Diagnóstico y Tratamientode la Hepatitis Crónica por
el virus CJornadas de Hepatología
Jujuy 4 y 5 de Agosto de 2005
Dr. Andrés RufUnidad de Trasplante Hepático. Fundación Favaloro
Fundación para la Docencia e Investigación en lasEnfermedades del Hígado
El Virus de la Hepatitis C
RNA de Cadena Simple
Prevalencia Mundial de la Infección HCVMagnitud del Problema
Argentina1–2%
500.000 inf
Prevalencia de la Infección HCV: Encuestas porDemanda Espontánea vs Banco de Sangre
5,6%6661996Cap. Fed.
3,32%7222000Salta
0,61%67.6722003UC (BS)
3,4%5.4601997-8CTSP
2,8%7.1071996FAPLHE
PrevalenciaParticipantesFechaLugar
Consenso Argentino de Hepatitis C 2004
La Prevalencia de la InfecciónLa Prevalencia de la Infecciónpor HCV en O’Brienpor HCV en O’Brien
Fundación Favaloro, Unidad Sanitaria O’Brien, InAV,Academia Nacional de Medicina, Virco/Tibotec (USA)
Prevalencia de Infección por HCV enPrevalencia de Infección por HCV en O’BrienO’Brien
0,4 0,3 0,4 1,2
8 8,8
23,4
15,413
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >800
5
10
15
20
25%
Estudio poblacional en 1999 sobre 1832/2200habitantes (83%)
Anti-HCV (+) por EIA-3 en 102102/1832 (5.6%)(5.6%)
Edad (Años)
<40 Años0.56%
>40 Años12.6%
90.4% a 97.5%de Homología
HCV genotipo 1b de otras regionesde Argentina
�Administración de múltiples inyecciones conmaterial no descartable y pobre esterilización
� Intervalo estimado inyectables-estudio: 35 años
Arbol Filogenético del HCV de O’BrienArbol Filogenético del HCV de O’Brien
Fuente común de infecciónFuente común de infección
Factores de Riesgo para la Infección HCV
55%
5%
10%
10%
20%
ADVICocaínaOcupacional, hemodiálisis, perinatalNo reconosibleTransfusiones y otras vías parenterales
Historia Natural de la Infección por el Virus CExposición Viral
Infección aguda
Resolución espon-tánea ∼25-45%
Hepatitis crónica∼55-75%
Progresión lenta Intermedia Rápida
Cirrosis (20%)
HCC (2-5%)
AlcoholHIV-HBV
InunosupresEnfermedad
descompensada
Muerte
Factores que Favorecen laPersistencia Viral en el Huésped
� Baja inmunogenicidad del HCV in vivo
� Efecto inunosupresor de las proteínas virales
� Capacidad para establecer infección en los tejidosextrahepáticos, principalmente en “tejidos linfoides”
� El único blanco viral de los anticuerposneutralizantes se dirigen contra la región HVR-1 lacual exhibe una alta variabilidad antigénica queescapa al control inmune
Métodos Diagnósticos para Determinar laInfección por el HCV
� Detección de anticuerpos (Anti-HCV):�ELISA (enzimoinmunoensayo) � Test de screening�RIBA (Recombinant Inmuno Blotting Assay) o LIA(Linear Inmuno Blotting Assay) � Infección pasadaresuelta versus falsos positivos de ELISA
� Detección cualitativa de HCV-RNA:RT-Nested PCR � Límite de detección 25-50 UI/ml
� Determinación del genotipo de HCV:Hay 6 genotipos principales (Simmonds) Secuenciación,RFLP o LiPA
� Determinación de la carga viral de HCV-RNAMétodos comerciales validados internacionalmente(UI/ml) y habilitados en Argentina por la ANMAT
280 – 28.000.000 UI/mlNASBA HCV cuantitativo(Organon Teknika)
600 – 800.000 UI/mlMonitor HCV Amplicor v 2.0(Roche Diagnostic)
615 – 7.700.000 UI/mlVersant Quantiplex HCV-RNA v 3.0(Bayer Diagnostic)
Rango de MediciónMétodo Comercial
Métodos Diagnósticos para Determinar laInfección por el HCV
En Todos los Infectados por HCV DeberáAdemás Solicitarse Siempre:
�Serología para el HIV, HBV (coinfección)
�IgG HAV (vacunación)
�Glucemia
�Función renal y sedimento urinario
�TSH
�FAN
�Ecografía abdominal y determinación de alfafeto-proteína si hay indicios clínicos, bioquímicos oimagenológicos de cirrosis o la fibrosis en la biopsiahepática es F3 o F4
Se debe restablecer el bienestar perdido en elmomento de conocerse la infección por HCV(La mayoría de las infecciones son asintomáticas)
Resultante del efecto nocivo de:1Abundante información de que dispone lapoblación general (internet)2Acción de médicos desinformados
R/P El Tratamiento de la Hepatitis C comienza enla primera consulta ... Dando Tranquilidad!
