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Bases moleculares del cáncer DRA. ADRIANA HERNÁNDEZ RIV ASESORES: DR. CARLOS E CUERVO LOZANO DRA. BEATRIZ DE LA FUENTE CORTEZ
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Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Benignos
Osteocondromas
Condromas (encondromas, condroma perosteal y condroma de
tejidos blandos)
Condroblastoma
Fibroma condromixoide
Malignos Condrosarcoma Osteogénicos
Otros
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Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Osteogénicos
Benignos
Osteoma osteoide
Osteoblastoma
TCG
Malignos Osteosarcoma
Otros
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Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Osteogénicos
Otros
Fibrogénico
Fibroma desmoplásico
Fibrosarcoma
FibrohisJocíJco (hisJocitoma fibroso maligno )
Displasia fibrosa
Células redondas -‐ Ewing
Tumor neuroectodérmico primiJvo
Notocordales Cordoma
Vasculares Hemangioma
Angiosarcoma
Origen mixto Leiomiosarcoma, lipoma, adamanJmoma
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Principales alteraciones citogenéJcas en tumores músculo-‐esqueléJcas
• Osteocondroma • Tumor benigno más común (35%)
• Alteraciones monoclonales o pérdidas 8q24.1 y 11p 11-‐13 • Genes EXT1 y 2
• Osteocondroma múlJple – autosómico dominante con penetrancia completa • Mutaciones en 8q24 y 11 p 11-‐12
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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• Condromas (encondromas, condroma periosteal y encondromatosis) • Reacomodos de cromosoma 6 y 12q13-‐15
• Encondromatosis (condromatosis múlJple) • Enfermedad de Ollier y Síndrome de Maffucci
• Condroblastomas • CarioJpos diploides • Reacomodos de Cr 5 y 8
Comportamiento agresivo local en tumores carJlaginosos: aberraciones en 6q 12-‐21
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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• Fibroma condromixoide • Reacomodos clonales en Cr 6
• Condrosarcoma
• Sin aberraciones citogenéJcas específicas • Factores de mal pronosJco: presencia de oncogen MYC (8q24)
• Pérdida de 13q factor independiente de metástasis
• Asociación a reJnoblastoma
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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• Osteoblastoma • Sin diferencia citogenéJca del osteosarcoma • Menor número de aberraciones
• Osteosarcoma • Abundantes aberraciones citogenéJcas – amplificaciones genéJcas
• Presencia de p53
• Células pequeñas • Parecido a Ewing sin traslocación t(11;22)
• Osteosarcoma parosteal • Cromosoma en anillo con carioJpo simple
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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• HisJocitoma fibroso maligno • Cambio en numero de copias genéJcas que reflejan la agresividad • + 7q22 y q31, 8q21, 9q32 • -‐ 13q21 y q22 • Presencia de MYC
• Fibrosarcoma óseo • + 22q • Sin disJnción genéJca del HFM
• Tumor de células gigantes • Fusiones teloméricas con involucro de 11p, 13p, 15p, 18p, 19p y 21p
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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• Sarcoma de Ewing • Único tumor óseo con traslocación específica ya idenJficada
• 85% con t(11;22) (q24;12) à fusión de ESWR1 FL11 • 15% variantes de ESWR1 y fusión de FUS ERG
• Factores de mal pronósJco: + 1q, 8 y 12, -‐ 9p21 y 16q • Presencia de CDKN2A y p53 à pobre respuesta a QT
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
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Patología molecular del osteosarcoma
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Células cancerígenas en osteosarcoma • Teorías sobre el origen de las células de OSA
• Osteoblasto (Dorfman et al) • Potencial pluripotencial de células mesenquimales progenitoras (Riser et al) • Componentes fibrosos y carJlaginosos
• Regulación de vías de señalización • AcJvación aberrante del Wnt con acumulación de B catenina • Formación de complejos que esJmulan los factores linfocíJcos y la familia de factores de transcipción de células T (LEF y TCF) • AcJvación de c Muc, ciclina D1, MMP • Represión de sindecano2 por medio del FoxO3a (modulador de apoptosis y Qt)
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Inestabilidad genéJca
• Alteraciones cromosómicas • CarioJpos aneuploides complejos con aberraciones estructurales y numéricas
• Amplificaciones recurrentes con ganancia de copias (1p36, 6p12-‐21, 12q11-‐14)
• Pérdidas (3q13, 8p21, 9p13, 13q14) • Deleción o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 3q13 se correlaciona con progresión de la enfermedad y pobre supervivencia
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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Quimotripsis
• Un solo evento cataclísmico resulta en decenas o cientos de reacomodos genéJcos mas que en una alteración gradual del genoma
• Ocurre en 2 a 3% del cáncer
• Pobre supervivencia en los pacientes
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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Longitud alternaJva de los telómeros (ALT)
• Células cancerígenas manJenen sus telómeros por 3 vías • acJvación de la telomerasa • Codificacion por telomerasa transcriptasa reversa • Elongación alteraJva de telómeros (2/3 de los casos)
• Mejor respuesta a quimioterapia
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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Disfunción de genes supresores tumorales
• RB1 es el gen inacJvado más común en el osteosarcoma (35%) • Hipótesis del doble golpe de Knudson • Control de la progresión del ciclo celular de G1 a S por regulación de factores de transcripción E2F – fosforilación de Rb1
• Px con reJnoblastoma Jenen 1000x la incidencia de osteosarcoma
Vía del reJnoblastoma
13q
• Proteína involucrada en arresto del ciclo celular e inducción de apoptosis como respuesta al daño del DNA
• UpregulaJon de p21 – inhibe división celular a través de la unión del complejo ciclina D / CDK4-‐6 – lo que evita la fosforilación de RB1
• Aumento de transcripción de BAX à apoptosis • Mutaciones germinales en TP53 à síndrome de Li Fraumeni
TP 53 17p13.1
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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Genes involucrados en metástasis
Separación de células
tumorales de la lesión primaria
Alteración de interacción celular con la
matriz extracelular
Migración local e invasión del microambiente
Intra y extravasación
celular
Ezrin (proteína del citoesqueleto) CD44
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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Mecanismos de resistencia a quimioterapia
• Resistencia a doxorubicina por ABCB1 (MDR1) • Casseses que unen transportadores de ATP (ABC) por medio de flujo de medicamenos
• En invesJgación: inhibición de la P-‐glucoproteína por medio de SiRNA
• Autofagia mediada por HMGB1 • CisplaJno, antraciclina, doxorubicina y metotrexate aumentan la expresión de HMGB1 en px deficientes de p53
• Liberación de citosinas dependientes de acJvación caspasa (IL 1B, IL 18) • Sensabilización de células a cisplaJno.
He et al. Review of the Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma. Asian Pac J Cancer Prev 2014. 15 (5967-‐5976)
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Avances moleculares y terapéuJcos
• Meta: cambios en células de osteosarcoma y células estromales mesenquimales / vasculatura
• Inhibición oncogénica • InacJvación de MYC (diferenciación y arresto de prolifración celular) • IGF I y II a través de lenJvirus y anJcuerpos monoclonales • PEDF – anJangiogénico
• Quimioresistencia • P-‐glucoproteína MDR1
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
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• Uso de inhibidores de kinasas dependientes de ciclina • Regulación del ciclo celular y división celular
• RoscoviJna (se une a subunidad catalíJca de proteínas kinasas con target CDK1 y 2
• Buscan inhibir el crecimiento tumoral + mejorar la acJvidad de los qt normales