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ENFERMEDAD AVANZADA
¿Qué hacemos con el triple negativo?
Nuevas aproximaciones
Javier Cortes,
Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid
Vall d´Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona
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“Triple Negative” Breast Cancer
PR HER2 • ER and PR <1%
nuclear
• HER2 “negative”:
IHC 0 or 1+
staining or 2+ IHC
staining with
negative FISH
ER
Histology
Immunohistochemistry
• High grade ductal
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Poor Outcome of Metastatic TNBC
(N=112)
Kassam F, Enright K, Dent et al. Clin Breast Cancer 2009
Initial
therapy
First distant
relapse
First
line
chemo
Median D.F.I.
Second
line
chemo
Third
line
chemo
“Time on Treatment”
4 weeks 9 weeks 12 weeks
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What is ‘Standard Therapy’ For TNBC?
• No specific systemic regimen guidelines exist
• Little data on which to base decisions
• Few historical controls making it challenging to
design clinical trials for this subgroup
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TNBC: Current Treatment Strategies
Anthracyclines Taxanes
Capecitabine Platinum agents
Biologic agents
• TNBC paradox: chemo-
sensitive…but relapse more
aggressive with worse OS
• Cannot treat with existing
targeted therapies (hormonal
therapy or trastuzumab)
• Manage same as other BCs
with same grade & stage
• Limited data available from
prospective trials in this
population
• Best available data mostly
subpopulation analyses
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CMTN: Antraciclinas vs. Docetaxel
CMTN HER2 Luminal B
Docetaxel 100
mg/m2 x 4 ciclos 29 33 14
Doxorrubicin 75
mg/m2 x 4 ciclos 10 55 16
Single agent Neoadjuvant Chemotherapy study with Doxorubicin or
Docetaxel for 4 cycles in Stage II-IIIa (> 3 cm)
pCR rate by phenotype
Martin et al, ASCO 2009
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Taxanes For Metastatic TNBC?
Trial Phase N Setting Taxane Outcome in TNBC
CALGB 93421
III
44 First- or second-line metastatic
Paclitaxel weekly and q3w
ORR = 26% TTF = 2.8 months OS = 8.6 months
ECOG 21002 III
110 First-line metastatic
Paclitaxel weekly
ORR = 11.7%4
PFS = 5.3 months
AVADO3 III
52 First-line metastatic
Docetaxel q3w
ORR = 23.1%
PFS = 6.1 months
1. Harris, et al. Br Cancer Res 2006
2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009
3. Glaspy, et al. EBCC 2010
Retrospective subgroup analyses
Placebo arm data
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Capecitabine For Metastatic TNBC?
Trial Phase N Setting Treatment Outcome in TNBC
Pooled analysis1 III 208 Third-line or greater metastatic
Capecitabine ORR = 15% PFS = 1.7 months
RIBBON-12 III 50 First-line metastatic
Capecitabine + placebo
ORR = 24%
PFS = 4.2 months
1. Rugo, et al. SABCS 2008
2. Glaspy, et al. EBCC 2010
Retrospective subgroup analyses
Placebo arm data
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TNT: Carboplatin vs Docetaxel in
Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC
• Primary endpoint: ORR in ITT population
• Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity
• Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups,
HRD biomarkers
Tutt A, et al. SABCS 2014
Patients with ER-,
PgR-/unknown, and
HER2- or BRCA1/2+
metastatic or
recurrent LA BC
(N = 376)
Carboplatin AUC6 q3w
x 6 cycles (n = 188)
Docetaxel 100 mg/m2 q3w
x 6 cycles ( n = 188)
For both arms, crossover upon progression allowed
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Carboplatin vs Docetaxel in Advanced
TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): ORR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Response a
t C
ycle
3 o
r 6 (
%)
All Pts (n = 376)
C→D D→C Crossover*
(All pts; n = 182)
BRCA1/2 Mutation (n = 43)
No BRCA1/2 Mutation (n = 273)
31.4% 35.6%
22.8% 25.6%
P = .44
P = .73
68.0%
33.3%
P = .03
28.1%
36.6%
P = .16
Carboplatin
Docetaxel
Crossover
Tutt A, et al. SABCS 2014
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Carboplatin vs Docetaxel in Advanced
TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Survival
Survival, Mos Carboplatin Docetaxel
Median PFS 3.1 4.5
BRCA 1/2 mutated 6.8 4.8
BRCA 1/2 not mutated 3.1 4.6
Median OS 12.4 12.3
Tutt A, et al. SABCS 2014
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Bevacizumab-based Therapy: Significant
Improvement in PFS
Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PF
S e
stim
ate
0 6 12 18 24 30
9.2 8.0
Bevacizumab + taxane/
anthracycline (n=415)
Placebo + taxane/anthracycline
(n=207)
HR=0.64* (0.52–0.80)
p<0.0001
RIBBON-1: taxane/anthracycline cohort3
