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C A P Í T U L O
14
Enfermedad del hígado
LOCALIZACIÓN DEL HIGADO
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Cuadrante superior derecho del abdomen
En espacio peritoneal, bajo la parrilla costal, por debajo de la porción derecha del diafragma
Anatomía del hígadoDos lóbulos
© 2009 WebMD, LLC. All rights reserved. http://www.webmd.com/digestive-disorders/picture-of-the-liver
Circulación hepática
http://biomundo.files.wordpress.com/2010/09/circ-hep.jpg
Irrigación sanguínea: 1.500 ml/min
(25% GC)
Funciones del hígado
• Metabolismo de energía e interconversión de sustrato
• Síntesis de proteína• Solubilización transporte y almacenamiento• Funciones protectoras y de depuración
Flujo sanguíneo hepático
• Flujo sanguíneo portal:
–Circuito de baja presión hidrostática Circuito de baja presión hidrostática (≤10 mm Hg)
–Sangre en sinusoides: máximo contacto con máximo contacto con hepatocitoshepatocitos
Sinusoide hepático
células de Kupffer
Células endotelialesSinusoidales
• FenestracionesFenestraciones• No membrana basal No membrana basal
J Clària & E Titos. La célula de Kupffer. Gastroenterol Hepatol 2004;27(4):264-73
Funciones del hígado
1. Metabolismo energético e interconversión de sustratos.
2. Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas.3. Solubilización, transporte y almacenamiento de
sustancias.4. Protección y depuración.
Funciones del hígado
1. Metabolismo energético e interconversión de sustratos:– Producción y consumo de glucosa– Desaminacion y conversión de NH3 en urea
– Transaminación y síntesis de AAs no esenciales– Síntesis de lípidos y lipoproteínas (VLDL, HDL)
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• R. Desaminación
• R. Transaminación
• Ciclo de la urea
Desaminación y Ciclo de la urea
Transporte de grasa exógeno
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FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. A: Vía de transporte de grasa exógeno.
Transporte de grasa endógeno
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FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. B: Vía de transporte de grasa endógeno.
Funciones del hígado
2. Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas– Albúmina (Presión oncótica del plasma)– Factores coagulación (Coagulación)– Angiotensinógeno (Reg. Presión Arterial)
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FIGURA 14-3 B: Síntesis de proteína y almacenamientode carbohidrato en el hígado. La proteína se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, lo cual explica por qué las lesiones de las células del hígado o la inanición dan pie a una disminución de las cantidades de albúmina, fibrinógeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermedades, la degradación de glucógeno está deprimida, con acumulación intracelular anormal de este compuesto. (RER, retículo endoplásmico rugoso [del inglés, rough endoplasmic reticulum].) (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)
Síntesis y secreción proteínas plasmáticas
Proteína Función principal Características de unión
Concentración en plasma
Albúmina Prot. unión y transporte;Regulador osmótico
Hormonas, AAs, vitaminas, AGs
4500-5000 mg/dl
Ceruloplasmina Transporte de cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dl
Transferrina Transporte de hierro 2 Fe/mol 3.0-6.5 mg/dl
Antitrombina Inhibidor sistema coagulación intrínseco
Unión 1:1 a proteasas
17-30 mg/dl
Prot. C reactiva Incierta; inflamación tejidos
Complemento C1q <1 mg/dl; aumenta en inflamación
