Enfermedad Hepática Autoinmune
Alejandra VillamilHospital Italiano de Buenos Aires
Enfermedad Autoinmmune
Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección
u otra causa discernible
Afecta al 5 % de la población occidental
El espectro de la patología autoinmune
Patología órgano-específica
Patología no órgano-específica
Tiroiditis de HashimotoAnemia perniciosaEnf. de AddisonDiabetes insulinodependienteMiastenia GravisPénfigo vulgarisEsclerosis MultipleAnemia Hemolítica AutoinmuneColangitis Esclerosante PrimariaCirrosis Biliar PrimariaHepatitis AutoinmuneSjogrenEsclerodermiaEnfermedad Mixta del Tejido ConectivoLupus Eritematoso Sistémico
Superposición de Autoanticuerpos
Anticuerpos órgano-especificos Anticuerpos no órgano-especificos
AnticuerposAnti-nucleares
AnticuerposAnti-tiroides
AnticuerposAnti-estómago
“The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury”
Kita, Gastroenterology 2001
Célula Endotelial
Célula de Kupffer
Pit cell / NK T cell
Célula Estelar
Hepatocitos
Sinusoide Hepático Tracto portal
Venula Portal
Arteriola hepática
DuctuloBiliar
Celula B
Plasmocito
Celula TCD4 +
Macrófago
Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Agentes Infecciosos EstrógenosDrogas
Susceptibilidad Genética
Injuria Hepatocitos
• Activación de inmunocitos y macrófagos• Mimetismo molecular• Desplazamiento de constituyentes intracelulares
Células Biliares Epiteliales
Ruptura de la Inmunotolerancia
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
ClínicosBioquímicosRadiológicos
Histopatológicos
Hepatitis Autoinmune
Cirrosis Biliar Primaria
Sindromes de Superposición
• HAI / CBP• HAI / CEP• CBP / CEP ?
Nos encontramos ante un mismo espectro depatología o son entidades distintas?
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
ClínicosBioquímicosRadiológicos
Histopatológicos
Hepatitis Autoinmune
Cirrosis Biliar Primaria
Sindromes de Superposición
• HAI / CBP• HAI / CEP• CBP / CEP ?
Cirrosis biliar primaria
Cirrosis Biliar Primaria
Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa
desconocida, asociado a
• Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2
• Perfil bioquímico colestásico
• Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia
Distribución por edad y sexo de la CBP
Po
rcen
taje
de
Pa
cie
nte
s
30
25
20
15
10
5
10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80
Años
Relación hombre / mujer : 1 / 9
Colestasis
Es la manifestación clínica, bioquímica e histológicadel tránsito de ácidos biliares desde el
hígado hasta el intestino
Fisiopatogenia de la colestasis
Enfermedades colestásicas
Destrucción de conductos biliares intrahepáticos
Cirrosis
Insuficiencia hepatocelular
Enfermedades colestásicas
Destrucción de conductos biliares intrahepáticos
Cirrosis
Insuficiencia hepatocelularTrasplantehepático
Alteración del flujo biliar
Disturbios en los mecanismosde transporte
Obstrucción mecánica al flujobiliar normal
Colestasis “funcional” Colestasis “mecánica”
Mecanismos principales
Injuria hepática por colestasis
Administración de ácidos biliares
Animales
Hígado aislado
Cultivos de hepatocitos
Hepatotoxicidad
Lesiones ductulares Fibrosis Cirrosis
Injuria hepática por colestasis
Acidosbiliares
PKC//
Catepsina B
Mg++ Endo
nucleasa
Sales biliares y apoptosis en colestasis
Casp8 Citocromo C AIF casp3
FasL
Jones , Am. J. Physiol 1997.
Luz deldúctulo biliar
Hepatocito
Apoptosis celular
Injuria hepática por colestasis
Acidosbiliares
PKC//
Catepsina B
Mg++ Endo
nucleasa
Sales biliares y apoptosis en colestasis
Casp8 Citocromo C AIF casp3
FasL
Jones , Am. J. Physiol 1997.
