El futuro de la terapia farmacológica en oncología
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, ColombiaPereira – 08/2015
Mauricio Lema: Conflicto de interés
Honorarios por conferencias (2015): Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, PfizerGrant de investigación:GSK/Novartis
Enfermedad
3000 pacientes
R
Veneno A Veneno Control
Desenlaces: PFS/OS/QoL
Enfermedad 3000 pacientes
R
Veneno A Veneno Control
Desenlaces: PFS/OS/QoL
Subtipo A Subtipo B (10%) Subtipo C
300 pacientes
Mecanismos de las neoplasias
Evasión de la apoptosis
Señales de crecimiento autosuficientes
Invasión tisular y metástasis
Capacidad replicativa ilimitada
Insensibilidad a señales de NO crecimiento
Angiogénesis sostenida
CélulasCáncer
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011
Hallmarks of cancer: next generation
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Plan
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores ciclo celular
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Anti CDK4
Inhibidores del ciclo celular en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Ninguno
+En Colombia
Inhibidores de ciclo celular
• Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2- (ER+/Her2-) en primera línea.
• Inhibidor de la CDK4• PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T 165
pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic Breast Cancer patients. Palbociclib + Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole (20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs 39%.
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Citostáticos
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Anti-Proteasomas
Inhibidores de Proteasomas
• Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona)– FDA: 24.07.2015– PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts]
Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3 lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6 mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Antiangiogénicos
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Angiog
The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
Antiangiogénicos en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioBevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS
Cáncer de mama 1ª PFSCáncer de cérvix 1ª OSCáncer de ovario 1ª o 2ª PFS
NSCLC 1ª OSCáncer renal 1ª PFSGlioblastoma 2ª DCR
Sunitinib Cáncer renal 1ª PFSPNET 2ª OSGIST 2ª OS
Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFSSorafenib Cáncer renal 2ª OS
Cá hepatocelular 1ª OS
+En Colombia
Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon metastásico refractario a FOLFOX/XELOX + Bevacizumab
• IgG1 anti VEGF-R2• [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI +
Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev + FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs 11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.
Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de pulmón metastásico que ya recibió platino.
• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A.
Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)
Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica previamente tratados.
• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A.
Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A ↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS (HR: 0.64)
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
“Designer” monoclonals
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
MoAb
Monoclonales en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioTrastuzumab Ca mama Her2+ Todas OSRituximab Linfomas CD20+ Varía OSCetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS
Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OSPanitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OSPertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OST-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS
+En Colombia
“Designer” monoclonals
• Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis retinoico (RA)) en Neuroblastoma
• Anti GD2 (antígeno de membrana en neuroblastoma)
• [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL-2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS 3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)
“Designer” monoclonals
• Blinatumomab en leucemia linfoide aguda (LLA) B-precursora
• Anticuerpo biespecífico que recluta células T para atacar células que exhiben CD19 (Linfocitos B en LLA)
• [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label, Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre-B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43%
Accelerated FDA approval, 2014
“Designer” monoclonals
• Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.
• Anti CD20 - citolítico• COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T,
443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR 0.57)
FDA approval, 2014
“Designer” monoclonals
• Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.
• Anti CD20 – tipo 2• [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts]
Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 23 vs 11.1 mo (HR 0.16)
FDA approval, 2013
HER family
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1EGFRerbB1
HER2erbB2neu
EGFTGF-α
AmphiregulinBetacellulin
HB-EGFEpiregulin Heregulins
NRG2NRG3
HeregulinsBetacellulin
Cysteine-rich
domains
Tyrosine-kinase
domains
HER3erbB3 HER4
erbB4
Ligands:
“Designer” monoclonals• Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama
metastásico, Her2+ que previamente recibieron trastuzumab y taxanos
• Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab + Emtansina• EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts] Her2+
metastatic breast cáncer previously treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado-Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb + Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs 6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
“Designer” monoclonals
• Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+ con carcinoma de mama metastásico
• Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3• CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808
pts] Her2+ metastatic breast cáncer not previously treated for metastatic disease. A: Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo, HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
Inhibidores de retenes inmunológicos (immune checkpoint inhibitors)
Inhibidores de retén inmunolóogico en uso*
Medicamento Indicación Línea BeneficioIpilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS
+En Colombia
Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en carcinoma escamocelular del pulmón metastásico, refractario a platino.
• Anti PD-1• CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T,
272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo, HR: 0.59) in advanced, previously treated squamous NSCLC.
Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1• CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] ,
[P3T, 167 pts], Nivolumab (anti-PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31% vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma.
Accelerated FDA approval, 2014
Immune checkpoint inhibitors
• Pembrolizumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1• P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts],
Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg. ORR (24% - both groups) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma – durable responses in 18/21.
Accelerated FDA approval, 2014
Epigenética
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Epigenética
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Epigenética
Epigenética*Medicamento Indicación Línea BeneficioVorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ?Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OSDecitabina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OS
+En Colombia
Epigenética
• Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona) en Mieloma Múltiple, que han recibido al menos 2 regímenes previos.
• Inhibidor de la histona desacetilasa• PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts],
Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone (BD)) ↑ median PFS compared to Placebo + BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously treated multiple myeloma (in 3rd-line+)
GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores de Ser/Tre Kinasas
GFR2
STK1
Y Z
RAS RAF
STK-Inh
Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioRuxolitinib Mielofibrosis Varía DCR
P. Vera 2ª DCRTrombocitosis esencial 2ª DCR
Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS
+En Colombia
Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del BRAF• [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts],
mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo, HR: 0.3).
FDA approval, 2013
Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del MEK• COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704
pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1-yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs 7mo.
FDA accelerated approval, 2014
GFR3 RTK1 MEC
GFR1
RTK1
PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores de Tirosina Kinasas (TKIs)
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
TKI
TKIs en uso*
Medicamento
Diana Indicación Línea
Lapatinib Her2+ Ca mama Her2+
2ª +
Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªErlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªImatinib Abl CML Ph+ 1ªImatinib c-Kit GIST 1ª
+En Colombia
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico, refractario a yodo radiactivo.
• Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3; FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT)
• SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T, RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma. Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo (18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) previamente tratados
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts],
Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+ regimen: ORR: 90%, Major response: 73%
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ regimen: ORR: 58.3%
FDA accelerated approval, 2014
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.
• Inhibidor de la PI3Kdelta• [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B: R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo,
FDA approval, 2014
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea• Inhibidor de la ALK• PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T
343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7 mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45%
FDA approval, 2013
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados con Crizotinib.
• Inhibidor de la ALK• [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+
NSCLC refractory or intolerant to Crizotinib. ORR: 59%.
FDA breakthrough designation, 2014
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R) NSCLC en primera línea
• Inhibidor del EGFR• LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345
pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS (11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs 19%
FDA approval, 2013
¿Quién los pagará?
Precios de los agentes nuevosMedicamento Dosis Precio/mg (US$) Costo mediano (US$)
Nivolumab 3 mg/kg 28.78 103.220 (Melanoma)Pembrolizumab 2 mg/kg - 150.000 (Melanoma)Ipilimumab 3 mg/kg 156.46 158.282 (Melanoma)
Palbociclib 125 qd x21/28d 3.75 118.090 (Mama)
Blinatumomab 28 mcg/kg/d 9000 178.000 (ALL)
Ramucirumab 8 mg/kg q15d 10.2 159.000 (Colon)
http://www.medscape.com/viewarticle/845707 - http://www.medscape.com/viewarticle/839171#vp_1http://www.medscape.com/viewarticle/836879http://www.pharmacytimes.com/publications/health-system-edition/2015/march2015/cyramza-by-eli-lilly-and-companyhttp://www.medscape.com/viewarticle/831150http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/828882
Oro: US$ 0.036/mg
Medicamento Dosis Precio mes ($US) Costo mediano (US$)
Crizotinib 250 mg bid 11.500 138.000/año
Ceritinib 750 mg/d 13.200 158.000/año
Precios de los agentes nuevos
Shanafelt TD, JOP, 2015
100 pacientes con Leucemia Linfoide Crónica, tratados
por 10 años, en los Estados Unidos (Modelo)
Escenario histórico
Ibrutinib/Idelalisib en recaída
Ibrutinib/Idelalisib en primera línea
Costo total: US$4.5 millones
Costo total: US$6.3 millones
Costo total: US$16.4 millones
Costo pt tratado: US$157 mil
Costo pt tratado: US$217 mil
Costo pt tratado: US$566 mil
Conclusiones
• La comprensión de la biología molecular del cáncer está cambiando todo en oncología: desde la forma de definir una entidad nosológica, pasando por la forma de investigarla clínicamente, culminando con tratamientos cada vez más refinados que explotan d esas características únicas que los distinguen.
• Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso que respeten a cada uno de los actores del conflicto
Propongo un congresito!