ESCLEROSIS SISTÉMICA:ESCLEROSIS SISTÉMICA:
¿HACEMOS TODO LO QUE PODEMOS?¿HACEMOS TODO LO QUE PODEMOS?
VIIº Congreso de la Sociedad de Medicina Internade Aragón, Navarra, La Rioja y País Vasco
Bilbao, 15-17 de Junio 2006
Dra. Carmen Pilar SimeónDra. Carmen Pilar SimeónServicio de Medicina Interna Servicio de Medicina Interna
Hospital Hospital VallVall d´d´HebronHebron. Barcelona. Barcelona
Factor XIIIColquicinaFotoféresisÁferesisRadiaciónClorambucil5-fluoruraciloDimetil sulfóxidoN-acetilcisteínaCiclofenilPotabaIECAsARA 2AspirinaGlobulina anti-T
MetotrexatoDexametasonaD-penicilaminaKetanserinaKetotifenoD-tiroxinaCiclosporinaInterferon γInterferon αVitamina DNifedipinoOmeprazolOctreotidoCisapridePrednisona
CiclofosfamidaAzatioprinaIloprostSimpatectomíaBiofeedbackDiltiazemWarfarinaTrasplante MORelaxinaColágeno tipo IHalofuginonaMinociclinaBosentanProbucolFluoxetina
“No drug has been proven totally ineffective until it’s been tried in scleroderma”
Eric Bywaters
ESCLERODERMIA: Tratamiento
Terapia vascular
Bloqueadores CaIECAsKetanserinaFluoxetinaARA IISinvastatinaProstaglandinasSildenafiloAntioxidantesSitaxsentanBosentan
Terapia inmunológica
CiclofosfamidaMetotrexatoAzatioprinaCiclosporinaG. AntimocíticaG. AntilinfocíticaFotoféresis¿Trasplante stem-cell?Colágeno oralAnti-citocinasMicofenolatoGlucocorticoidesRetuximab
Terapiaantifibrótica
D-penicilaminaInterferon-α-γRelaxinaHalofuginona¿Anti-PDFG (Imatinib)?BosentanAnti-TGF-β¿Anti-CTGF?
ESCLERODERMIA: Tratamiento
Caso 1
Pérdida capilarDesestructuración capilarDilatación
F. Raynaud < 1 año
Esclerosis cutánea difusa
ANA: patrón moteado
Ac antitopoisomerasa I
Casos 2 y 3
F. F. RaynaudRaynaud: 10 y 5 a.: 10 y 5 a.
MegacapilaresMegacapilaresDilatación capilarDilatación capilar
ANA (+): patrón I.F.I. ANA (+): patrón I.F.I. centroméricocentromérico
AcAc. . AnticentrómeroAnticentrómero..
Casos clínicos: Exploraciones Complementarias
Casos
1 2 3
Manometría esofágica
EEI hipotenso Hipomotilidad inferior.
Hipomotilidad en 1/3 inferior de cuerpo.
EEI hipotenso.Hipomotilidad.
PFR Restrictivo leve
Obstructivo leve
Normal
Eco-Doppler Normal Normal
Casos clínicos: Evolución clínica
Crisis renal esclerodérmica
Exitus a:3 a. inicio3 a. diagnóstico
Caso 1
Disnea progresivaDLCO: 35%PAPs 90 mmHgPAPm 54 mmHgExitus a:5 a. diagnóstico10 a inicio
Caso 3
Estable a:
15 a. diagnóstico 25 a. inicio
Caso 2
ESCLERODERMIA. Grupos pronósticos. SupervivenciaESCLERODERMIA. Grupos pronósticos. Supervivencia
Simeón CP, et al. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:71-75
Simeón CP, et al. Ann Rheum Dis 1997;56:723-728
Simeón CP, et al. Ann Rheum Dis 1997;56:723-728
ESCLERODERMIA. Evaluación terapéutica. Afección visceral
Simeón CP, et al. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:71-75
ESCLERODERMIA. Evaluación terapéutica. Afección visceral
Esclerodermia. Tratamiento
Forma difusa
Antifibróticos¿D-penicilamina (62,5 – 125 mg/d)?
