Dr. Rafael R. Valdez Vázquez
Infectólogo
Subdirector de Epidemiología e Infectología HGMGG
Miembro del Grupo Nacional Asesor en Fármaco-resistencia en Tuberculosis
CENAPRECE Secretaría de Salud
Mayo 2015
Detección y Manejo de la Tuberculosis
Latente en Pacientes con VIHSIDA
Diagnóstico y Tratamiento TB Latente
(TTBL) en pacientes con VIHSIDA
Asociación entre dos infecciones
Tuberculosis como Carga de Enfermedad en
personas que viven con VIHSIDA
Diagnóstico de Tuberculosis Latente
PPD, IGRAs
Tratamiento de Tuberculosis Latente
Recomendaciones basadas en diferentes niveles
de evidencia
Conclusiones
“Compañeros en la tragedia humana…”
JG Bartlett, JID 2007
La tuberculosis, una de las enfermedades humanas más antiguas; el VIH, una de las más nuevas…
Juntos amenazan el control de ambas infecciones.
Tuberculosis y VIHSIDA
EL ORIGEN DE M. Tuberculosis
Entendiendo la Pandemia más Antigua en la
Historia de La Humanidad
Evidencia de M. Tuberculosis en el Pleistoceno1.8 Millones de años AP
Demostración de M. Tuberculosis en Homo erectus de Borneo antes de su contacto con el hombre europeo
Hallazgos de Mtb en restos del neolítico 9000 años AP
Tuberculosis existe en América desde la época pre-colombina
Tuberculosis se propagó en el antiguo Egipto y Roma
Nefertiti 1360 AC
THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 Sept 2004
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Tuberculosis
1882: Decubrimiento del agente causal por Robert Koch 1943: Primer anti-TB (STM) 1998: secuenciación el genoma de M. tuberculosis Ha sido una enfermedad curable por 40 años
30% de la población mundial está infectada
Cada segundo, una nueva infección
1.7 millones de muertes/ año
Mayor número de muertes por un solo agente en la Historia de la Humanidad
VIH/ SIDA
Logros científicos impresionantes en poco tiempo (26
años)
1987: primer ARV (AZT)
1996: TARAA
>40 millones de personas infectadas
4.3 millones de nuevas infecciones
2.9 millones de muertes en el 2010
Tuberculosis y VIH/ SIDA
• OMS estima 9 millones casos nuevos
TBTF: 56% Asia y 29% África: India
con 24% y China 11%.
• Mediterráneo 8%, Europa con 4% y
América con 3%.
• 3.3 millones fueron mujeres
• 550,000 niños
• 1.1 millón (13%) son VIH, 75% en la
región de África.
• 480,000 (3.5%) casos nuevos de
MDR-TB.
Tuberculosis en el Mundo, 2013
Fuente: Global Tuberculosis Control/WHO Report 2014
v
Tuberculosis en América, 2013
218,875 casos TBTF notificados
90% en 11 países: BRA., PER., MEX.,
HAI., COL., USA., ARG., BOL., VEN.,
ECU., y Guat.,
129,469 (55.9%) bacilíferos
159,784 (69%) con estatus conocido
de VIH positivos
3,800 multirresistentes
Fuente: Global Tuberculosis Control/ WHO Report 2014
Total:
218,875
90%Brasil
Perú
México
Haití
Colombia
71%v
Casos nuevos de Tuberculosis con Enfermedades Asociadas, México, 2014*
Fuente: Plataforma Única de Información/SUIVE/DGE/SS. *2014 preliminar.