HR=0.48* (0.39–0.61)
p<0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PF
S e
stim
ate
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
Bevacizumab + paclitaxel (n=368)
Paclitaxel (n=354)
5.8
E2100 (IRF assessment)1
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 6 12 18 24 30
Time (months)
HR=0.69* (0.56–0.84)
p=0.0002
Bevacizumab + capecitabine
(n=409)
Placebo + capecitabine (n=206)
8.6 5.7
PF
S e
stim
ate
RIBBON-1: capecitabine cohort3
1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010
3. Robert, et al. ASCO 2009
*Censored for non-protocol therapy before disease
progression ‡15mg/kg q3w; §Exploratory p-value
AVADO2
HR=0.67* (0.54–0.83)
p<0.001§
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PF
S e
stim
ate
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
8.1
Bevacizumab‡ + docetaxel
(n=247)
Placebo + docetaxel (n=241)
10.0
11.3
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Meta-analysis:Analysis of PFS by Subgroups
O’Shaughnessy et al. ASCO 2010
![Page 14: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/14.jpg)
Miles DW, et al. ESMO, 2010
Meta-analysis of First-line Bevacizumab
Plus Chemotherapy in taxanes-pretreated
Triple-Negative Breast Cancer
![Page 15: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/15.jpg)
Deconstructing the molecular portraits of
breast cancer
Luminal A and B Normal-like
HER2-enriched Basal-like
Prat & Perou Mol Oncol 2011; Prat et al. BCR 2010
Claudin-low
![Page 16: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/16.jpg)
Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
Lehmann BD, et al. J Clin Invest. 2011
Identification of Human TNBC Subtypes
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How could TNBCs be stratified?
LAR
BL1, BL2
IM
M, MSL
![Page 18: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/18.jpg)
LAR
• Triple negative breast cancer is comprised of 6 molecularly distinct subtypes
BL= Basal Like, IM = Immunomodulatory, ML= Mesenchymal-Like, MSL= Mesenchymal Stem-like, LAR = Luminal AR
• 10% are “Luminal AR” (LAR) • LAR express higher levels of AR
mRNA vs other TNBC subtypes • LAR breast cancers are heavily
enriched in hormonally-regulated pathways
• Luminal AR is more closely related to hormone receptor positive breast cancer (Luminal A and B) than to other subtypes
![Page 19: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/19.jpg)
LAR
• Triple negative breast cancer is comprised of 6 molecularly distinct subtypes
BL= Basal Like, IM = Immunomodulatory, ML= Mesenchymal-Like, MSL= Mesenchymal Stem-like, LAR = Luminal AR
• 10% are “Luminal AR” (LAR) • LAR express higher levels of AR
mRNA vs other TNBC subtypes • LAR breast cancers are heavily
enriched in hormonally-regulated pathways
• Luminal AR is more closely related to hormone receptor positive breast cancer (Luminal A and B) than to other subtypes
![Page 20: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/20.jpg)
LAR
•All LAR cell lines had some
response to bicalutamide
•Not all of “AR+” cell lines
were LAR (40%)
•The majority (70%) of “AR+”
cell lines responded to
bicalutamide
Lehman et al CCR 2011
![Page 21: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/21.jpg)
LAR
LAR Cell lines
•All LAR cell lines had some
response to bicalutamide
•Not all of “AR+” cell lines
were LAR (40%)
•The majority (70%) of “AR+”
cell lines responded to
bicalutamide
Lehman et al CCR 2011
![Page 22: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/22.jpg)
LAR
L. Denne et al, SABC 2013
![Page 23: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/23.jpg)
LAR
![Page 24: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/24.jpg)
LAR
Traina TA, et al, SABC 2014
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Progression-Free Survival
by PREDICT AR Status
ITT Population
0
80
40
20
n = 118
0 8 16 24 33 41 49 61 64
Weeks
100
60
80
Patients at risk
PREDICT AR+
PREDICT AR−
56
62
36
28
25
15
19
6
15
4
13
4
10
2
2
1
1
1
0
0
0–1 Prior Regimens
n = 63
27
36
20
18
17
11
14
6
11
4
10
4
7
2
2
1
1
1
0
0
0
80
40
20
0 8 16 24 33 41 49 61 64
Weeks
100
60
80
PREDICT AR+
mPFS 16.0 weeks
(95% CI: 10.4, 26.1)
PREDICT AR−
mPFS 8.0 weeks
(95% CI: 7.1, 12.6)
PREDICT AR+
mPFS 32.3 weeks
(95% CI: 14.7, 60.3)
PREDICT AR−
mPFS 8.3 weeks
(95% CI: 7.1, 15.7)
ITT = Intent to Treat; mPFS = median progression-free survival; CI = confidence interval
PF
S (
%)
PF
S (
%)
Cortes J, et al, ECCO 2015
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Overall Survival by PREDICT AR Status
56
62
53
55
49
46
45
37
42
27
40
24
32
13
15
6
11
6
3
2
Data cutoff 1Jul2015
ITT = intent to treat; mOS = median survival; CI = confidence interval; .
