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EFECTOS NO TERAPÉUTICOS
DE LOS FÁRMACOS
DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR
DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010
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Efectos Indeseables de los Fármacos
EFECTOS
DESEABLE
(Terapéutico)
NO DESEABLE
Reacciones Adversas
No Nocivo
(Efecto Colateral)
Nocivo
(Efectos Tóxicos)
Farmacológicos Metabolitos Tóxicos
Idiosincracia* Iatrogenia
Patológicos
Genotóxicos
V.gr. Anemia aplásica por
cloranfenicol
V.gr. Hormonas, inmunosupresores
Reacciones
Alérgicas*
Dependencia
Vgr. Resequedad de boca
por anticolinérgicos,
hipocalemia por diuréticos
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Cualquier reacción indeseable, que se presenta con las dosis
normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento,
profilaxis o diagnóstico de una enfermedad.
Tiempo de aparición: Inmediatamente, a lo largo del tratamiento,
después de suspender la medicación.
Frecuencia de aparición: poco o mucho.
Dependientes de la dosis: sobredosificación.
Evitables por ajuste de dosis o no.
Severidad (absoluta o relativa): triviales, graves mortales.
Presente en 10-20% de los pacientes hospitalizados
Mortalidad de 0.24 – 0.9% en pacientes hospitalizados
Reacción Adversa
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Mecanismos de Producción
Consecuencia de la acción del fármaco.
Efecto farmacológico exagerado por causas FC.
Casos esporádicos e independientes de la dosis. Inmunológico (alergia) o farmacogenético (idiosincrático).
Consecuencia de contacto prolongado (a dosis terapéuticas). Adaptación celular, mecanismos de rebote, etc.
Factores Responsables
Intrínsecos al paciente: edad, sexo, genética, etc.
Extrínsecos al paciente: “médico”, ambiente.
Intrínsecos al fármaco: efectos colaterales, interacciones, mal uso (iatrogenia).
Reacción Adversa
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Características
No hay relación con el efecto farmacológico buscado.
Existe un periodo de latencia entre la primera exposición al fármaco (macromolécula o hapteno) y la reacción.
No hay relación con la dosis.
La reacción desaparece al suspender la medicación.
Sintomatología de reacción inmunológica. • Fiebre
• Erupciones cutáneas. Eritema, urticaria
• Alteraciones snaguíneas. Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica
• Shock anafiláctico
• Alteraciones respiratorias. Broncoespasmo, rinitis
• Enfermedad del tejido conjuntivo
• Enfermedad del suero
Reacciones Alérgicas a los Fármacos
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Tipo I. Anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata (fármaco vs IgE fijados a células). Liberación de mediadores inflamatorios.
Tipo II. Citotóxico (hapteno vs anticuerpos circulantes). Activación de complemento y lisis celular.
Tipo III. Inmunocomplejos (hapteno vs IgG circulante y posterior deposición en paredes vasculares). Fiebre del suero (fiebre, artritis, neuritis, etc).
Tipo IV. Hipersensibilidad diferida (hapteno sensibiliza a linfocitos). La infiltración de linfocitos provoca inflamación tisular (v.gr. dermatitis por contacto).
Reacciones Alérgicas a los Fármacos
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DEPENDENCIA Y TOLERANCIA
A LOS FÁRMACOS
DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR
DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010
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Efectos Indeseables de los Fármacos
EFECTOS
DESEABLE
(Terapéutico)
NO DESEABLE
Reacciones Adversas
No Nocivo
(Efecto Colateral)
Nocivo
(Efectos Tóxicos)
Farmacológicos Metabolitos Tóxicos
Idiosincracia* Iatrogenia
Patológicos
Genotóxicos
V.gr. Anemia aplásica por
cloranfenicol
V.gr. Hormonas, inmunosupresores
Reacciones
Alérgicas*
Dependencia
Vgr. Resequedad de boca
por anticolinérgicos,
hipocalemia por diuréticos
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0 1 2 3
La
ten
cia
(s
)
0
5
10
151a.
2a.
3a.
4a.
5a.
6a.
7a.
8a.
9a.
10a.
0 1 2 3
0
5
10
151a.
2a.
3a.
4a.
5a.
6a.
7a.
8a.
9a.
10a.
Dipirona 600 mg/kg Morfina 3.1 mg/kg
Tiempo (h)
0 1 2 3
La
ten
cia
(s
)
0
5
10
15 1a.
2a.
3a.
4a.
5a.
6a.
7a.
8a.
9a.
10a.
Morfina + Dipirona
(D’Amour y Smith, 1941)
Modelo “tail-flick”
Efecto Analgésico (administraciones repetidas)
Disminución de la Respuesta a los
Farmacos
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Respuesta Inicial Desensibilización Recuperación
DESENSIBILIZACIÓN
HOMÓLOGA DESENSIBILIZACIÓN
HETERÓLOGA
Agonista Agonista Agonista
Agonista en:
Receptor B
Receptor A
Agonista
en Receptor A
Agonista
para Receptor A o B
Reaplicar
Agonista en
Receptor A o B
Agonista
en Receptor A Agonista
para Receptor A o B
Disminución de la Respuesta a los
Farmacos
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Disminución de la Respuesta de los
Farmacos
Regulación de Receptores
• Ciclo de vida de los receptores
• Regulación a la baja o “Down-
regulation”. Endocitosis
Lisis. Vgr. Ligandos peptídicos,
insulina, opioides.
