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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL.
CURSO DE 4º AñODR. JC GLASINOVIC R.
Dpto. Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
1. MAGNITUD DEL PROBLEMA
2. PATOGENIA
3. CLINICA
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
PATOGENIA.• ¿Por qué hay ingesta exagerada?
- factores sociales, culturales, económicos y psicológicos.
- factores genéticos.
• ¿Cuáles son los mecanismos de daño?
- cantidad y duración de la exposición.
- edad, sexo, genética, nutrición, etc.
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
epidemiologíametabolismo
histología
MECANISMOS
DEL DAñO (¿?)
células/mediadores modelo animalestudiosclínicos
autoinmunidad
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EPIDEMIOLOGIA:•Relación ingesta/riesgo•Variación interpersonal•Mayor sensibilidad en mujeres
•EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH•FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
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ESTUDIOS CLINICOSFactores de pronóstico -hepatitis EtOH -abstinencia Factores nutricionales asociados -obesidad -vitamina A
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
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HISTOLOGIA•Alteración estructura hepatocitos•Infiltrado inflamatorio•Distribuición acinar•Fibrosis
•SUSCITA PREGUNTAS•EXPLICA CONSECUENCIAS
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
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METABOLISMO.•Vías metabólicas•Desequilibrio metabólico•Metabolitos tóxicos•Interacción con medicamentos y tóxicos•Tolerancia
•PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL
METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL
• Vías metabólicas
• Consecuencias metabólicas
• Patogenia del daño hepático
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
AUTOINMUNIDAD.
EtOH
ACETALDEHIDO
LIPOPEROXIDACION
RADICALES
ADUCTOS PROTEICOS
DAñO CELULAR•estructural•funcional
NEOANTIGENOS
ANTICUERPOS INFILTRADO linfocitos CD8 T
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hepatocitos
C.K.
hepatocitosAGENTE
INICIADOR
ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
Cel Infl
Cel estrel
Cel endot
MEDIADORES •citoquinas •ROM•quemoquinas •NO•eicosanoides etc.
LESION•inflamación•necrosis•apoptosis•fibrosis•isquemia•alt.exp.génica
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ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
hepatocitos
KüpferAGENTE
INICIADOR
MEDIADORES citoquinas ROM
quemoquinas NOeicosanoides etc.
LESIONinflamación
necrosisapoptosisfibrosis
isquemiaalt.exp.génica
C.infl.. C. end
C.estr.
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RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS
• aumento de endotoxinas circulantes en pacientes alcohólicos
• aumento de endotoxinas circulantes en ratas sometidas a administración crónica de EtOH
• sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos
• aumento permeabilidad intestinal por EtOH
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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LPS
LPS-LBP
CD14
NF-kB
MEDIADORESFISIOLOGICOS
ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS
Ca
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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ENDOTOXEMIA
SEPSIS
INMUNODEPRESIONPARED INTESTINAL
•Isquemia •Trauma
•Enf.inflamatoria SOBRECRECIMIENT
OBACTERIANO
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ALCOHOL
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LPS
LPS-LBP
MRO2
CITOQUINASEICOSANOIDESMOL. ADHESION
MOL.REACTIVAS DE O2
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS
ETOH
CD14
NF-kB
Ca
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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ERO-
factoresquimiotáxicos
ICAM-1
TNF-a
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DEL TNF-alfa
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ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DE LA PGE2
CONSUMODE O2
METABOLISMOEtOH en
HEPATOCITO
PGE2
ADH+++
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PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER• La activación de la célula de Küpffer es un
evento fundamental en la iniciación de la enfermedad hepática alcohólica.
• Esta activación es producida por la cadena de señales intracelulares que genera la unión de la endotoxina a receptores de membrana.
• El daño de los hepatocitos, la inflamación y las alteraciones microvasculares son consecuencias de la producción exagerada y desequilibrada de los mediadores por la célula de Küpffer.
• Esta cascada de eventos genera un molde de señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se acumulan en el tiempo.
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS• prevenir sobreactivación de célula de Küpffer• neutralización de mediadores citotóxicos y
moléculas mensajeras• prevención de toxicidad de leucocitos
infiltrantes• protección de células blanco
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA
hepatocito dañado
Küpfferactivada
•proliferación•migración•contractibilidad•producción de matriz•quimotáxicos•citoquinas•degradación de matriz•pérdida de retinoide
EtOHotros
MRO2
TGF-ß
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
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CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación• ubicación perivascular (pericitos).• expresión de proteínas contráctiles del
citoesqueleto.• receptores para endotelina-1.• producción autocrina de endotelina-1.• otros estímulos contráctiles: tromboxano A2,
PGF2a,adrenomodulina, substancia P.• producción autocrina de NO (endotoxemia)
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 23: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/23.jpg)
CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
FIBROGENESIS: fibrosis hepática.• principal fuente de matriz extracelular• cambio del fenotipo: colágeno formador de
fibras• mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino• efecto regulador del retinoide
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 24: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/24.jpg)
ENDOTELIO SINUSOIDALNORMAL::• fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8%
área• receptores para endocitosis (LDL, ác.
hialurónico)• contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1)
y citoquinas
ENFERMEDAD HEPATICA:• lesión endotelial• desaparición de fenestraciones (capilarización)• expresión de moléculas intracelulares de
adhesión
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 25: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/25.jpg)
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
EtOH
ENDOTOXINAS
CITOQUINAS
EICOSANOIDES
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 26: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/26.jpg)
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
DAñO HEPATICO CRONICO
HEPATITIS ALCOHOLICA
MOLECULASADHESION
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 27: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/27.jpg)
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
Metabolismo en el hepatocito:• desequilibrio metabólico• producción de acetaldehido• lipoperoxidación con exceso radicales O2
• estado hipermetabólico
Mediadores liberados por CHNP activadas:• desregulación de citoquinas y eicosanoides• radicales O2, proteasas, ON, etc.
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 28: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/28.jpg)
KUPFFER ESTRELLADAS
HEPATOCITOS ENDOTELIALES
ENDOTOXINAS
ALCOHOLALCOHOL
TGF-ß
TNF-acitoquinas
eicosanoides
INFLAMACION
moléculasadhesión
moléculasadhesión
FIBROSIS
NECROSISAPOPTOSIS
MRO2
PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL
MRO2
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EtOH
ACETALDEHIDO
RESPUESTAINMUNOLOGIC
A
HIPOXIADISF. MITOCONDRIA
DEFICIT ATP
ESTRES OXIDATIVO
C.KUPFFER>TNF-alfa>IL-1 y 6>COX 2
ENDOTOXINACD 14LBD
RESPUESTA INFLAMATORIA
EICOSANOIDESPRO-INFLAMAT.
Fe libreCYP2E1
MOL.ADHES.
HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL
C. ENDOTELIALES
C.ESTRELLADAS
FIBROSIS
L.HEPATOCELULAR
ADUCTOS
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MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
• INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS.
• CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
![Page 31: ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061217/54b3f49449795948098b564a/html5/thumbnails/31.jpg)
DAñO HEPATICO CRONICO
NOXASVirus, alcohol, etc.
CIRROSIS Disminución masa celular
Regeneración desordenadaInflamación
Fibrosis
INSUFICIENCIA HEPATICAHIPERTENSION PORTAL