Luz deldúctulo biliar
Hepatocito
Apoptosis celularMuertecelular
Injuria hepática por colestasisApoptosis y fibrogenesis
Muerte celular Desarrollo de fibrosis
Injuria hepática por colestasisApoptosis y fibrogenesis
Muerte celular Fibrosis > Colestasis
Fenómeno de autointoxicación
Canalículo
Vena Hepática
BilirrubinaBilirrubina
FosfolípidosFosfolípidos
Sales biliaresSales biliares
ColesterolColesterol
Impacto de la colestasis a nivel sistémico
Colestasis
Repercusión SistémicaRepercusión Sistémica
Fenómenos LocalesFenómenos Locales Fenómenos Sistémicos
Fenómenos Sistémicos
InflamatorioInmunológicos
Injuria hepática por colestasis
Acidos Biliares
Injuria hepatocelular
Muerte celular de hepatocitos
Fibrosis
Cirrosis e Hipertensión Portal
Zimmermann J. Hepatol 1993.
Injuria hepática por colestasis
Acidos Biliares
Injuria hepatocelular
Muerte celular de hepatocitos
Fibrosis
Cirrosis e Hipertensión Portal
Zimmermann J. Hepatol 1993.
Mec
anis
mo
s In
flam
ato
rio
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os in
mu
no
lóg
i cos
Manifestaciones clínicas de colestasis
Expresión clínica de la colestasis
Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Astenia Xantomas Osteodistrofia
Expresión clínica de la colestasis
Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica
Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total
Ictericia
Expresión clínica de la colestasis
Xantomas
Suelen aparecer en superficies de extensión y están en relación
al nivel de lipidos circulantes
Dislipemia
Clubbing
Deformación hipertrofica distal de los dedos, asociada a uñas “en vidrio de reloj”
Expresión clínica de la colestasis
Columna Lumbar
Afinamiento del hueso corticaly trabecular, asociado a una
disminución del turn-over óseo.
Osteoporosis
Expresión clínica de la colestasis
Alta incidencia de aplastamientosvertebrales secundarios.
Desórdenes asociados a lasenfermedades colestásicas
Tiroiditis
Sindrome Sicca
Sindrome CREST
Raynaud
Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes
Anticuerpo antimitocondrial
Anticuerpo antimitocondrial (AMA)
Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata
Presentación en CBP 94 %
Muy raro
Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial
Presentación en HAI
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
ClínicosBioquímicosRadiológicos
Histopatológicos
Hepatitis Autoinmune
Cirrosis Biliar Primaria
Colangitis EsclerosantePrimaria
Sindromes de Superposición
• HAI / CBP• HAI / CEP• CBP / CEP ?
Hepatitis Autoinmune
Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa
desconocida, asociado a
• Autoanticuerpos circulantes
• Elevados niveles de gammaglobulina
• Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria
Distribución por edad de la HAI
Schramm, 2001
Nú
mer
o d
e P
ac
ien
tes 30
25
20
15
10
5
10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80
Años
n = 120
Fisiopatogenia de la hepatitis autoinmune
Fisiopatogenia de laHepatitis Autoinmune
Predisposición GenéticaHaplotipo HLA DR3 - DR4
Presencia de Autoantígenos
Redes de Inmunoregulación
Actividad T-supresora anormal
Factores gatillo
Linfocito T ( CD 4+)
Linfocito T
Hepatocito
Asialoglicoproteina
Actina
P 450
P 450
Anti-actina
Anti-LKM1
Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune
Anti - ASGP
Fisiopatogenia de laHepatitis Autoinmune
Predisposición GenéticaHaplotipo HLA DR3 - DR4
Presencia de Autoantígenos
Redes de Inmunoregulación
Actividad T-supresora anormal
Factores gatillo
Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
0 4 8 12 16 20 24 102
Semanas
2200
1650
1100
550
0
An
ti A
SG
P
Vento, Lancet 1991
IgM anti HAV - + + + + - - - - - - -
FAN +Primer pico ALT Segundo pico ALT
Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemiasde hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de
evolución a la hepatopatía crónica significativas
La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuentede Hepatitis Autoinmune
Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune en la Argentina?
Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Adultos
Cirrosis (89 %)
CBP / CEP
24 %
Autoinmune
20 %
Criptogenica
15 %
Alcoholica
6 %Hepatitis C
23 % Otras
12 %
Incucai, 2003
Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Adultos
Cirrosis (89 %)
CBP / CEP
24 %
Autoinmune
20 %
Criptogenica
15 %
Alcoholica
6 %Hepatitis C
23 % Otras
12 %
Incucai, 2003
.
Indicación comparativa de trasplante hepático
Argentina Estados Unidos
Hepatitis autoinmune
Hepatitis autoinmune
Otrasindicaciones Otras
indicaciones
Cirrosis
20 %
5.5 %
Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
Población argentina Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)
Pando, Hepatology 1999
Influencias ambientales
?¿
Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
Población argentina Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos
Pando, Hepatology 1999
Influencias ambientales
ItaliaEspana PortugalAfrica
Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
Población argentina Población brasilera
Idénticos haplotipos genéticos
Influencias ambientales
ItaliaEspaña PortugalAfrica
Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???
Es la Argentina un lugar de alta prevalencia de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor
severidad de la enfermedad?
Hepatitis Autoinmune en la Argentina
Experiencia Pediátrica
• Mayor agresividad histologica
• Menor respuesta al tratamiento
• Mayor evolución a la cirrosis
Alvarez, Hepatology 1992
Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina
Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos
• La forma de presentacion fulminante es considerada inusual
Criptogénica
29 %
Hepatitis B 15 %
Otras14 %
Drogas
12 %
Hepatitis A
11 %
Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001
Autoinmune
19 %
Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos
Argentina Japón
Similitudes genéticas
Diferencias en la expresión clínica
Menor prevalencia en Japón de formas severas
Seki, Gastroenterology 1992
Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos
Argentina Japón
Similitudes genéticas
Diferencias en la expresión clínica
Menor prevalencia en Japón de formas severas
Ambiente Polimorfismosde las citokinas
Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune
FAN - ASMA- Anti LKM 1
• No son patogénicos
• No son específicos de enfermedad
• Su expresión puede variar durante la evolución
• No reflejan la respuesta al tratamiento
Autoanticuerpos en HAI
No deben ser monitorizados
Factor Anti-Nucleo (FAN)
Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2
Presentación en HAI 67 %:
AisladoAsociado a ASMA
13 %54 %
Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares ( centrómero, ribonucleoproteina, etc)
Patrón Homogéneo Patrón moteado
Anticuerpos Anti Músculo Liso
Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón
Presentación en HAI :87 % Aislado
Asociado a FAN
33 %
54 %
Target : • Contra Actina• Contra componentes NO actínicos
Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón
Target = CYP2 D6
Presentación : Adultos con HAI 4 %
Poseería poder fisiopatogénico
Anti LKM 1
Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI
p ANCA
Anti Asialoglicoproteina
Anti SLA / LP
Anti LC1
Reclasificación Hep Criptogénicas
Valor fisiopatogénico?