Fibrinógeno Precursor de fibrina 200-400 mg/dl
Apoliproprot. B Montaje de lipoproteínas Transportador lípidos
Factores Coagul. II, VII, IX, X
Coagulación de sangre 20 mg/dl
Globulina unión hormona esteroidea
Transporte hormonas en plasma
Hormonas esteroideas
3.3 mg/dl
Funciones del hígado:
3. Solubilización, transporte y almacenamiento de sustancias
– Metabolismo y excreción de fármacos (BiotransformaciónBiotransformación)
• Reacciones de Fase I (oxidoeducciones)• Reacciones de Fase II (Fijación de molécula hidrosoluble)
– Transporte de lípidos (lipoproteínas plasmáticas)
– Almacenamiento de hierro (Ferritina)
Metabolismo y excreción de fármacos
Biotransformación:Conversión de sustancias insolubles en sustancias solubles que se pueden excretar
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8f/Diagrama_Metabolismo_hep%C3%A1tico.PNG
Funciones del hígado
4. Protección y depuración– Células de Küpffer– Metabolismo del amoniaco– Síntesis Glutatión (Agente reductor biológico)
Pruebas de función hepática• Alanina transaminasa (ALT)• Aspartato aminotransferasa (AST)• Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)
• Albúmina• Factores de coagulación• Tiempo de protrombina (PT)
• Bilirrubina en suero• B. indirecta (no conjugada)• B. directa (conjugada)
Bilirrubina
http://2.bp.blogspot.com/-usRJMOfYW24/TZdWGi8Zi3I/AAAAAAAAAAU/nirpkUC208o/s1600/bilirrubina.jpg
http://bilirubinlevels.net
Bilirrubina
http://medciclopedia.com/wp-content/uploads/2008/11/ictericia1.jpg
ALB, albúminaUCB, bilirrubina no conjugadaBT, transportador de bilirrubinaGST, glutatión-S-transferasa
MRP2, proteína asociada a multirresistencia a fármacos 2UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubinaBMG, monoglucurónido de bilirrubinaBDG, diglucurónido de bilirrubina
Bilirrubina no conjugadaBilirrubina no conjugada(Indirecta)(Indirecta)
Bilirrubina ConjugadaBilirrubina Conjugada(Directa)(Directa)
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FIGURA 14-7 La secreción de bilirrubina. Este compuesto insoluble en agua se deriva del metabolismo de la hemoglobina en macrófagos del sistema fagocítico mononuclear. La actividad de glucuronil transferasa en los hepatocitos hace que la bilirrubina se conjugue con glucurónido en el retículo endoplásmico liso, lo que forma un compuesto hidrosoluble. La acumulación de bilirrubina y glucurónido de bilirrubina en los tejidos origina ictericia. Varios procesos defectuosos en los hepatocitos pueden causar enfermedades que suscitan ictericia: un defecto de la capacidad de las células para atrapar bilirrubina y absorberla (rectángulo 1), la incapacidad de las células para conjugar bilirrubina debido a una deficiencia de glucuronil transferasa (rectángulo 2), o problemas en la transferencia y excreción de glucurónido de bilirrubina hacia los canalículos biliares (rectángulo 3). Con todo, una de las causas más frecuentes de ictericia —no relacionada con la actividad de los hepatocitos— es la obstrucción del flujo de bilis como resultado de cálculos biliares o tumores del páncreas. Esto produce ictericia sobre todo como resultado de acumulación de glucurónido de bilirrubina en los tejidos. (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)
Secreción de bilirrubina:
Ictericia
http://www.medicinapreventiva.com.ve/laboratorio/imagenes/icteric.jpg
http://4.bp.blogspot.com/_BofBAPJVI7s/S2DNv-tyy2I/AAAAAAAAANs/qPVHJCX5pjc/s400/bilirrubina.jpg
Pigmentación amarilla de la esclerótica y de la piel
Disfunción del hígado
• Disfunción de hepatocitos.Disfunción de hepatocitos.– Se altera función de los hepatocitos individuales