Los Conceptos que debemos transmitir:•Historia natural no siempre es desfavorable•Tratamientos son cada vez mas efectivos•Progresión de la enfermedad es muy lenta (décadas)
Factores de Riesgo de Evolución a Cirrosis
� Infección adquirida luego de los >40 años
� Duración de la infección mayor de 20 años
�Consumo de alcohol > 50 gramos por día
� ALT elevada
� Sexo masculino
� Coinfección con el HIV o HBV
� Inmunosupresión farmacológica (trasplante deórganos sólidos)
� Obesidad y esteatosis hepática severa
� Evitar una técnica invasiva, no exenta decomplicaciones (morbilidad severa 0,6%)
� Puede presentar error de muestreo
� El desarrollo de test bioquímicos (no invasivos)que estiman el grado de fibrosis hepática:Cociente ALT/AST, recuento de plaquetas y testcomerciales como el Fibrotest®
� La creciente eficacia del tratamiento antiviral(genotipo 2 y 3)
El Entusiasmo de los Hepatólogos por laBiopsia Hepática se ha Perdido!
A Quienes Debemos Biopsiar ...
� Infectados con los genotipos 1 o 4 que recibirántratamiento antiviral
� Los que no quieren recibir tratamiento antiviralpero desean conocer el pronóstico de su enfermedad(más aún si se conoce el tiempo de infección)
� Los que presentan presentan marcadoresbioquímicos que hacen sospechar en la asociación conotras patologías hepáticas (esteatosis, marcadores deautoinmunidad o anormalidad en el metabolismo delhierro)
A Quienes No Biopsiar ...
� Infectados con los genotipos 2 y 3 que recibirántratamiento antiviral
� Aquellos que no son candidatos a tratamiento porpresentar contraindicaciones absolutas y/o relativas
� Pacientes con transaminasas persistentementenormales (?)
� Signos clínicos, bioquímicos, imagenológicos oendoscópicos de cirrosis
�Los que presentan una infección aguda por HCV,independientemente de la indicación de tratamiento
¿Para qué realizar una biopsia hepática?� Para confirmar el diagnóstico
Para evaluar la actividad
Para conocer el estadío
Utilidad de la Biopsia HepáticaDeterminar la actividad histológica
Establecer el estadío histológico
Grado de inflamación (portal, periportal ylobulillar)
Grado de fibrosis (estadíos 0 a IV-VI)
Scores Histológicos en la Hepatitis Crónica
METAVIR(Score de fibrosis)
Estadío: 0 - 4
Score de KnodellModificado (IAH)
Actividad Inflamatoria
Portal: 0-4Periportal: 0-4Lobulillar focal: 0-4Lobulillar confluente: 0-6
Resultado HAI: __/18
Estadío de Fibrosis
Fibrosis: 0 - 6
Actividad Inflamatoria•Mínima: 1-3•Leve: 4-8•Moderada: 9-12•Severa: 13-18
Hígado sano Fibrosis Hepática
Cirrosis Hepatocarcinoma
Objetivos del Tratamiento
�Objetivo Primario:• Erradicar en forma definitiva la infección viral
�Objetivos Secundarios: “Pueden lograrse aúnpersistiendo la infección viral”
• Reducir el grado de inflamación y fibrosis hepática
• Disminuir o evitar la progresión de la enfermedad
• Reducir o eliminar el riesgo de cirrosis, descompen-sación y de hepatocarcinoma
Tipos de Interferón Peguilado�Interferón Peguilado α-2a (Pegasys® Roche)
� Peso molecular 40KD
� Dosis 180 µg/semana (vía SC)
� Dosificación es peso independiente (bajo volumen dedistribución)
�Interferón Peguilado α-2b (Pegatron® oIntron-A Peg® Schering -Plough)
� Peso molecular 12KD
� Dosis 1,5 µg/Kg/semana (vía SC)Ambos han demostrado similar eficacia antiviral
RibavirinaAnálogo nucleósido de administración oral en dostomas diarias � comprimidos de 200 mg
La dosificación depende del genotipo viral y del pesocorporal del paciente:
�Genotipo 1:≤ 75 Kg de peso 1.000 mg/día> 75 Kg de peso 1.200 mg/día
�Genotipo 2 o 3:800 mg/día sin importar el peso
�Genotipo 4, 5 o 6: faltan datos para una realizaruna recomendación formal (similar genotipo 1)
Esquemas de Tratamiento Genotipo 1 (genotipos infrecuentes 4):
PEG IFN α-2a 180 µg/semana oPEG IFN α-2b 1,5 µg/Kg/semana +Ribavirina 1.000 o 1200 mg/día � 48 semanas
Genotipo 2 o 3:
PEG IFN α-2a 180 µg/semana oPEG IFN α-2b 1,5 µg/Kg/semana +Ribavirina 800 mg/día � 24 semanas
IFN 3 MU/tres veces por semana +Ribavirina 800 mg/día � 24 semanas
4733
79
38
5442
82
50
0
20
40
60
80
Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo4/5/6
� IFN α-2b 3MU/3v/Sem + RBV 1000-1200 mg/d� PEGIFN α-2b 1,5µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d
RVS
(%)
Eficacia de Ambos Tipos de IFN + RibavirinaRespuesta Virológica Sostenida
Manns et al Lancet 2002
6352
84 82
5646
76 77
5442
82
50
0
20
40
60
80
100
Global Genotipo 1 Genotipo2/3
Genotipo4/5/6
� PEGIFN α-2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d(Hadziyannis Ann Intern Med 2004)� PEGIFN α-2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d(Fried NEJM 2002)� PEGIFN α-2b 1,5 µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d(Manns Lancet 2001)
RVS
(%)
Eficacia de Ambos IFN Peguilados + Ribavirina
La Importancia de la RespuestaVirológica Temprana (genotipo 1-4)
12 Sem.
HC
V-R
NA
UI/m
l
Límite de detección de un Testcuantitativo 280-615 UI/ml
Negativo (RVT)
Descenso ≥ 2 log (RVT)
Sin modificaciones
inicio
Descenso < 2 log
Falta de RVT
Tipos de Respuesta al Tratamiento
12 Sem. Fin Tto 24 Sem.
HC
V-R
NA
UI/m
l Falta de respuesta
Respuesta sostenida
Recaída
50
inicio
RVT RVFT RVS
HCV-RNA PCR culit
Factores Asociados con Mayor Respuestaal Tratamiento Antiviral
•Genotipo 2 y 3•Carga viral baja: <800.000 UI/ml o<2.000.000 copias/ml•Sexo femenino•Edad (jóvenes)•Grado de fibrosis (estadío <2)•Cumplimiento del tratamiento (>80% dosis)•Primer tratamiento•Bajo peso corporal
�Establecer el genotipo viral permite� Administrar la dosis adecuada de
ribavirina (800 o 1200 mg/día)� Determinar la duración del tratamiento
(24 o 48 semanas)
�Determinar el valor de la carga viral pre-tratamiento
� Respuesta virológica temprana (gen 1)
Requisitos para Formular el Régimen deTratamiento Óptimo
Contraindicaciones al Tratamiento Antiviral
Embarazo, abuso de alcohol o el uso de drogas
•Anemia severa(hemoglobinopatías)•Enfermedad cere-brovascular o coro-naria•Insuficiencia renalcrónica
•Cirrosis descompensada•Desordenes autoinmunes nocontrolados (hipo-hipertiroidismo)
•Trasplantados (renales, cardíacos)
•Enfermedad psiquiátrica severa•Leucopenia y trombocitopenia•Diabetes, hipertensión arterial oepilepsia mal controlada
RibavirinaInterferón Peguilado
Lauer et al N Engl J Med 2001
A que pacientes deberíamos ...
Pacientes virémicos conALT elevada y fibrosishepática moderada osevera (Estadío ≥ 2) Manifestaciones clínicaso compromisoextrahepático
Anti HCV positivos conHCV-RNA negativo(técnica cualitativa) A los que presentancontraindicacionesabsolutas ALT persistentementenormal y biopsia hepáticasin fibrosis (Estadío < 2)
TratarNo tratar
Siempre la elección es individualizada!
Efectos Adversos de la Terapia Antiviral
•Anemia hemolítica•Gota•Teratogenicidad•Tos y disnea•Insomnio•Náuseas•Prurito y rashcutáneo•Faringitis
•Síndrome tipo-gripal (fiebre, astenia,cefalea, mialgias, artralgias, anorexia)•Pérdida de peso•Anemia y trombocitopenia•Depresión, labilidad emocional ytrastornos del sueño•Disfunción tiroidea•Irritación en el sitio de inyección•Disminución de la libido•Fenómenos autoinmunes•Broncoespasmo, diarrea, alopecia yretinopatía
RibavirinaInterferón Peguilado
Lauer et al N Engl J Med 2001
Corrección de la Dosis Durante elTratamiento con PEG IFN y Ribavirina
Reducir la dosis Ribavirina50%Suspender administración
Concentración de Hb< 10g/dl (�>2g/dl RCV)< 8,5g/dl (<12g/dl RCV)
Reducir la dosis PEG IFN25%50%Suspender administración
Recuento de Plaquetas< 80.000/mm3
< 50.000/mm3
< 25.000/mm3
Reducir la dosis PEG IFN25%50%Suspender administración
Recuento de PMN< 1.000/mm3
< 750/mm3
< 500/mm3
La Importancia de la Reducción de la DosisSobre la Respuesta Virológica Temprana
30%<80%<80%
60%<80%≥80%
70%≥80%<80%
≥80%
RBVPEG-IFN
80%≥80%
RVT(%)
Dosis Realizada (12 Semanas)
Davis et al Hepatology 2003
� Probablemente los controles ulteriores (con ALTy HCV-RNA por PCR) sean innecesarios una vezlograda la respuesta virológica sostenida � NOobstante se hacen de rutina cada 1 o 2 años
� En presencia de cirrosis son necesarias unaecografía abdominal y una determinación dealfafetoproteína semestral
Seguimiento Post-tratamiento en losPacientes con Respuesta Virológica
Sostenida
Tratamiento de Poblaciones Especiales�Transaminasas persistentemente normales
�Re-tratamiento en no respondedores y conrecaída�Manifestaciones extrahepáticas
�Coinfectados con HBV
�Cirrosis hepática compensada (y descom-pensada previo al trasplante)
�Trasplantados hepáticos
�Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis
Pacientes con Infección HCV y TransaminasasPersistentemente Normales
•Un 20-30% de los infectados por HCV tienen RNApor PCR positiva y transaminasas persistentementenormales
•Se requieren varias determinaciones (> 3) durante unperíodo prolongado de tiempo (>6 meses) con valoresde transaminasas <VN (mas que <1,5 VN)
•Las alteraciones histológicas son significativamentemenores que en aquellos con transaminasas elevadas
•Tienen bajo riesgo de progresar a fibrosis avanzada ocirrosis en comparación con los que presentantransaminasas elevadas
Tratamiento Antiviral en Pacientes conTransaminasas Persistentemente Normales
•Los estudios iniciales con IFN común monoterapiamostraron una menor tasa de respuesta virológicasostenida (12%), lo que llevo a junto con laobservación del incremento de las transaminasasluego del mismo a la no indicación de tratamiento
•La respuesta virológica sostenida con la combinaciónPEG IFN mas Ribavirina es similar a la obtenida enaquellos con transaminasas elevadas
No se debe excluir de la opción de tratamientoa los pacientes con transaminasas
persistentemente normales
Respuesta Virológica Sostenida en Pacientescon Cifras de ALT Persistentemente Normales
5240
78
5442
82
0
20
40
60
80
Global Genotipo 1 Genotipo 2/3
�ALT normal: PEGIFNα-2a 180µg/kg/Sem+RBV 800mg/d(Zeuzem Gastroenterology 2004)�ALT elevada: PEGIFNα-2b 1,5µg/kg/Sem+RBV 800mg/d(Manns et al Lancet 2002)