No define subgrupo válido
Se asocia a LKM1 en 32 %Valor pronóstico
• Determinaciones no standarizadas• No disponibles habitualmente• Investigacionales• Asignan “probabilidad” de HAI
pANCA
La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión
Ante todo paciente con sospecha de HAI
EXCLUIR SISTEMATICAMENTE
Hepatopatía Genética
Hepatopatía Viral
Hepatopatía Tóxica
Serología
• HAV• HBV• HCV
Descartar• Deficit alfa 1 AT• Hemocromatosis• Wilson • Alcohol / día >25 gr
• Drogas hepatotóxicas
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
International Autoimmune Hepatitis Group, 1999
- 5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3
Sexo
FAL / ALT
Inmunoglobulina G
ANA, ASMA o LKM1AMA
Marcadores Virales
Drogas
Ingesta de Alcohol
Histología
Otra Inmunopatía
Otros AutoanticuerposHLA DR3 o DR4
Respuesta a esteroides
H M
>3 1.5-3 <1.5
x 1.5 1.5-2 >x 2
<1:40 1:40 1:80 >1:80
+
+
si no
>60 g <25 g
x x x x
+
+
+
R R+R
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Resultados
Pre - Tratamiento Post - Tratamiento
Score > 15
Score 10 a 15
HAIdefinitiva
HAIprobable
Score > 17
Score 12 a 17
HAIdefinitiva
HAIprobable
International Autoimmune Hepatitis Group, 1999
Ante toda hepatitis autoinmune que NO responde a esteroides, pensar en
otros diagnosticos
Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Sensibilidad = 97 - 100 %
Especificidad = 66 - 92 %
Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes
Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos autoinmunes
Influencia de la edad en la expresión de la hepatitis autoinmune
Distribución por edad de la HAI
Schramm, 2001
Nú
mer
o d
e P
ac
ien
tes 30
25
20
15
10
5
10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80
Años
n = 120
Distribución por edad de la HAI
Schramm, 2001
Nú
mer
o d
e P
ac
ien
tes 30
25
20
15
10
5
10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80
Años
n = 120
Estrógenos
Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune
Estrógenos
Inducción de eventos autoinmunes
inmunotolerancia del hígado
Embarazo HAI en el anciano
Knolle, Gastroenterology 1999
Hepatitis Autoinmune en el pacientede más de 50 años
• Pico de presentación entre los 50 y los 70 años
• Estaría favorecido por la disminución de estrógenos
• Pueden desarrollar formas severas
• Buena respuesta a tratamiento con corticoides
Hepatitis Autoinmune en el pacientede más de 50 años
Buena respuesta terapéutica
Mayores efectos adversos por la medicación
• Osteoporosis• Intolerancia a azatioprina en 15 %
A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento
Newton, Ageing 1997
Formas de Presentación
Hepatitis Aguda
40 %
Insidioso
40 %
Fulminante
% ?
Cirrosis
20 %
Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentacion
Cirrosis
Hepatitis periportalHepatits en puente
o necrosis
17 %82 %
Mortalidad a 5 años del 58 %
Roberts, Gastroenterology 1996
Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante
28 pacientes(24 mujeres, 4 hombres)
19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados
60 mg/dia de prednisona
Factores de mal pronostico: Encefalopatia grado IV Protrombina <20 % LKM o LC positivo Necrosis submasiva
p<0.05
(Tpo medio de 4.7 dias)
Villamil A, Seattle 2005
Clasificación de la Hepatitis Autoinmune
Tipo I Tipo II Tipo III
AutoanticuerposDiagnósticos
ASMAFANAnti-actina( pANCA )
Anti-LKM1( LC )
SLA / LP
•El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas
• No representan diferencias fisiopatogénicas
• Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor
Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune
Criterios Clinicos:
Pacientes jóvenesFalta de respuesta a esteroidesFormas fulminantes y subfulminantes
Criterios Histologicos:
Necrosis en puente
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
ClínicosBioquímicosRadiológicos
Histopatológicos
Hepatitis Autoinmune
Cirrosis Biliar Primaria
Sindromes de Superposición
• HAI / CBP• HAI / CEP• CBP / CEP ?
Qué se entiende por Sindrome de Superposición?
“Es el término descriptivo más usado y abusado de la Hepatología moderna” Jenny Heathcote
Heathcote, AJG 2002
HAISSSSSSCBP
“ Continuum”
HAISSCBP
“Superposición”
HAISSCBP
“Otra entidad independiente”
HAISSCBP
“Una entidad con rasgos de otra”
Sindromes de Superposición
• Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune( CBP / HAI )
• Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune( CEP / HAI )
Superposición CBP / HAI
Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultáneao consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos
dos de los siguientes criterios:
Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune
• FAL > x 2 o GGT > x 5
• Anticuerpo Antimitocondrial +
• Bx Hepática con lesión biliar
florida
• TGP > x 5
• IgG > x 2 ó ASMA +
• Bx Hepática con necrosis linfocítica
periportal o periseptal moderada a
severa.