Terapia vascularCalcioantagonistasAntiagregantesOtros vasodilatadores
(PG, bosentan, sildenafilo)
Terapia inmunológicaEPID: ciclofosfamidaMiositis
Rehabilitación
Forma limitada
No tratamiento antifibrótico
Terapia vascularCalcioantagonistasAntiagregantesOtros vasodilatadores
(PG, bosentan, sildenafilo)
Rehabilitación
TRATAMIENTO ESPECÍFICO DEL ÓRGANO AFECTADO
Terapia inmunológicaEPID: ciclofosfamidaMiositis
Esclerodermia
N: 275
Fenómeno de Raynaud: 275 (100%)Úlceras digitales: 143 (52%)Afección osteomuscular: 209 (76%)Afección digestiva: 209 (76%)Afección pulmonar: 173 (63%)Afección cardíaca: 143 (52%)Afección renal (CRE): 13 (5%)
Hospital Unversitario Vall d’Hebron
OC-28326 WigleyWigley. A . A andand RheumRheum 20042004
ProstaciclinaAlprostadil iv
viavia periférica>/= periférica>/= iloprostiloprostMarasini.ScandMarasini.Scand J J RheumatolRheumatol 20042004viavia tópicatópicaSchlezSchlez . JEADV 2002. JEADV 2002
Iloprost iv
CalcioantagonistasThompsonThompson. . RheumatolRheumatol 20052005
SildenafiloLichtensteinLichtenstein ArtRheumArtRheum 20032003GoreGore AnnAnn RheumRheum DisDis 20052005FriesFries. . CirculationCirculation 20052005
ESCLERODERMIA. Úlceras digitales. Tratamiento Patogénico 2006
OC-28326 WigleyWigley. A . A andand RheumRheum 20042004
ProstaciclinaAlprostadil iv
viavia periférica>/= periférica>/= iloprostiloprostMarasiniMarasini. . ScandScand J J RheumatolRheumatol 2004 2004 viavia tópicatópicaSchlezSchlez . JEADV 2002. JEADV 2002
Iloprost iv
CalcioantagonistasThompsonThompson. . RheumatolRheumatol 20052005
SildenafiloLichtensteinLichtenstein ArtRheumArtRheum 20032003GoreGore AnnAnn RheumRheum DisDis 20052005FriesFries. . CirculationCirculation 20052005
BosentanRAPIDSRAPIDS--1 1 ArtRheumArtRheum 20042004
ESCLERODERMIA. Úlceras digitales. Tratamiento Patogénico 2006
Prevention and Healing of Digital Ulcers in Systemic
Sclerosis by Treatment with Bosentan
The RAPIDS-2 studyJames R Seibold,Christopher P Denton, Daniel E
Furst, Marco Matucci-Cerinic on behalf of the RAPIDS-2 Investigators
ACR 2005
RAPIDS-2 – Primary Endpoint: Prevention
2,7
1,3
1,9
0,8
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Week 12 - exploratory endpoint Week 24 - primary endpoint
Placebo Bosentan*Pitman permutation test
-38%p = 0.048*
-30%p = 0.035*
n = 89 n = 93 n = 95n = 89
New
DU
s
Occurrence of New DU at Week 12 and Week 24
RAPIDS-2 – Primary Endpoint: Healing
0 4 8 12 16 20 24 28 Weeks fromtreatment startPatients at risk
98 95 84 68 62 57 31 4 Bosentan90 89 76 64 59 54 34 0 Placebo
Patie
nts
with
com
plet
e he
alin
g of
CU
(%)
010
2030
40
50
60
70
8090
100
Bosentan
Placebo
Time to Complete Healing of the CU up to Week 24
Humbert M, Cabane J. Successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonaryarterial hypertension with endothelin receptor antagonist.Rheumatology (Oxford) 2003; 42:191-193.
Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Nardi N et al.Sucessful treatment of severe Raynaud´s phenomenon with bosentan in four patients with systemic sclerosis.Rheumatology (Oxford) 2004; 43:1454-1456.
Snyder M, Jacobs M, Grau R et al.Resolution of severe digital ulceration during a course of bosentantherapy. Annals of Internal Medicine 2005; 142: 802-803.
ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan
N:N: 1155 pacientes (1pacientes (14 4 M: 1 V)M: 1 V)
Estudio:Estudio: Noviembre 2002Noviembre 2002--AgostoAgosto 20052005
Subtipos cutSubtipos cutááneosneos: 9 ES Difusa6 ES Limitada
Tratamiento previo y concomitante:Tratamiento previo y concomitante:vasodilatadores (Bloq. Ca , IECAS , ARAII , IRS)antiagregantesalprostadil: 3 pacientes (2-4meses antes)
CP Simeón. XXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna. Lanzarote 2005
ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan
Tratamiento:Tratamiento: bosentan (consentimiento informado – uso compasivo)
dosis: 62,5 mg/12 h. A las 4 semanas: 125 mg/12 h controles: clínicos y analíticos mensuales
DuraciDuracióón del tratamiento:n del tratamiento: 1155 meses de mediana (meses de mediana (44--3131meses)meses)
MejorMejoríía del FR (na del FR (nºº de crisis/intensidad):de crisis/intensidad): 1144/1/155
MejorMejoríía de las a de las úúlceras preexistentes:lceras preexistentes: 1144/1/15 5 (mediana: 9 m, rango: 4-24 m)
. curación total…………………. 8
. curación parcial………………. 6
. simpatectomía torácica……. 1
ApariciAparicióón de nuevas n de nuevas úúlceras:lceras:. Ausencia de nuevas . Ausencia de nuevas úúlceras. lceras. 44 (mediana: 10.5 m, (mediana: 10.5 m, rangorango: 4: 4--30 m)30 m)
. Nuevas . Nuevas úúlceraslceras……………………………… 11 11 (mediana: 6.5m; (mediana: 6.5m; rangorango: 3: 3--10m)10m)
. R. Ráápida mejorpida mejoríía/curacia/curacióónn…….. 9 9 ((menosmenos de 2 m)de 2 m)
. . AlprostadilAlprostadil iv civ cííclicoclico……………….. 2.. 2
Efectos adversos: Efectos adversos: . elevaci. elevacióón de n de transaminasastransaminasas. . 3 3 (hepatitis aguda: 2 )(hepatitis aguda: 2 )
. . edemasedemas y y anemiaanemia................. 1................. 1CP Simeón. XXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna. Lanzarote 2005
ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan
esclerodermiaIECAs
Nefropatía (CRE) Diálisis
Miositis-corticoidesArtritis- AINE
Anti-H+ Esofagitis
Antibioticoterapia Malabsorcióncíclica
Af. PulmonarEPID
Af. CardíacaIECAs
ESCLERODERMIA Tratamiento
HTAP
VasodilatadoresProstaciclina F.Raynaud(-) endotelina
ESCLERODERMIA. Características clínicas
N: 275
Fenómeno de Raynaud: 275 (100%)
Úlceras digitales: 143 (52%)
Afección osteomuscular: 209 (76%)
Afección digestiva: 209 (76%)
Afección pulmonar: 173 (62.8%)FVC<70%: 49 (18%) HTAP: 27 (10%)
Afección cardíaca: 143 (52%)
Afección renal (CRE): 13 (5%)
Hospital Universitario Vall d’Hebron
ESCLERODERMIA. Causas de muerte
N= 275Exitus: 43
Fibrosis pulmonar: 15HTA pulmonar: 11Crisis renal: 9 I. Cardíaca: 1 Cáncer: 7
Hospital Universitario Vall d’Hebron
InterferonInterferon @@ NN EnglEngl JJ MedMed 2004:1252004:125--3333
PirfenidonaPirfenidona AmAm J J RespResp CritCrit CareCare MedMed 20052005
BosentanBosentan BUILD 2BUILD 2
ImatinibImatinib (resultados pendientes)(resultados pendientes)
ESCLERODERMIA.EPID.Tratamiento.
Terapiaantifibrótica
GlucocorticoidesGlucocorticoidesAzatioprinaAzatioprinaMicofenolatoMicofenolatoCiclofosfamidaCiclofosfamida
Terapia inmunológica
Terapia vascular
NN--acetilacetil--cisteínacisteínaN N EnglEngl J J MedMed 2005; 353:22292005; 353:2229--4242
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con bolus Ciclofosfamida.
•• BlackBlack andand KornKorn.. TreatmentTreatment ofof sclerodermascleroderma lunglung diseasedisease.. UpToDateUpToDate2001, 2002, 2003, 2004, 2005.2001, 2002, 2003, 2004, 2005.
•• WhiteWhite.. InterstitialInterstitial lunglung diseasedisease in in sclerodermascleroderma..RheumRheum DisDis ClinClin N N AmAm 2003.2003.