Tuberculosis Todas Formas
Vínculo biológico entre ambas
Epidemiología: ambas concentradas áreas de
pobreza
Limitaciones para el diagnóstico, control y
tratamiento de las infecciones
Representan una falla en las medidas de
salud pública
Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción entre ambas infecciones
Incrementa carga viral
Exacerba la enfermedad por VIH
Incrementa mortalidad (2 veces)
Goletti D, et al. I Immunol 1996; 157: 1271 -1 278
Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción desafortunada: TB VIH
Mortalidad en pacientes con VIHSIDA en tres centros Hospitalarios en el DF
Estudio retrospectivo, observacional
Revisión de expedientes
Pacientes VIH + fallecidos entre 01 enero 2010 al 30 jun 2013
Muertes prevenibles: fallecimientos hospitalarios que ocurrieron en pacientes con menos de 6 meses de TARAA o sin tratamiento y que tuvieran cifras de linfocitos T CD4+ al diagnóstico o al internamiento inferiores a 350 cel/mm3 y/o enfermedades oportunistas como causa de la hospitalización
Resultados
Institución de origen, n(%): N (%)
- INCan 38 (29.7)
- Gea 34 (26.6)
- INCMNSZ 56 (43.7)
Género, n(%):
Hombre 113 (88.3)
Edad al diagnóstico de VIH, mediana (rango): 34 (13-70)
Edad al momento de la defunción 38 (15-70)
Grupo de exposición de VIH:
- heterosexual 28 (22.8)
- homosexual/bisexual 57 (46.3)
- transexual 19 (15.5)
- otros 7 (5.7)
- no especificado 12 (9.8)
Resultados
32
1917.9
10.7
6
4.8
3.6
6
0
5
10
15
20
25
30
35
Linfoma Nohodgkin
Sarcoma deKaposi
Tuberculosis Pneumocystosis Criptococosis Histoplasmosis MAC diseminado Otras infeccionesoportunistas
%
Las condicionantes de crecimiento de Mtb
Favorecen la replicación del VIH?
La replicación del VIH se incrementa en los sitios celulares infectados por Mtb
Niveles elevados de p24 y carga viral en células LBA de pulmones con TB Vs sin TB
Mayor replicación de VIH en macrófagos y CD4 estimulados co-infectados Mtb/VIH que en macrófagos solo infectados con VIH
Macrófago activadoE=Cel epitelioide
L=Cel. Langerhans
Monocito
Activación y agregación de M
Lisis de MTB, necrosis, no proliferación de MTB extracelular
Infección latente Escasas poblaciones de
MTB en status quiescente
Regulación de la TBL por el
sistema inmune
Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309
Defecto inmune
CD4/CD8, M, defectos en R
citocinas
Diseminación
hematógena
Reactivación con daño
tisular ej. Cavitación
Transmisión de la
enfermedad
Monocitos
Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309
Regulación de la TBL por el
sistema inmune
Proliferación de MTB y diseminación
Linfática local y broncógena
Necrosis y cavitación
C
C
Tuberculosis.2003;83:98-106
Ausencia de activación de M por
las células T (ej. VIH/SIDA)
Diseminación hematógenaTuberculosis.2003;83:98-106
Promueve la reactivación y progresión a TB activa Latente (factor de riesgo mas importante)
Adquisición reciente
Incrementa las tasas de recurrencia Carga bacteriana inestimable
Reinfección exógena
El incremento de los casos de TB en población VIH/SIDA favorece la transmisión a la población general
Mecanismos por los cuales el VIH potencia la epidemia de TB
Riesgo de desarrollar TB activa
VIH/SIDA 170 veces mas
Silicosis 30 veces mas
Diabetes Mellitus 10-20 veces mas
Otras inmudeficiencias 4-16 veces mas
Disminución de la Carga de TB en Personas
que viven con VIH/SIDA
Búsquedaintensiva de
casos
Control de Infección
TX TB Latente con Isoniazida
Abordaje habitual para la prevención de
Tuberculosis en pacientes con VIHSIDA
Objetivos del tratamiento de la Tuberculosis
Latente TTBL
•Prevenir reactivacion de Infección
latente
•Prevenir la progresión rápida de un
infección de adquisición reciente
2011
WHO 2011
Adultos y Adolescentes con VIH/SIDA deben ser estudiados
para TB con un algoritmo clínico
• Que incluya síntomas como tos, diaforesis, pérdida de peso.
Si se ha descartado TB se les debe ofrecer TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•PPD no es un requerimiento para iniciar TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•Personas con VIH/SIDA y tienen un PPD + se benefician mas
de TTBL
WHO 2011
Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 6 meses de TTBL, independientemente del gradode inmunosupresión. (Recomendación Sólida basada en alto nivelde evidencia).
Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 36 meses de TTBL, independientemente del grado de inmunosupresión en regiones con alta prevalencia y alto riesgo de Re-infección (Recomendación codicionada basada en mediano nivel de evidencia)
La presencia de Tos de cualquier Duración
Fiebre de cualquier Duración
o Sudores Nocturnos en 3 de las últimas 4
Semanas
93% Sensible y 36% Específico para
Tuberculosis.
Manifestaciones clínicas TB en
pacientes con VIH
Con CD4 >200-300 Síntomas similares al resto de
la población
Con CD4 < 200 Cuadro clínico más inespecífico
Síntomas generales (fiebre, astenia, perdida de peso)
Linfadenopatía
Hepato-Espelenomegalia
Afectación pulmonar “atípica”
Diseminación rápida
60% formas extrapulmonares
Performance of the Best Rule (one of the current cough, fever, night sweats
or weight loss)
Setting
Sen
(%)
Spe
(%)
LR-
(%)
NPV (95% CI)
5% TB prevalence
Community 76 61 0.39 98.0 (97.4 - 98.4)
Clinical 89 38 0.50 97.4 (96.7 - 98.8)
CD4 < 200 94 27 0.45 97.7 (95.8 - 99.5)
CD4> 200 83 34 0.49 97.6 (95.3 - 98.7)
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Top 5 Best Performing Rules (1 of m) in all
subjects with abnormal CXR ( n = 2805)
Combination
Rule
Sen
(%)
Spe
(%)
LR-NPV (95% CI)
5% TB prevalence
CC, F, NS, WL, X 93 40 0.17 99.1 (98.4 - 99.5)
CC, F, NS, X 92 50 0.16 99.2 (98.5 - 99.5)
H, F, NS, WL, X 92 43 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)
H. F, NS, WL, X 91 44 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)
CC, NS, W, LX 91 45 0.2 99.0 (98.2 – 99.4)
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico
Síntomas
Dependen del grado de inmunosupresión
Pulmonar: 70-90%
Extrapulmonar: 40-80%
Bacteriemia por M. tuberculosis: 20-40%
SNC: 5-10%
Wendel K, Sterling TR. AIDS Clin Care 2002;14: 9-18
Aarón L. Clin Microbiol Rev 2004;10(5):388-398
De Jong B.D. Annu Rev Med 2004:55: 283-301
Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico
LiLiLinfadenopatía generalizada
Diagnóstico de Tuberculosis
Latente
PPD
Pruebas de Liberación de Interferon
Gamma (IGRA´s)
Combinación de pruebas
Prueba de la Tuberculina
PPD (Derivado proteico purificado)
Es una manifestación de hipersensibilidad frente a proteínas de M. tuberculosis
Puede ser ocasionada por BCG y micobacterias ambientales
El PPD representa una reacción inflamatoria de la dermis, en donde se aplica la tuberculina
Pruebas para detectar ITL
¿Tuberculina (PPD) ? ¿IGRA’s?
Razones para no asumir que un PPD es
por efecto de BCG en adolescentes y
adultos
Las tasas de PPD + (>10mm) por efecto de
BCG no son del 100%
El tamaño promedio del PPD después de 5
años post-BCG es menor a 10mm
La reacción al PPD por efecto de BCG
disminuye con la edad
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of
Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
161 2000
Se comparó la respuesta al PPD en niños vacunados al nacer vs. no
vacunados
A los 4.5 meses de edad, casi la mitad de los niños vacunados
presentaron una reacción de >5 mm vs. 0 mm en los no vacunados
Se confirma que la vacunación reciente con BCG afecta la
reactividad al PPD
PLoS ONE, 2010; 5: e12287
Los IGRAs por el contrario tienen una alta especificidad y no se afectan por la aplicación de la BCG
Utilizan los antígenos micobacterianos culture filtrate product 10 (CFP10) y el early secretory antigen target-6 (ESAT-6). El QFT-GIT incluye un tercer antígenotuberculoso, el TB7.7
Estos antígenos sólo se encuentran en 4 especies de micobacterias: tuberculosis, szulgai, kansasii y marinum
ATS/CDCAMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
161 2000
¿EN QUE CONSISTEN LOS
ENSAYOS PARA DETECCIÓN
DE LIBERACIÓN DE
INTERFERÓN- (IF-)?
Hasta hace relativamente poco, la única
prueba disponible para detectar la ITL era la
prueba de tuberculina
Actualmente existen tambien los ensayos para
detección de liberación de interferón- (IF-)
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Ensayos de interferón- (IFN-)
Las células T de las personas infectadas
liberan IFN- cuando se exponen a los
antígenos micobacterianos
Eur Respir J 2006; 28:1-3
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Los genes que codifican para dos sitios
antigénicos, el ESAT6 y el CFP10 no existen
en M. Bovis, BCG y la mayoría de las MNT
Estos antígenos pueden estar presentes en
algunas MNT patógenas:
M. kansasii
M. marinum
M. szulgai
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Durante esta última década se han
comercializado dos pruebas para el
diagnóstico de la ITL:
QuantiFERON-Gold TB (Cellestis, Victoria,
Australia)
T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, United
Kingdom)
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
QFT utiliza un ensayo de ELISA para medir la
producción de interferón-γ (IF- γ) por las
células T circulantes en sangre total, ante
estímulo antigénico específico
T-SPOT.TB utiliza la técnica de Elispot para
medir el número de células mononucleares de
sangre periférica que producen IF- γ ante
estímulo antigénico específico
Los IGRA’s son más
específicos que la prueba
tuberculínica en poblaciones
inmunizadas con BCG
COSTO
Necesidad de un laboratorio específicamente
equipado
Manejo cuidadoso de la muestra para
mantener la viabilidad de los linfocitos
Desventajas de los IGRA’s
¿CUAL ES SU DESEMPEÑO
EN INFECCIÓN
TUBERCULOSA LATENTE?
