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Donato Alarcón-SegoviaEl Dr. Donato Alarcón-Segovia nació el 6 de mayo de 1935 en la Ciudad de
México y falleció, el 21 de Diciembre de 2004.
Obtuvo el grado de Médico Cirujano de la Universidad Nacional Autónoma de México en 1959 y realizó estudios de postgrado en el Instituto Nacional de la Nutrición (1959-1961) y en la Mayo Clinic en Rochester Minnesota U.S.A (1961-1965),y la Maestría en Ciencias en la Universidad de Minnesota en 1968.
Fue Jefe del Departamento de Inmunología y Reumatología del Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán de 1966 a 1992 y Director General del Instituto de 1990 a 2000.
Publicó cerca de un millar de artículos en revistas científicas, además de que contribuyó con capítulos en múltiples libros especializados producidos en México y en otros países de América Latina,Norteamérica, Europa y Asia.
Su obra ha sido citada en la literatura mundial más de 10,000 veces y seguramente que seguirá siéndolo con la misma tendencia en forma póstuma.
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Donato Alarcón-SegoviaFue miembro activo de las Academias
Nacional de Medicina y Mexicana de Ciencias, así como Miembro del Sistema Nacional de Investigadores.
Sus múltiples publicaciones en revistas médicas y capítulos en libros fueron piedras angulares en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades autoinmunes.
Estudió ampliamente las alteraciones de los circuitos inmunorreguladores, tanto de las poblaciones celulares involucradas, como de su capacidad de producción y respuesta a citocinas, y el análisis del papel patogénico de los anticuerpos antinucleares y antifosfolípido.
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Lupus Eritematoso Generalizado
Elena Martínez Guerra R1MI
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• Inmunidad innata: identifica estructuras comunes. Barreras físicas y químicas, células fagocíticas, NK, proteínas en sangre, complemento, citocinas.
• Inmunidad adaptativa: responde y se adapta según la exposición a la que se enfrenta. Especificidad, diversidad, memoria. Linfocitos T y B, CPA, células efectoras.
GENERALIDADES DE INMUNOLOGIA
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• Inmunidad adaptativa, 2 tipos de respuesta:
• 1. humoral: células B Ac´s. Reconocen Ag extracelulares.
• 2. celular : linfocitos T. Principal defensa contra agentes intracelulares. Reconocen Ag´s peptídicos unidos por genes en el hospedero en el CMH y que son expresados en superficies celulares
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HUMORAL
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CELULAR
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Interacción célula T- célula B
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• Discriminación entre lo propio y lo no lo no propio.
• Presenta Ag a las células T
HLA
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1 •Pérdida de la tolerancia
2 •Amplificación de la respuesta inmune
3 •Mantenimiento de la enfermedad crónica autoinmune
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HLA
Clase I II III
Región A B C DP DQ DR C4 C2 BF
Genes A B C ALFA Y BETA
ALFA Y BETA
ALFA Y BETA
PROTEINAS DE COMPLEMENTO Y TNF ALFA Y BETA
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HLA I•MEMBRANA DE TODAS LAS CÉLULAS NUCLEADAS.•HLA I + AG T CD8. INMUNIDAD CELULAR.
HLA II•CPA, MACRÓFAGOS, CÉLULAS T Y B•HLA II + AG T CD4. INMUNIDAD HUMORAL.
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LOS EXCESOS, DEFECTOS O ERRORES EN LA INMUNIDAD CAUSAN
ENFERMEDADES (ALERGIAS, INMUNODEFICIENCIAS,
AUTOINMUNIDAD)
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Al haber una reacción contra un Ag propio, esto no causa problemas graves, por el desarrollo de TOLERANCIA
AUTOINMUNIDAD
Reacción inmunológica errónea y excesiva
contra los antígenos propios.