• Hipertensión portal:Hipertensión portal:– Aumento de P venosa intrahepática – Derivación portosistémica
• Consecuencias:– Várices esofágicas, gástricas, y umbilicales– Sangrado gastrointestinal– Encefalopatía hepática
Manifestaciones clínicas de la disfunción hepática
• A nivel del metabolismo energético:A nivel del metabolismo energético:– Hipoglucemia / Hiperglucemia – Hiperlipidemia– Encefalopatía hepática (estado mental alterado,
desorientación)
• A nivel de solubilización transporte y almacenamiento:A nivel de solubilización transporte y almacenamiento:• Ictericia (por diversos mecanismos)• Malabsorción de lípidos / Deficiencia Vit. liposolubles• Prurito (picazón intensa) x depósitos de ac. biliares en piel.• Destoxificación de fármacos alterada
Manifestaciones clínicas de la disfunción hepática
• A nivel de secreción de proteínas Plasmáticas:A nivel de secreción de proteínas Plasmáticas:– Edema (por Hipoalbuminemia: menor presión
oncótica)– Coagulopatía (Ausencia de factores coagulación)
• A nivel de funciones protectoras y depuración:A nivel de funciones protectoras y depuración:– Sepsis (Infección sistémica por invasión de patógenos)– Encefalopatía hepática
Hepatitis aguda
• Definición:Definición:Inflamación del hígado con muerte de células hepáticasInflamación del hígado con muerte de células hepáticas
• Duración: 3 a 6 mesesDuración: 3 a 6 meses
• Etiología:Etiología:•Viral (Principal causa de hepatitis)Viral (Principal causa de hepatitis)•Tóxica Tóxica
Etiología
• Hepatitis viral:– Virus hepatitis (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)– Virus Epstein-Bar– CMV– Varicela– Sarampión– Herpes simplex– Dengue
Patogenia de la hepatitis viral
Infección del hepatocito
Expresión de antígenos virales
Respuesta inmune
Lesión hepática
Etiología de la hepatitis
• Hepatitis tóxica:– Alcohol– Fármacos:
• Sub-clasificación:– Dependiente de la dosis (Ej: Acetaminofeno)– Idiosincrática (Independiente de dosis)
Daño hepático inducido por fármacos
Efecto Fármaco
Alteración propiedades físicas de la membrana
Estrógenos
Inhibición enzimas de membrana Metabolitos de Clorpromazina
Deterioro de la función del citoesqueleto Metabolitos de Clorpromazina
Formación de complejos insolubles en la bilis Clorpromazina
Conversión en intermediarios reactivos Acetaminofeno
Radicales libres que forman lipoperoxidos Tetracloruro de carbono
Ciclos redox con formación radicales de O2 Nitrofurantoina
Alteración de la membrana celular
Incrementa fluidez y permeabilidad de la membrana
Altera síntesis, transporte y secreción de glucoproteínas
Formación de mitocondrias anormales
Altera función de enzimas unidas a membrana
Exposición anormal de antígenos en la membrana
Mecanismos de lesión de hepatocitos por etanol
Mecanismos de lesión de hepatocitos por etanol
Altera capacidad del hígado para responder a tóxicos
Induce/inhibe enzimas que metabolizan xenobióticos
Altera mecanismos de protección ante metabolitos reactivos
Incrementa toxicidad del O2
Mecanismos de lesión de hepatocitos por etanol
Por formación de acetaldehido, un intermediario tóxico
Inhibe síntesis y exportación de proteínas hepáticas
Altera metabolismo de cofactores enzimáticos (Folato, VitE)
Altera potencial Redox de del hepatocito
Induce malnutrición
Signos y síntomas• Presentación clínica variable:
– Desde Asintomática a Fulminante– Síntomas diversos:
• Anorexia• Fatiga• Pérdida de peso• Náuseas, vómitos• Dolor (cuadrante superior derecho abdomen)• Ictericia• Fiebre• Esplenomegalia• Ascitis.