Chazouilleres, Hepatology 1998
Superposición CBP / HAI
Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria
5 al 9 % Criterios de Chazouilleres de HAI:
• Mayor prevalencia de la esperada
• Implicancias terapéuticas
Talwalkar, AJG 2002Chazouilleres, Hep 1998
Terapéutica de la enfermedadhepática autoinmune
Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
Esteroides UDCA
Sindromes de Superposición
?????
Hepatitis Autoinmune
Indicaciones de Tratamiento
Absolutas:
• TGP > x 10• TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2• Necrosis en puente o multiacinar
Relativas:
• Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)• TGP y/o globulinas < criterio absoluto• Hepatitis de Interfase
Hepatitis Autoinmune
Regimenes Terapéuticos ( Adultos )
Monodroga Combinado
Prednisona Prednisona ( dosis ) +
Azatioprina
Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )
Summerskill, Gut 1975
Hepatitis Autoinmune
Respuesta al Tratamiento
Remisión Completa:
• Ausencia de Síntomas• TGP < x 2• Mejoría histológica
Respuesta Incompleta:
• Mejoría parcial
Intolerancia a Drogas
Fracaso Terapéutico
• Deterioro intratratamiento
13 %13 %
9 %
65 % Recaida
20 a 100 %
Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis
Esteroides UDCA
Sindromes de Superposición
?????
Urso, el oso
Acido biliar(ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico)
Bilis humana < 1 % Bilis de oso > 40 %
Historia del uso del ácido ursodesoxicólico
Hace más de2000 años
1981 1985 1994
Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos
Disolución de cálculos biliares
Enfermedadescolestásicas
Estudio colaborativo CBPCanada-Francia-EEUU
1997
Tratamiento de elección en colestasisdel embarazo
China
Acciones del ácido ursodesoxicólico
Modificaciones en la composición de ácidos biliares
Disminución de ácidos biliares lipofóbicosAumento de UDCA de 1 % a > 40 - 50 %
> flujo biliar
Acciones del ácido ursodesoxicólico
Efecto citoprotector del hepatocito
Inmunomodulación
Efecto antiapoptótico
Efecto antifibrótico
Dosis de UDCA
10 a 15 mg / kg /díadividido en dos tomas
Ácido Ursodesoxicólico
• Inducción de flujo biliar
• Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos
• Inmunomodulador
• Efecto anti-apoptótico
Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos
Menor riesgo de muerte o Tx hepático
Aumento del tiempo libre de Tx
Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)
Ácido Ursodesoxicólico
Cochcrane database, 2003
La mejoría observada en el estudio multicéntrico
colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa
cuando la dosis no se mantiene por encima de
10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años.
Compliance fundamental !!!
Sindrome de Superposición
Desafío Terapéutico
• Tratamiento empírico
• Extrapolación a partir de entidades primarias
• Pequeños grupos de pacientes
• Grupos heterogéneos
Sindrome de Superposición
Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran
respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA
o prednisona independientes
Los pacientes se beneficiarían del uso combinado
de UDCA más prednisona
Chazouilleres, Hepatology 1998Lohse, Hepatology 1999
Limitar la duraciòn del tratamiento esteroide
Disminuir los efectos colaterales
Acelerar la respuesta terapeutica
UDCA
UDCA + Prednisona
UDCA
UDCA + Prednisona
Sindrome de Superposición
“Step - Up” “Step - Down”
“Lo único claro en enfermedad hepática autoinmunees lo poco claro que es el cuadro en
20 % de los pacientes”
1 de cada 5 casos !!!!!!!!!
Jenny Heathcote
CorticoterapiaEfectos colaterales
• Cambios cosméticos
• Osteoporosis / Osteopenia
• Compresión vertebral
• Diabetes
• Cataratas
• Hipertensión Arterial
• Psicosis
TeratogenicidadOncogenicidadA largo plazo
Causas más importantes desuspensión de tratamiento
13 %
Sindrome de Superposición
Conducta a largo plazo
• Intentar retiro precoz de esteroides
• Mantenimiento con UDCA monodroga
• Seguimiento periódico
Metabólico
Densitometría ósea
Examen Oftalmológico
El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debeajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente