada
Afectación cutánea está limitada a : dedos de las
manos, antebrazos y cara
Evolución es benigna
Calcinosis, fenómeno de
Raynaud
Afectación visceral es
tardía
Alteración de la actividad esofágica,
esclerodactilia, telangiectasias.
Síndrome de CREST
Emmanuel Vázquez
Respuestas autoinmunitarias anormales
TGF-B e IL-13
Colágeno y otras proteínas por los
fibroblastos.
ANA
Dirigido contra la ADN topoisomerasa
Y un anticuerpo anticentromérico
Emmanuel Vázquez
Lesión vascular
ROS
Lesión endotelial microvascular
Factores plaquetarios y endoteliales
Estenosis microvascular
Lesiones isquémicas y cicatrización
Emmanuel Vázquez
Fibrosis
Citocinasfibrinógenas
Hiperreactividad de los fibroblastos
Cicatrización después de
la lesión isquémica
Emmanuel Vázquez
Piel
Atrofia difusa de la piel que comienza en los dedos de las manos
Histológicamente hay infiltrados de linfocitos T CD4
Fibrosis progresiva de la dermis que queda unida a las estructuras subcutáneas
Hay un marcado aumento del colágeno compacto en la dermis
Perdida de las crestas interpapilares, atrofia de anexos dérmicos.
Tubo digestivo
Afectado en el 90% de los pacientes y puede aparecer atrofia progresiva y sustitución por tejido fibroso colagenoso de la capa
muscular.
Rigidez similar a una manguera de goma
Esófago
Disfunción del esfínter esofágico inferior.
Emmanuel Vázquez
Sistema osteomuscular
Inflamación de la
membrana sinovial
Hipertrofia de tejidos sinoviales
Hiperplasia de tejidos sinoviales
Fibrosis
Recuerda a los cambios
en la AR
Emmanuel Vázquez
Riñones
Engrosamiento de la íntima de las arterias interloblillares
Proliferación concéntrica de las células de la intima
Emmanuel Vázquez
Pulmones y Corazón
Pulmones
• Hipertensión pulmonar y fibrosis intersticial
• Vasoespasmo secundario a la disfunción endotelial.
Corazón
• Aparece pericarditis con derrame y fibrosis miocárdica
Emmanuel Vázquez
Características clínicas
Disfagia
• Destrucción de la pared esofágica inferior
• Dolor abdominal, por sx de malabsorción intestinal, perdida de peso, anemia.
Dificultad respiratoria
• Por fibrosis pulmonar
• Fibrosis miocárdica puede causar arritmias o insuficiencia cardíaca
Proteinuria
• Produce síndrome nefrótico
Emmanuel Vázquez
Son un grupo infrecuente de trastornos que se caracterizan por lesión e inflamación de los músculos, principalmente esqueléticos, por mecanismo inmunitario.
Emmanuel Vázquez
• Dermatomiositis: Es una enfermedad muscular que involucra inflamación y erupción en la piel. Es un tipo de miopatía inflamatoria.
• Polimiositis: Es una enfermedad inflamatoria relativamente infrecuente que lleva a debilidad, hinchazón (inflamación), sensibilidad y daño en músculos.
• Miositis por cuerpos de inclusión: La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) es un trastorno degenerativo inflamatorio de los músculos esqueléticos que progresa lentamente y que se caracteriza por inicio debilidad de músculos específicos de inicio tardío y rasgos histopatológicos distintivos.
Emmanuel Vázquez