Hepatitis Crónica
Conjunto de trastornos caracterizados por una combinación de necrosis de células hepáticas e inflamación de gravedad variable que persiste
>6 meses
Etiología de la hepatitis crónicaEtiología de la hepatitis crónica
• Infecciones virales
• Medicamentos y toxinas
• Factores genéticos
• Hepatitis idiopática
Patogenia• Hepatitis crónica postviralHepatitis crónica postviral::
–Infección viral persistente (portadores crónicos)• HBV, 5% de los casos • HCV, 60-85% de los casos• Sobreinfección: HBV + HDV
–Células infectadas expresan Ags virales de superficie
–Citotoxicidad mediada por linfocitos
–Predispone a carcinoma hepatocelular (HBV)
Patogenia
Hepatitis crónica alcohólica o por exposición prolongada a
fármacos:
Medicamento Uso
Acetaminofeno Analgésico
Aspirina Analgésico
Etanol Abuso
Amiodarona Antiarrítmico
Isoniazida Antituberculosis
Metildopa Antihipertensor
Nitrofurantoína Antibiótico
Propiltiouracilo Antitiroideo
Sulfonamidas Antibiótico
Episodios de lesión aguda recurrentes
Necrosis de hepatocitos
Fibrosis y regeneración
Cirrosis
Patogenia• Enfermedad de hígado graso no alcohólico Enfermedad de hígado graso no alcohólico
(NAFLD):(NAFLD):
–Relacionado con sindrome metabólico–Factores de riesgo:
• Obesidad• Diabetes• Hipertrigliceridemia• Resistencia a la insulina
–Aumenta riesgo de Cirrosis y carcinoma hepatocelular
Patogenia
• Hepatitis crónica idiopáticaHepatitis crónica idiopática
– Causa desconocida
– Posible relación con trastornos autoinmunes
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Hepatitis crónica: Lesión Hepática FibrosanteHepatitis crónica: Lesión Hepática Fibrosante
Signos y síntomas• Casos Sintomáticos:
– Fatiga, malestar general– Fiebre leve– Anorexia– Pérdida de peso– Ictericia intermitente leve– Hepatoesplenomegalia leve
• Pruebas de laboratorio:– Tiempo de protrombina elevado
• Complicaciones por cirrosis
Complicaciones de la hepatitis crónica grave:
• Progresión hacia Cirrosis:– Sangrado de várices– Encefalopatía– Coagulopatía– Hiperesplenismo– Ascitis
Cirrosis
http://www.stanford.edu/group/virus/hepadna/2004tansilvis/
• Deformación irreversible de la estructura hepática normal
• Características:– Fibrosis hepática– Nódulos de
regeneración
Etiología
• CausasCausas:– Abuso crónico en
consumo de alcohol– Infecciosa (HBV, HCV)– Medicamentos– Genéticas– Trastornos metabólicos
Patogenia• Fibrosis hepática aumentada
• Por respuesta inflamatoria• Por cicatrización de heridas• Por inductores de fibrogénesis primaria
• Involucra • Células estrelladas y fibrogénicas
• Resultados– Alteración flujo sanguíneo– Alteración función hepatocitos
• DiagnósticoDiagnóstico:– Biopsia hepática:
• Deformación notoria de la estructura del hígado• Formación de tejido cicatrizal• Nódulos de regeneración
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FIGURA 14-12 Efectos clínicos de la cirrosis del hígado. (Redibujada, con autorización, de Chandrasoma P, Taylor CE. Concise Pathology, 3rd ed. Originalmente publicada
por Appleton & Lange. Copyright © 1998 por McGraw-Hill Companies, Inc.)
Síntomas• Debido a hipertensión portal:
– Ascitis (acumulación de líquido en el abdomen – cavidad peritoneal)– Encefalopatía– Várices (sangrado)– Sensibilidad a fármacos– Hiperglucemia– Deficiencia ácidos biliares, malabsorción grasas, y vit. Liposolubles
• Debido a pérdida de hepatocitos:– Hipoglucemia– Coagulopatía– Edema periférico– Encefalopatía– Coma hepático
• Complicaciones:– Sindrome hepatorenal– Carcinoma hepatocelular
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FIGURA 14-3 B: Síntesis de proteína y almacenamientode carbohidrato en el hígado. La proteína se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, lo cual explica por qué las lesiones de las células del hígado o la inanición dan pie a una disminución de las cantidades de albúmina, fibrinógeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermedades, la degradación de glucógeno está deprimida, con acumulación intracelular anormal de este compuesto. (RER, retículo endoplásmico rugoso [del inglés, rough endoplasmic reticulum].) (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)
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FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. A: Vía de transporte de grasa exógeno.
Metabolismo de Lípidos
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FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. B: Vía de transporte de grasa endógeno.
Metabolismo de Lípidos
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FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado.. C: Vía de transporte inverso de colesterol. En cada una de estas tres vías, se emplean partículas de lipoproteína para solubilizar colesteril ésteres (y triglicéridos), sea
para el propósito de importación desde el tubo digestivo (A), distribución a diversos sitios (B), o transporte hacia el hígado para excreción en la bilis (C). Durante su circulación, partículas de lipoproteína específicas se transforman
por medio de la adición y eliminación de apoproteínas o mediante la acción de enzimas en el plasma o en los tejidos (p. ej., LPL, lipoproteína lipasa; CETP, proteína de transferencia de colesteril éster [del inglés, cholesteryl
ester transfer protein]). Las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) son intermediarios en la conversión de VLDL en LDL. (HDL, lipoproteínas de alta densidad [high-density lipoproteins]; LDL, lipoproteínas de baja
densidad [low-density lipoproteins].) (Redibujada de Breslow JL. Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest. 1989;84:373.)
Metabolismo de Lípidos
Manifestaciones y fisiopatología de la disfunción hepática
Sindromes de función aberrante en la enfermedad hepática
Disfunción Hepatocelular
Disfunción Portosistémica
Metabolismo de energía:Metabolismo de energía:
Hipoglucemia alcohólica X
Hiperglucemia X
Encefalopatía hepática X
Hígado graso X
Solubilización, transporte, almacenamiento:Solubilización, transporte, almacenamiento:
Reacciones a medicamentos X
Sensibilidad a fármacos X X
Esteatorrea X X
Deficiencia vitaminas liposolubles X X
Coagulopatía X X
Sindromes de función aberrante en la enfermedad hepática
Disfunción Hepatocelular
Disfunción Portosistémica
Sïntesis de proteínas:Sïntesis de proteínas:
Edema debido a hipoalbuminemia X
Funciones protectoras y de depuración:Funciones protectoras y de depuración:
Hipergamaglobulinemia X
Hipogonadismo e hipoestrogenismo X X
Disfunción renal:Disfunción renal:
Retención de sodio X
Excreción alterada de agua X
Alteración metabolismo de potasio X
Insuficiencia renal aguda X
Sindrome hepatorenal X
Fisiopatología de sindromes de función aberrante en enfermedad del hígado
Algunos medicamentos inducen alteraciones morfológicas en hígado
Cambio morfológico Clase agente Medicamento
Colestasis Esteroide anabólico Metiltestosterona
Antibiótico Estolato de eritromicina
Tranquilizante Clorpromazina
Bloqueador canales Ca Nifedipina, Verapamil
Hígado graso Antibiótico tetraciclina
Anticonvulsivo Valproato de sodio
Antiarrítmico Amiodarona
Hepatitis Anestésico Halotano
Antihipertensivo Metildopa, Captopril
Enalapril
Antiinflamatorio Ibuprofeno, indometacina
Hepatitis B
• Virus tipo ADN
• Modo de transmisión:– Sangre infectada – Contacto sexual
• Mayor frecuencia en:– Consumidores de drogas
i.v. (comparten agujas)– Población homosexual
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Circulación enterohepática de ABs
http://escuela.med.puc.cl/publ/DHC/imagenes/paginas_f/dhc_f1302.html
Valoración de la hepatopatía
• Aguda o crónica
• Focal o difusa
• Leve o grave
• Reversible o irreversible