INTRODUCCIÓN RAM Es el efecto indeseado que aparece
tras la administración de un fármaco a dosis adecuada.
15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica.
Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.
EPIDEMIOLOGÍA 2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta
alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización: Erupciones maculopapulares en contexto de una
infección, están en relación con el agente patógeno. Efectos adversos propios del fármaco. Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación. Episodios de alergia alimentaria concomitante.
CLASIFICACIÓN Reacciones predecibles:
Relacionadas con acciones farmacológicas del medicamento.
Dosis dependientes.
Reacciones impredecibles: Ligadas a factores dependientes del paciente .
Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas)
RAM DE TIPO A (PREDECIBLES) Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa
metabolización) sangrado por anticoagulantes orales. Efecto 2º Estreñimiento con codeína Interacciones medicamentosas Arritmias
cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina Toxicidad sordera por aminoglucósidos
REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES)
Idiosincrasia: Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco 2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD
Intolerancia: Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal dosis mínimas producen respuesta exagerada
Hipersensibilidad o alérgia: Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico
Pseudoalérgia o anafilactoide: Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica
de histamina y otros mediadores). No precisa sensibilización previa.
CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA
Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados.
Requiere una exposición previa del fármaco. La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con
pequeñas dosis). Reproducible por sustancias de estructura química
similar. La clínica es compatible con reacciones alérgicas
conocidas. Remite al suspender el fármaco.
FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad
inmunogénica de una sustancia): Estructura química (antígenos de alto peso molecular > bajo peso) Vía de administración (vía parenteral > vía oral) Dosis, duración y número de tto previos (dosis baja con intervalos
libres > dosis altas continuas) Impurezas (macromoléculas contaminantes de las penicilinas antiguas)
DEPENDIENTES DEL PACIENTE Edad y sexo (adultos > niños y mujeres >hombres) Factores genéticos (atópicos ?) Reacciones alérgicas previas Enfermedades subyacentes (enfermedades que alteren el metabolismo y
la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)
CLASIFICACIÓN DE LEVINE REACCIONES INMEDIATAS:
>1 hora IgE mediadas Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia
REACCIONES ACELERADAS: 6-48 horas IgG, IgM o IgA mediadas Enfermedad del suero
REACCIONES TARDIAS: >48h Mediada por células T Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis
exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE
mediada Primera hora Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula
transportadora a un anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos desencadena la liberación de mediadores
Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma
Pruebas cutáneas (Prick e ID)IgE especificaTriptasa (1-2horas tras la reacción)
Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las
membranas celulares induciendo la activación del complemento.
CITOPENIAS
HEMOGRAMATEST DE COOMBSANTICUERPOS ESPECÍFICOS
Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en determinados
tejidos Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco
AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEAErupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis…
NIVEL DE COMPLEMENTO
Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T: 24-72h de la exposición El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco
específicos liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos.
Citocinas proinflamatorias
Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa…
EPICUTÁNEASIDR (lectura tardía)
CLÍNICA Reacciones mediadas por IgE
Anafilaxia Urticaria/angioedema Broncoespasmo
Reacciones citotóxicas Citopenia con eosinofília
Reacciones por IC Enfermedad del suero
Desconocido Fiebre de origen medicamentoso Vasculitis por hipersensibilidad Daño hepatocelular
Reacciones mediadas por células
Exantema morbiliforme Exantema fijo medicamentoso Fotosensibilidad Eritema multiforme minor Síndrome Stevens-Johnson Síndrome de hipersensibilidad a
fármacos Nefritis intersticial aguda
ANAFILAXIA Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, AE,
disnea, hipotensión… Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma,
hipotensión, shock…
Y Y
Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG
Histamina Triptasa…
EFECTO FISIOLÓGICO
↑ Permeabilidad capilar
Edema de mucosas
Contracción del músculo liso
EXPRESIÓN CLÍNICA
Urticaria-AEEdema laríngeoHipotensión
Edema laríngeoRinitis Asma
AsmaDolor abdominal
MANEJO DE LA ANAFILAXIA ADRENALINA:
0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’) Hipotensión grave o colapso cardiovascular Adrenalina diluida en 10ml
de SF iv en 5-10´ En pacientes ß bloqueados es menos eficaz Glucagón 1-5mg iv dt 5´
FLUIDOS DE EXPANSIÓN: Suero fisiológico 1000 a 2000ml
VASOPRESORES Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90)
OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS Antihistamínicos H1 + H2 Corticoides
Fiebre de origen medicamentoso Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco. Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y
alteración f(x) hepática. Enfermedad del suero
Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias, nefritis
Vasculitis por hipersensibilidad Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios de afectación de cada
órgano. Sindrome de hipersensibilidad inducido por fármacos
Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis, exantema y eosinofilia.