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TO
LE
RA
NC
IA
DELECION CLONAL
ANERGIA CLONAL
SUPRESION PERIFERICA
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SCIENCE VOL 296 26 APRIL 2002
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“ De comienzo agudo o insidioso, es una enfermedad crónica que remite y
recidiva, a menudo febril, caracterizada principalmente por
lesión de la piel, las articulaciones, los riñones y las membranas
serosas.”
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EPIDEMIOLOGIA
• 90% son mujeres en edad reproductiva• 9:1, mujeres en edad reproductiva. 2-3:1 en
infancia o después de los 65 años.
• Prevalencia en Norte de América y Europa de 40: 100 000.
• Prevalencia más alta en afroamericanos (200:100 000).
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PATOGENIA
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• Activación de la inmunidad innata por complejos inmunitarios
• Disminución de umbrales de activación de células
• Linfocitos CD 4 y CD8 con inhibición ineficaz.
• Alteración en el manejo de células apoptóticas
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Mecanismos deautoinmunidad
Clearing the way to mechanisms of autoimmunity. Nature Medicine. Volume 7. Number 6. June 2001.
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PATOGENIA
• Factores genéticos
Genes del CMH: HLA A1, B8 y DR3.
Genes ubicados en la región del HLA II DR/DQ así como el III (C2 y C4; C1 q,r,s)
Genes MPC-1 (artritis y vasculitis)
Genes MBL, PDCD1 (nefritis)
Cromosoma 1 ( Fc gama para IgG)
Cromosoma 16 (genes de autoinmunidad)
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Genes relacionados a LEG
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• La remoción de material apoptoico es anormal en pacientes con LEG. (C1q, C2 y C4)
TNF alfa: rol controversial. MECHANISMS OF DISEASE. SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. RAHMAN
ANISUR, FEBRUARY 28, 2008.
IL 10: estimulación policlonal de linfocitos B producción de autoanticuerpos
INF alfa
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• Factores ambientales
Hormonoterapia (+ 1.34 veces riesgo)
Luz ultravioleta
EBV (99%: ac`s/ 100% EBV DNA)
Fármacos (procainamida, hidralazina, quinidina)
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• Estudio 183 mujeres con LEG inactivo/LEG activo estable.
• Excluyeron pacientes con altos titulos de anticardiolipinas, anticoagulante lúpico o historia de trombosis.
• ACO no incrementaron el riesgo de actividad o empeoramiento de la enfermedad.
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El diagnóstico debe basarse en CUADRO CLINICO y en la presencia
de AUTOANTICUERPOS.
• La presencia de autoanticuerpos múltiples en una persona, sin evidencia de enfermedad o de
síntomas clínicos, no debe considerarse diagnóstica.
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Autoanticuerpos de LEG
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Criterios para clasificar el diagnóstico de LEG
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Manifestaciones diseminadas del LEG y su prevalencia
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![Page 35: Donato Alarcón-Segovia El Dr. Donato Alarcón-Segovia nació el 6 de mayo de 1935 en la Ciudad de México y falleció, el 21 de Diciembre de 2004. Obtuvo el](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062315/5665b4251a28abb57c8f82d6/html5/thumbnails/35.jpg)
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Manifestaciones diseminadas
• La mayoría de los pacientes alterna períodos de remisión con exacerbaciones o recaídas a lo largo de la enfermedad.
• Fatiga, mialgias y artralgias son los síntomas generalizados que la mayor parte del tiempo se presentan.
• Exacerbaciones graves: fiebre, pérdida de peso, postración, anemia, manifestaciones de órganos afectados.
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• Manifestaciones en MMEsq.
La mayoría padece poliartritis intermitente:
Edema de tejidos blandos, hipersensibilidad articular, sinovitis visible, deformación ósea, erosiones.
Las mialgias pueden ser también evidencia de miositis: debilidad muscular clínica, CPK elevada y datos de necrosis e inflamación en la biopsia.
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• Es importante conocer que los GCC y en raras ocasiones los antipalúdicos, provocan debilidad muscular, lo que debe distinguirse de la enfermedad activa.
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• Manifestaciones cutáneas.
La dermatitis por lupus son diversas: discoide, generalizado, cutáneo subagudo, entre otros.
El eritema más común en LEG es un exantema fotosensible, discreta elevación, en “mariposa”.
Con frecuencia pueden observarse úlceras dolorosas en mucosa bucal (similares a aftas )
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• La biopsia de piel en pacientes con LEG, muestra depósitos de Ig´s en la unión dermoepidérmica , lesiones a queratinocitos basales e inflamación con predominio de linfocitos T.
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• Manifestaciones renales.
La nefritis puede ser la manifestación más grave del LEG. Tanto ésta como las infecciones son las primeras causas de muerte en los primeros 10 años de evolución.
En todo paciente debe realizarse EGO ante la sospecha o el diagnóstico de LEG, pues la nefritis suele ser asintomática. (hematuria, proteinuria de >500 mg/24 hrs; Sd. Nefrótico, HAS).
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• En las biopsias renales de estos pacientes, es importante visualizar el patrón de la lesión tanto para diagnóstico como para tratamiento.
Clasificación de nefritis por lupus (OMS): I. Sin cambios histológicos
II. Cambios proliferativos confinados al mesangio
III. Cambios proliferativos en los penachos del 10-50% de los glomérulos
IV. GN proliferativa difusa en más del 50% de los glomérulos.
V. Cambios membranosos con diversos grados de proliferación
VI. Fase terminal. Glomérulos fibrosados.
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Sociedad Internacional de Nefrología y Sociedad de patología Renal
CLASE I•NEFRITIS LÚPICA CON AFECCIÓN MÍNIMA DEL MESANGIO•Depósitos inmunitarios en mesangio (IF)
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CLASE II• NEFRITIS LÚPICA CON
PROLIFERACION DEL MESANGIO• Hipercelularidad del mesangio y
depósitos inmunitarios.
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CLASE III• NEFRITIS LÚPICA FOCAL (A, A/C, C)• Focal, segmentaria o global. Afecta
<50% glomérulos. Depósitos inmunitarios generalmente circunscritos al subendotelio con/sin alteraciones del mesangio.
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CLASE IV•NEFRITIS LÚPICA DIFUSA (global G, segmentaria S, A, A/C, C)•Difusa, segmentaria o global. Afecta 50% de los glomérulos. Depósitos en subendotelio con o sin afectación del mesangio.
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CLASE V•NEFRITIS LÚPICA MEMBRANOSA•Depósitos inmunitarios subepiteliales, globales o segmentarios
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CLASE VI • NEFRITIS LÚPICA ESCLEROTICA
AVANZADA• Más del 90% de los glomérulos están
globalmente esclerosadosDepósitos inmunitarios en mesangio (IF)
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• Alfa actinina: proteína crítica para mantener el funcionamiento de los podocitos renales; constituyente de la barrera de filtración glomerular. “marcador de involucro renal”.
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• Manifestaciones del SNC.
LEG vs Otra enfermedad (infección por inmunosupresión).
LEG: proceso difuso vs vasculopatía obstructiva.
Disfunción cognoscitiva, razonamiento, memoria, cefalea intensa.
Pueden desarrollar cualquier tipo de convulsiones e incluso psicosis (diferenciar de la inducida por GCC).
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Neuronas del hipocampo en ratones.
R4A como mediador de apoptosis y muerte neuronal.
Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly
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• Anticuerpos contra el receptor NMDA pueden jugar un papel importante en Lupus de SNC.
Kawal y col. Mostraron que en pacientes con LEG, había Ac`s vs DNA y receptores NMDA en tejido cerebral , causando daño cognitivo e hipocampal
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• Eventos vasculares.
Las mujeres <45 años de edad con LEG tienen 50x más probabilidades de padecer estos eventos.
Desarrollo de ateroesclerosis acelerada.
Isquemia, IAM, ACV.
Muy relacionados a los Ac antifosfolípidos.
La vasculopatía puede desencadenar fenómeno de Raynaud.
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• Enfermedad arterial coronaria prematura, es la principal causa de enfermedad y mortalidad en pacientes con LEG.
• TC para detectar calcificación arterial coronaria en 65 pacientes con LEG y 69 controles.
• Calcificación, triglicéridos y homocisteína más elevados.• Ateroesclerosis: prevalencia aumentada a edades más tempranas.
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• Manifestaciones pulmonares.
Pleuritis con o sin derrame. (AINES. GCC)
Infiltrados pulmonares. DISTINGUIR DE UNA INFECCION
Inflamación y fibrosis intersticial; hemorragia intraalveolar.
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• Manifestaciones cardiacas.
Pericarditis.
Otros: miocarditis; endocarditis fibrosa de Libman-Sachs (insuficiencia valvular mitral y/o Ao, émbolos)
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• Manifestaciones hematológicas.
Anemia por enfermedad crónica.
Ver datos de hemólisis
Leucopenia (linfopenia) .
Suele también haber trombocitopenia recidivante (si el recuento es mayor de 40 000 y no hay datos de hemorragia, no es necesario tratamiento).
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• Manifestaciones digestivas.
Algunas veces las exacerbaciones pueden manifestarse por náusea, vómito, dolor abdominal por peritonitis autoinmunitaria; mientras se encuentra actividad se suelen elevar la AST y ALT.
La vasculitis intestinal : perforación, isquemia, hemorragia y sepsis.
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• Manifestaciones oculares.
Dos complicaciones del tratamiento con GCC son catarata y glaucoma.
Complicaciones graves :vasculitis retiniana y neuritis óptica
Sindrome de Sjôgren
Conjuntivitis inespecífica
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A, B, C: Vasculitis retinal en el LES, exudados algodonosos; D: Neuropatía óptica isquémica en paciente con LES
B. Ulceras corneales periféricas
• Vasculitis retiniana: exudados algodonosos o hemorrágicos; los algodonosos corresponden a infartos de la cámara anterior .
• Vasculitis del nervio óptico, traduce una disminución grave e irreversible de la agudeza visual y, en el fondo de ojo, un edema pálido del nervio óptico.
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Tratamiento
LEG síntomas sin daño orgánico
importante
•SINTOMAS•ANALGESICOS Y ANTIPALUDICOS
LEG potencialmente letal
•SISTEMICO•METILPREDNISOLONA
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• PRECAUCION EN MANEJO DE AINES
Meningitis aséptica , función hepática, renal e hipertensión arterial
COX2 incrementan riesgo de infarto miocárdico
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• ANTIPALUDICOS
Dermatitis, artritis y fatiga.
• ESTEROIDES SISTEMICOS
En GN proliferativa difusa las dosis usadas 40-60 mg/dia por 4-6 meses 5-10 mg/d
INFECCION-HIPERGLUCEMIA-HIPERTENSION-OSTEOPOROSIS
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Tratamiento. MEDICAMENTO DOSIS EFECTOS ADVERSOS
AINES, salicilatos Meningitis aséptica, transaminitis, decremento en la función renal, incremento de riesgo miocárdico (COX 2)
GCC tópicos Baja potencia en cara, baja-alta potencia en otras áreas
Atrofia de piel, dermatitis por contacto, foliculitis, hipopigmentación, infección.
Hidroxicloroquina 200-400 mg al día Daño retina, agranulocitosis, anemia, aplasia meduclar, miocardiopatía, ototoxicidad, pigmentación de la piel. Quinacrina : coloración amarilla de la piel
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MEDICAMENTO DOSIS EFECTOS ADVERSOS
DHEA 200 mg al día Acné, irregularidades menstruales, altos niveles de testosterona
Metotrexate 10-25 mg/ semana Anemia, supresión medular, leucopenia, trombocitopenia, hepato-nefrotoxicidad, infecciones,fibrosis pulmonar, neumonitis, dermatitis severa, convulsiones.
GCC orales PDN 0.5-1 mg/kg/d Infecciones, hipertensión, hiperglucemia, acné, ansiedad, hipokalemia, osteoporosis, insomnio, psicosis
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MEDICAMENTO DOSIS EFECTOS ADVERSOS
Metilprednisolona IV 1 gramo IV al día por 3 días Similares a GCC orales.
Ciclofosfamida IVOral
7-25 mg/kg al mes x 6 meses (MESNA)1.5-3 mg/kg por día
* Disminuir dosis si Dep Cr < 25 ml/min
Infección, VHZ, supresión medular, anemia, leucopenia, trombocitopenia, carcinoma de vejiga, alopecia, falla ovárica y testicular
Mofetilmicofenolato 2-3 g/d
* Ajustar a función renal
Infección, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfoma, enfermedad linfoproliferativa, malignidad, alopecia, hipokalemia, insomnio, rash.
Azatioprina 2-3 mg/kg por día *Ajustar a función renal si Dep Cr < 50 ml/min
Infección, malignidad, síntomas gastrointestinales, supresión medular, anemia, leucopenia, pancreatitis.
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TERAPIAS FUTURAS Y BIOLOGICAS
RITUXIMAB: anticuerpo monoclonal que se une al receptor CD20 de la superficie de células B.
Depleta células B y reduce su habilidad para actuar como APC y estimular el sistema inmune.
Usado en Nefritis, síntomas neuropsiquiátricos, manifestaciones dermatológicas, anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia
- Al fallar terapia estándar
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Epratuzumab
Anticuerpo monoclonal contra CD22, un marcador de superficie de las células B.
Se induce depleción celular aunque en menor grado que el rituximab.
Ha sido bien tolerado en los estudios y ha tenido buena respuesta clínica
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Anti – BlyS
Proteína miembro del TNF, que estimula al linfocito B, provoca proliferación, y diferenciación.
Altos niveles se encuentran en pacientes con LEG y pueden contribuir a la formación de autoanticuerpos
BELIMUMAB es un anticuerpo monoclonal contra esta proteína BlyS
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TERAPIAS ANTI INTERACCION DE CELULAS T
APC-CÉLULAS B-CELULAS T
Abatacept (Orencia) es una proteína de fusión del receptor de CTLA4 y de Ig, que previene la unión de B7 ligando sobre las APC, bloqueando la señal coestimuladora, y reduciendo la respuesta inmune.
ANTI CD40 LIGANDO
La interacción entre estos ligandos es una importante señal coestimuladora necesaria para activación de células T, B y APC.
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GRACIAS
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• Sd. ANA´s positivos acompañado de fiebre, malestar general, artritis o artralgias, mialgias, serositis, eritema.
• Desencadenado por tratamiento médico o sustancias biológicas.
• Más común en individuos de raza blanca, en mujeres. Rara vez compromete SNC o riñones.
• A menudo conlleva Autoac vs histonas• Se resuelve unas semanas después de suspender el
medicamento que ocasiona el Sd.
Lupus Medicamentoso
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• Antiarrítmicos (procainamida, disopiramida, propafenona)
• Hidralazina • iECA• Beta bloqueadores• PTU• Litio• Anticonvulsivos: carbamazepina, DFH, isoniazida.
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Bibliografía
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Harris: Kelley's Textbook of Rheumatology, 7th ed. Section X Systemic Lupus Erythematosus and Related Syndromes. Chapter 75 – Clinical Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus Steven M. Edworthy.
Systemic Lupus Erythematosus. Mills JA. N Engl J Med 330:1871, June 30, 1994
Robbins y Cotran. Patología Estructural y Funcional. 7° Edición. Capítulo 6 Enfermedades de la Inmunidad. P. 232-239.