• Sobreregulación o “Up-
regulation”. Síntesis de novo
Exteriorización. Tratamiento
continuo con antagonistas.
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Desensibilización de Receptores
Desensibilización
Es la pérdida de respuesta de una
célula a la acción de un ligando, como
resultado de la acción de este ligando
sobre la célula. La desensibilización
determina que la célula quede
protegida frente a la estimulación
excesiva o prolongada.
• Tolerancia Aguda (Taquifilaxia).
Vgr. Opioides endógenos.
• Tolerancia Crónica. Vgr. Fármacos
opioides (morfina) después de
administración continua, agonistas
beta-adrenérgicos (terbutalina).
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Mecanismo de desarrollo de Tolerancia e
Hiperalgesia por Morfina
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Taquifilaxia
a) Efectos Excitatorios b) Efectos Inhibitorios
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Tolerancia a los Fármacos
Tolerancia Farmacodinámica • Aguda
• Crónica
Tolerancia Farmacocinética
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Consideraciones Generales
Los psicofármacos se usan frecuentemente bajo patrones
sociales aceptados (cafeína, alcohol, nicotina, fármacos
de prescripción)
Su uso excesivo (mal uso) puede conducir a:
Toxicidad aguda
Complicaciones médicas secundarias
DEPENDENCIA O ADICCIÓN
Dependencia a los Fármacos
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Dependencia a los Fármacos
Definiciones
Mal Uso (Abuso). Empleo del fármaco en forma
inconsistente con las indicaciones médicas o sociales.
Dependencia (Adicción). Proceso enfermizo caracterizado por el uso continuado de una sustancia psicoactiva a pesar de su riesgo físico sicológico o social.
Tolerancia. Respuesta disminuida después de una exposición continua a una dosis particular de fármaco.
Tolerancia Cruzada. La tolerancia a un fármaco confiere tolerancia a otros de la misma clase.
Dependencia Física. Puede tener un origen terapéutico (morfina para el dolor, insulina para la diabetes)
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Principales Fármacos “mal usados”
TIPO RECEPTOR AFECTADO
Analgésicos Narcóticos Opioide
(morfina, heroína)
Depresores del SNC GABA
(alcohol, barbituricos, solventes) Canales de Ca2+
Ansiolíticos GABA
(benzodiacepinas)
Estimulantes psicomotores NA, DA, ACh
(anfetamina, cocaína, nicotina)
DA
(D2)
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Factores de Atención en la
Dependencia a los Fármacos
La dependencia. Está ampliamente explicada por las propiedades de reforzamiento del fármaco.
Los sujetos vulnerables pueden: – Ser impulsivos, con baja tolerancia a la frustración.
– Tener desórdenes depresivos o de ansiedad (historial de automedicación para aliviar el discomfort emocional).
– Tener susceptibilidad genética (explica hasta un 60% en la incidencia de alcoholismo).
– Mal uso costo económico y social
Patrón de uso. Mayores dosis por tiempo prolongado = mayor dependencia física.
Tratamiento. – Eliminación total.
– Cambio de uso compulsivo a moderado (minimización de riesgo).
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Dependencia al Alcohol
Dependencia Física (4 - 5 %) síndrome de abstinencia (casos severos: alucinaciones, convulsiones).
Tratamiento Farmacológico durante el retiro del fármaco: – Benzodiacepinas para las convulsiones agudas.
– Beta-bloqueadores para disminuir la excesiva actividad simpática.
– Disulfiram para generar aversión al uso.
– Naltrexona para disminuir el hábito (“demanda”).
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Dependencia a Opioides
Morfina, petidina y heroína generan tolerancia y
dependencia física.
Uso clínico como analgésicos generan tolerancia
pero no dependencia/adicción.
Intoxicación aguda (sobresosis): contracción de
pupilas, depresión respiratoria, coma.
Tratamiento:
– Antagonistas opioides de vida media corta
(naloxona).
– Retiro síndrome de abstinencia agudo.
– Cambio de patrón de uso: metadona o naltrexona
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Tx de dependencia a Opioides
Induction Dosing Guidelines
Methadone Dose Range Country (Ref)
Initial dose not to exceed 30 mg, or 40 mg total first
day.
USA (Federal Register 2001)
TIP #43 (2005)
FDA Advisory 2007
AATOD 2008
ASAM / CSAM (in progress)
Initial dose 10-30 mg if tolerance is low or uncertain;
10-20 mg is more appropriate
UK (Drug Misuse and Dependence Guidelines 2007)
Initial dose 10-20 mg if opioid tolerance is low or
uncertain; 25-40 mg if tolerance is high
Europe (Verster and Buning 2000)
20-30 mg/d at first, more than 30 mg on first day only
in patients with tolerance threshold know to be quite
high
EUROPAD Italia (Maremmani et al 2002)
Initial dose 20-40 mg, based upon estimated
tolerance and documented drug use 3-days prior
Australia (Humeniuk et al 2000)
Up to 40 mg British Columbia
20-40 mg Alberta, Canada
10-30 mg first three days, high risk patients started
on no more than 10-20 mg
Ontario, Canada ( College of Physicians 2005)
20-40 mg Quebec, Canada
10-30 mg Nova Scotia
10-30 mg Newfoundland
Adapted from Leavitt SB, Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction, ATF 2003