URTICARIA-ANGIOEDEMA
EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO FOTOSENSIBILIDAD
DERMATITIS DE CONTACTO
ERUPCIÓN MULTIFORME
ERITEMA MULTIFORMEMINOR
STEVENS-JOHNSONREACCIONES CUTÁNEAS
DIAGNOSTICO HISTORIA CLÍNICA
Fármaco implicado Dosis y vía de administración Cuadro clínico que motivó su uso Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco
y el inicio de los síntomas Síntomas durante la reacción alérgica Tto efectuado durante la reacción Fármacos tolerados posteriormente
Diagnostico en fase aguda Historia clínica detallada con exposición previa
a los medicamentos implicados Descripción del cuadro Determinación de triptasa en reacciones
inmediatas Analítica: afectación hepática/renal y
eosinofilia
TEST IN VITRO: IgE MEDIADA
Test de liberación de basófilos (TAB) Test de liberación de histamina Determinación de la IgE especifica por medio de
CAP Determinación de mediadores durante la reacción aguda
IgG e IgM MEDIADAS Test de hemaglutinación pasiva Demostración de IC Hipocomplementemia
MEDIADAS POR CÉLULAS Test de transformación blástica de linfocitos
TRATAMIENTO EVITAR EL CONTACTO CON EL FÁRMACO
SOSPECHOSO TRATAMIENTO ALTERNATIVO
Reacciones mediadas por mecanismo inmunológico determinantes antigénicos comunes
Reacciones no inmunológicas características farmacológicas comunes.
PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS
Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados
Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos
Preferible la vía oral sobre la parenteral Debería evitar la administración tópica de
determinados fármacos por el riesgo de sensibilización
Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos
REACCIONES ADVERSAS A AINES
CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs: Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico No acetilados diflunisal… Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco… Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido
meclofenámico… Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona Oxicames:piroxicam, sudoxicam… No acídios: Nabumetasona
REACCIÓN ADVERSA A AINES CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad
de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2
Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina
Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 Paracetamol
Altamente selectivos de la COX-2 Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib
Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas )
Meloxicam
REACCIONES ADVERSAS A AINES
IDIOSINCRASIA A AINES: Mecanismo patogénico desconocido
(probablemente farmacológico). Clínica cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema,
asma (triada ASA) Pruebas cutáneas negativas Intolerancia a varios AINEs no relacionados
estructuralmente
REACCIONES ADVERSAS A AINES ALERGIA A AINES:
Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE mediadas.
Clínica Anafilaxia, urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis, asma…
Pruebas cutáneas positivas (no siempre) Tolerancia de otros AINEs diferentes
estructuralmente del fármaco implicado Frecuente con las pirazolonas
REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que
pertenece el fármaco implicado IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs
dejando como medicación alternativa: Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina,
colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )
ALERGIA A BETALACTAMICOS
Causa más frecuente de alergia a medicamentos Se clasifican:
Penicilinas y cefalosporinas Monobactamicos y carbapenem
Estructura química:
A: anillo BetalactámicoBpenicilina: anillo TiazolidínicoBcefalosporinas: anillo DihidrotiazinaBcarbapenem: anillo 5 carbonosMonobactamicos: aBetalactamico
Molécula de betalactamico Antígeno incompleto Metabolito betalactámico + proteína Antígeno completo Principales determinantes antigénicos:
Anillo tiazolidina Cadena lateral Nuevo determinante antigénico:
Anillo Betalactamico + proteina transpotadora: Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL) Mezcla de determinantes menores (MDM)
REACCIONES ACELERADAS: Entre la primera y las 72 horas posteriores a la
administración. Respuesta mediada por IgE contra determinantes
mayores de penicilina (PPL) principalmente. Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema
morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.
REACCIONES TARDIAS: Tras 72 horas de la administración Respuestas de tipo II, III y IV Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria,
Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…
CLÍNICA REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria,
angioedema, rinitis, asma… REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica,
agranulocitosis, leucopenia, trombopenia… REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero,
vasculitis… REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto. OTROS
REACTIVIDAD CRUZADA PENICILINAS:
Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo
Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS
CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS
Menos reactividad cruzada que entre penicilinas Determinantes antigénicos:
Anillo betalactámico común con Penicilina RC Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y
algunas penicilinasRC Hipersensibilidad selectiva cd reconoce la estructura
entera
CEFALOSPORINAS
RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente
MONOBACTAMICOS: Menor poder inmunógeno que las penicilinas Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima
y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica.
CARBAPENEMOS Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.