RVS
(%)
Consideraciones Para Decidir el Tratamiento conTransaminasas Persistentemente Normales
�Probabilidad de respuesta: genotipo, cargaviral, sexo, edad�Severidad de la lesión histológica (cuandobiopsiar a estos pacientes?)�Presencia de síntomas o de manifestacionesextrahepáticas�Posibilidad de embarazo futura�Duración de la infección�Factores de riesgo para desarrollar efectosadversos serios
Factores Asociados con el Resultado delSegundo Tratamiento Antiviral
�No respondedores�Genotipo 1�Carga viral elevada�Primer tratamiento con laasociación de interferóncomún mas ribavirina�Biopsia hepática confibrosis avanzada o cirrosis
�Recaída�Genotipo 2 o 3�Baja carga viral�Primer tratamiento coninterferón común comoúnica droga�Ausencia de fibrosishepática en la biopsia
Falta de respuestaRespuesta
Tratamiento de Pacientes con CirrosisHepática Compensada
�El esquema terapéutico es el mismo
�Tienen una menor tasa de respuesta virológica
�Aunque la tolerancia es buena requierefrecuentemente ajustes en las dosis por la apariciónfrecuente de plaquetopenia, leucopenia y anemia
�La descompensación es contraindicación detratamiento
�En un futuro se tendrá que establecer la utilidad delos tratamientos prolongados (en aquellos que nologran RVS) sobre la mejoría histológica
Respuesta Virológica Sostenida con DiferentesEsquemas en Cirrosis Compensada
8
30 29
4333 33
4754
0
20
40
60
80
IFN PEGIFN IFN+RBV PEGIFN+RBV
�Cirrosis�Sin Cirrosis
RVS
(%)
Heathcote et al N Engl J Med 2000Manns et al Lancet 2001McHutchison et al N Engl J Med 1998
Manifestaciones Extrahepáticas del Virus C�Autoinmunes: Artritis, tiroiditis autoinmune, diabetes mellitus,púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, síndrome deSjögren’s
�Dermatológicas: liquen plano, porfiria cutánea tarda, eritemamultiforme, eritema nodoso, prurito, psoriasis, vasculitis
�Hematológicas: crioglobulinemmia mixta esencial tipo II,gammapatía monoclonal , linfoma no-Hodgkin’s, anemia aplásica,
�Neurológicas: neuropatía periférica
�Oculares: ulcera cornea, escleritis, uveítis
�Pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática
�Renales: glomerulonefritis membranoproliferativa
Crioglobulinemia Mixta “Esencial” en laInfección Crónica por el HCV
El 2-5 % de los infectados por el HCV desarrollancrioglobulinas en suero � Inmunoglobulinas queprecipitan de forma reversible con el frío
La crioglobulinas son inmunoglobulinas de tipo IgMmonoclonal � Crioglobulinemia Mixta Tipo II
Anti-HCV y el HCV-RNA � Presentes en altaconcentración en el crioprecipitado
El 10 % desarrollan manifestaciones clínicas
Manifestaciones Clínicas de laCrioglobulinemia Mixta por HCV
Púrpura palpable (vasculitis cutánea),poliartralgias
Glomerulonefritis membranoproliferativa:Sme Nefrótico� proteinuria e insuficiencia renal
Hepatitis crónica por el virus C suele ser leve
Es una enfermedad preneoplásicaLa estimulación antigénica contínua del HCV� proliferación clonal de células B conevolución a “Linfona hepático de células B”
Púrpura Palpable en la CrioglobulinemiaMixta Asociada al Virus C
Afectación Renal en la CrioglobulinemiaMixta Asociada al Virus C
Criocrito
Liquen Oral Liquen Plano
Consecuencias de la Coinfección por losVirus HCV-HBV
�Lesiones histológicas mas severas con unaprogresión acelerada a cirrosis
�Mayor riesgo de hepatocarcinoma�Menor respuesta terapéutica
De que depende la decisión a que virus tratarFenómeno de interferencia viral � habitualmente unvirus predomina sobre el otro (suele ser el HCV)
Para determinar el virus dominante debemos solicitarla carga viral de ambos virus
FIN