•• LatsiLatsi andand WellsWells.. EvaluationEvaluation andand managementmanagement ofof alveolitisalveolitis andandinterstitialinterstitial lunglung diseasedisease in in sclerodermascleroderma. . CurrentCurrent OpinionOpinion RheumRheum 2003. 2003.
•• HighlandHighland andand SilverSilver.. NewNew developmentsdevelopments in in sclerodermascleroderma interstitialinterstitial lunglungdiseasedisease. . CurrentCurrent OpinionOpinion RheumRheum 2005.2005.
•• SchnableSchnable et al.et al. ArthritisArthritis RheumRheum 1998: 12151998: 1215--12201220. . (n=2).(n=2).•• VaraiVarai et al. et al. J J RheumatolRheumatol 1998: 13251998: 1325--1329. 1329. (n=5) ((n=5) (nsns))•• DavasDavas et al.et al. ClinClin RheumatolRheumatol 1999: 4551999: 455--461.461. (n=16) (n=16)
((vidrio esmerilado y parvidrio esmerilado y paráámetros de PFR)metros de PFR)
•• PakasPakas et al. et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 2982002: 298--304.304. (n=28)(n=28)(sólo mejoría e.s. en el grupo con dosis altas de GC)(sólo mejoría e.s. en el grupo con dosis altas de GC)
•• GiacomelliGiacomelli et al.et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 7312002: 731--6.6. (n=23) ((n=23) (nsns))•• GriffithsGriffiths et al. et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 23712002: 2371--88. . (n=14)(n=14)
(mejoría en el (mejoría en el ““scorescore”” del TAC)del TAC)
•• MittalMittal et al.et al. J J RheumatolRheumatol 20032003 (n=11) ((n=11) (nsns))•• AiròAirò et al.et al. ClinClin ExpExp RheumatolRheumatol 20042004 ((n=16n=16) (FVC y DCO)) (FVC y DCO)
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con bolus de Ciclofosfamida.
Estudio retrospectivo, no Estudio retrospectivo, no randomizadorandomizado..** n=103. n=103. Alveolitis Alveolitis en 69 (LAB o Biopsia)en 69 (LAB o Biopsia)** Grupo 1(n=39) con CF y afección pulmonar graveGrupo 1(n=39) con CF y afección pulmonar grave
Grupo 2(n=30) no Grupo 2(n=30) no ttotto con CF con CF ** A los 16 meses de seguimiento: A los 16 meses de seguimiento:
DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y empeoraron en el Grupo 2.empeoraron en el Grupo 2.
Supervivencia a los 5 años: 89% Grupo 1Supervivencia a los 5 años: 89% Grupo 1 vsvs 71% Grupo 2.71% Grupo 2.
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Ciclofosfamida.
WhiteWhite. . AnnAnn InternIntern MedMed 2000; 132: 9472000; 132: 947--5454
Clements P and for the SLS investigators. Arthrtis Rheum 2005; 52:S257.
n: 163ciclofosfamida oral (1mg/K/d) vs palceboduración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: CVF, grado de disnea, calidad de vida y
grado de esclerosis cutáneatoxicidad: hematurias, leucopenias, neumonias
ESCLERODERMIA. EPID. Ensayos multicéntricos
Hoyles RK et al. Arthrtis Rheum 2005;12:4110n: 45ciclofosfamida iv mensual/6 meses seguido de azatioprina vs
placeboduración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: CVFtoxicidad: baja
CiclofosfamidaCiclofosfamida: 0.5: 0.5--0.75 g/m0.75 g/m22. Dos años de tratamiento: . Dos años de tratamiento: Mensual: 6 mesesMensual: 6 mesesBimensual: 6 meses.Bimensual: 6 meses.Trimestral: 12 mesesTrimestral: 12 meses..
PrednisonaPrednisona: 50mg/d durante 2 semanas y descenso rápido.: 50mg/d durante 2 semanas y descenso rápido.MESNA y antieméticos MESNA y antieméticos
Clínica: grado de disnea y Clase Funcional.Clínica: grado de disnea y Clase Funcional.PFR con DCO.PFR con DCO.TAC Torácico de alta resolución: TAC Torácico de alta resolución:
Dos patrones: vidrio esmerilado/reticularDos patrones: vidrio esmerilado/reticularPorcentaje de cada paPorcentaje de cada patrón en 5 secciones pulmonarestrón en 5 secciones pulmonares
Estudio:Estudio: Marzo 2000 Marzo 2000 --Mayo 2005 : 14 enfermos con EPID asociados a ES.Mayo 2005 : 14 enfermos con EPID asociados a ES.