Patients at risk
PREDICT AR+
PREDICT AR−
0
80
40
20
n = 118
PREDICT AR−
mOS 32.3 weeks
(95% CI: 20.7, 48.3)
PREDICT AR+
mOS 75.6 weeks
(95% CI: 51.6, 91.4)
0 8 16 24 33 41 49 61 64
Weeks
100
60
Overa
ll S
urv
ival
(%)
85
ITT Population
PREDICT AR+ mOS 18.0 months
PREDICT AR – mOS 7.5 months
Cortes J, et al, ECCO 2015
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IM
Dendritic cell
T cell
Lung
Anti-PDL1 X X
Tumor cell
X X
X X
Anti-PDL1
T cell
Akbari O, et al. Mucosal Immunol. 2010;
Matsumoto K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;
Chen, et al. Immunity, 2013
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Mutational load:
somatic mutations act as tumor antigens
Lawrence et al, Nature 2013
![Page 29: ENFERMEDAD AVANZADA ¿Qué hacemos con el triple negativo? · ¿Qué hacemos con el triple negativo? Nuevas aproximaciones Javier Cortes, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022042811/5fa8a6786e4c942e6874255f/html5/thumbnails/29.jpg)
Breast cancer has fewer mutations
p<0.0001
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Objective responses to PD-1/PD-L1
blockade in advanced TNBC
Merck anti-PD1 Ab Genentech anti-PD-L1 Ab
ORR 18% centrally reviewed
N=32
58% PDL1+ ≥1%
Three ORRs >1 year duration
ORR 19% centrally reviewed
N=21 (4 ORR +3 pseudoprogression)
23% PDL1+ IHC 2+/3+ ≥5%/10%
Nanda 2014; Emens 2015
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ML, MSL
Eribulin Mesylate (E7389): A Novel Tubulin
Targeted Agent
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ML, MSL
Eribulin Mesylate (E7389):
EMT to MET phenoype
Yoshida T, et al. Br J Cancer 2014
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Migration Invation
ML, MSL
Eribulin Mesylate (E7389):
EMT to MET phenoype
Yoshida T, et al. Br J Cancer 2014
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Hazard ratio (95% CI)
<40 (n=51) Age ≥40 - <65 (n=560) ≥65 (n=151)
Caucasian (n=703) Race Non-Caucasian (n=59)
ER/PR + (n=528) Receptor status ER/PR - (n=187) Unknown (n=47)
ER/PR/HER2-negative (n=144)
≤2 (n=537) No. of organs involved >2 (n=217)
Visceral (n=624) Sites of disease Non-Visceral (n=130)
0.2 0.5 1.0 2 5 Favors ERIBULIN Favors TPC
Overall results (n=762)
EMBRACE Trial: Eribulin vs TPC
Based upon a stratified Cox analysis including geographic region, HER2 status, and prior capecitabine therapy as strata TPC: Treatment of Physician's Choice
Cortes et al. Lancet 2011
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Eribulin vs Capecitabine (Study 301)
TN population
Kaufman P, et al. JCO 2015
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies PARPi, ± DNA damaging agents
homologous recombination
deficiency assay (BRCA-1 ness)
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies PARPi, ± DNA damaging agents
homologous recombination
deficiency assay (BRCA-1 ness)
EGFR (cetuximab, lapatinib)
Self-renewal pathways (stem cell)
Wnt
Notch (PF03084014, AACR 2012
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies PARPi, ± DNA damaging agents
homologous recombination
deficiency assay (BRCA-1 ness)
EGFR (cetuximab, lapatinib)
Self-renewal pathways (stem cell)
Wnt
Notch (PF03084014, AACR 2012
Immune check point
PD1/PDL1, CTLA4
Vaccines: MUC1, NYO-ESO1
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies PARPi, ± DNA damaging agents
homologous recombination
deficiency assay (BRCA-1 ness)
EGFR (cetuximab, lapatinib)
Self-renewal pathways (stem cell)
Wnt
Notch (PF03084014, AACR 2012
Immune check point
PD1/PDL1, CTLA4
Vaccines: MUC1, NYO-ESO1
Agents targeting androgen receptor
(enzalutamide, bicalutamide, etc)
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Basal-like 1: Cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: Immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and
differentiation, EMT
processes
MSL: Similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
TNBC Subtypes: (Some) Research Strategies PARPi, ± DNA damaging agents
homologous recombination
deficiency assay (BRCA-1 ness)
EGFR (cetuximab, lapatinib)
Self-renewal pathways (stem cell)
Wnt
Notch (PF03084014, AACR 2012
Immune check point
PD1/PDL1, CTLA4
Vaccines: MUC1, NYO-ESO1
Agents targeting androgen receptor
(enzalutamide, bicalutamide, etc)
(eribulin?) Plus
PI3Ki, RAS/MEK/Erk,
MET, PTEN
etc, etc