ValoraciónValoración basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:
Tratamiento:Tratamiento:
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida.
Hospital Universitario Vall d’Hebron
NoSi12802Difusa258M14
NoSi25701.5Limitada228M13
SiNo6408Limitada2464M12
NoSi6407Difusa1053M11
NoNo1603Difusa823M10
NoSi128015Difusa1641M9
NoSi6406Difusa747M8
NoSi12806Difusa841M7
NoSi12805Difusa1059M6
NoNo804Limitada439H5
NoNo12808Limitada2649M4
NoNo32012Difusa1644M3
NoSi25604Limitada1163M2
NoSi64013 aDifusa1549M1
Afecciónpulmonar ACAScl-70ANA 1:SubtipoDuraciónEdadSexoPaciente
Tabla1: CARACTERÍSTICAS CLINICO-EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida.
Hospital Universitario Vall d’Hebron
ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida. HVH.Resultados.
0102030405060708090
100
0 6 12 24
CVF
VEMS
Prevalencia: 10 – 15%
Esclerodermia limitada: 10%Esclerodermia difusa: 2%
ESCLERODERMIA. HTAP. Prevalencia.
Koh ET, et al. Brit J Rheumatol. 1996;35:989.
00101020203030404050506060707080809090
100100
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313
aañños desdeos desde el el diagndiagnóósticostico de HTAPde HTAP
%
% S
upe
rviv
enci
aSu
perv
iven
cia
HTAPHTAP
AfecciAfeccióón pulmonar n pulmonar
(sin HTAP)(sin HTAP)
Sin APSin AP
ESCLERODERMIA. HTAP. Factor pronóstico.
Esclerodermia. Causas de muerte
N= 275Exitus: 43
Fibrosis pulmonar: 15HTA pulmonar: 11Crisis renal: 9 I. Cardíaca: 1 Cáncer: 7
Hospital Universitario Vall d’Hebron
Tratamiento de fondo y Tratamiento de fondo y medidas generales : medidas generales :
ACOACODiuréticosDiuréticosOxigenoterapiaOxigenoterapia
Bloqueadores de los canales Bloqueadores de los canales del calcio:del calcio:
DiltiazemDiltiazem 240240--720mg/d720mg/d
AnAnáálogos de logos de ProstaciclinaProstaciclina::
EpoprostenolEpoprostenol i.v.(10i.v.(10--15ng/15ng/kgkg//minmin) ) TreprostinilTreprostinil s.c. (5s.c. (5--10ng/10ng/kgkg//minmin))IloprostIloprost inhinh. (2.5. (2.5--55µµg/inh/3h)g/inh/3h)
N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636
ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.
Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :
BosentanBosentan p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)Channick. Lancet 2001
Rubin.N Engl J Med 2002
N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636
ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.
SSc PATIENTSWalk Test ITT
Change From Baseline to Study End∆
Wal
k D
ista
nce
(m)
Bosentan (n = 37)Placebo (n = 15)
-22
-8
15
36
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
PlaceboBosentan
Bosentan (n = 144)Placebo (n = 69)
SScSSc BREATHEBREATHE--11
Lancet 2001 N Engl J Med 2002
7
8
1
10
22
20
31
26
Duración Tto
Meses
sildenafiloNo3952 IIILimitada707
sildenafiloNo2085 IIILimitada678
+IC
Si4171 IIILimitada696
+CRE
No37110 IIIDifusa425
+HTAP
No47131 IVLimitada654
sildenafilo TxSi35 59IVLimitada493
+Neo
No2066 IIILimitada682
+Neo
No5981IVLimitada631
EvoluciónEPID grave
PAPm ctmmHg
PAPs ecommHg
Clase funcionalSubtipoEdad
ESCLERODERMIA. HTAP. Características clínicas de los pacientes tratados con bosentan.
Hospital Universitario Vall d’Hebron
Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :
BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..
N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636
AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.
Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)Galiè N et al. N Engl J Med 2005;353:2148
Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :
BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..
AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.
Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)
Combinación de fármacosCombinación de fármacos
N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636
Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :
BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..
AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.
Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)
Combinación de fármacosCombinación de fármacos
Trasplante pulmonarTrasplante pulmonar
N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636