Ann Intern Med. 2007;146:340
Ann Intern Med. 2007;146:340
IGRA’S E INFECCIÓN
POR VIH
201 pacientes con VIH y sospecha de TB o riesgo de ITL
El VPN del TB ELISPOT fue de 98.2%
59 estudios (QF-T y T-Spot.TB)
Ninguna de las pruebas puede distinguir (hasta el momento) entre TB activa e ITL
Ninguna prueba tiene una elevada sensibilidad
Los IGRA’s son más específicos que la prueba tuberculínica en poblaciones inmunizadas con BCG
Los resultados entre los IGRAS y el PPD suelen ser discordantes
Ann Intern Med. 2007;146:340
PLoS ONE 2011; 6:e17984
Ann Intern Med. 2007;146:340
Se debe ser cauto en la interpretación de estos
resultados pues no existe un estándar de oro
para ITL
v
Disminución de la Carga de TB en Personas
que viven con VIH/SIDA
Búsquedaintensiva de
casos
Control de Infección
TX TB Latente con Isoniazida
Eficacia del Tratamiento de la TBL,
“Reducción de la incidencia”
PPD Status RR (95% CI)
Positive 0.38 (0.25, 0.57)
Negative 0.89 (0.64, 1.24)
TOTAL 0.68 (0.54, 0.85)
Cochrane Review 2010
- 11,026 VIH +
- Incidencia Promedio : 2.28 casos/100 person-año (PA)
- Entre los pacientes que no recibieron TARAA ni TTBL la
incidencia fue de 4.01/100 PY.
- Pacientes que recibieron TARAA la incidencia fue de
1.90/100 PA
- Aquellos Tratados TTBL la tasa fue 1.27/100 PY
- La inciecnia de los que recibienron TARAA y TTBL la
incidencia fue 0.80/100 PA
TTBL y TARAA tiene efectos aditivos
Brazil (N=9502)1 South Africa (N=2778)2
HRadj (95% CI) HRadj (95% CI)
Naïve 1 1
ART only 0.55 (0.45 - 0.68) 0.36 (0.25 – 0.51)
IPT only 0.36 (0.15 - 0.89) 0.87 (0.55 – 1.36)
ART and IPT 0.23 (0.12- 0.45) 0.11 (0.02 – 0.78)
1Golub, AIDS 2007; 2Golub AIDS 2009
TARAA es la prioridad
RH mejor que RZ en disminuir BK en ratones
2RZ = 6H = 12H = 3RH en VIH +
3RH = 2RZ = 6H en VIH +
3RH = 6H en VIH –
2RZ peor tolerado que 3RH
TTBL con 3 RH. Argumentos BTS
BTS. Thorax 2000.
3RH es igual de efectivo y mejor tolerado y más cómodo que 2RZ
Tolerability among HIV-positive persons of three months of once-
weekly rifapentine + INH (3HP) versus 9 months of daily INH (9H)
for treatment of latent tuberculosis infection: the PREVENT TB Study
(TBTC Study 26/ACTG 5259) T. Sterling1, C. Benson2, N. Shang3,
J. Miro4, B. Grinsztejn5, R. Chaisson6, A. Lucchetti7, J. Sanchez8, N.
Scott3, E. Villarino3, AIDS Clinical Trials Group, Tuberculosis Trials
Consortiu
- 393 pacientes VIH +
207 3HP ; 186 9H
- 89% 3HP completaron Tx VS 65% 9H (P<0.001)
- Eventos adversos graves 4 Vs 11% 3HP VS 9H
Ensayos clínicos controlados has
demostrado la Eficacia de TTBL en
reducir la incidencia
de TB en pacientes que viven con
VIH/SIDA infectados con TB
2011
TB screening and IPT algorithm
Buscar TB en cualquiera de los siguientes
casos** Tos, Fiebre, Pérdida de peso,
Sudoración nocturnaS
Si
Investigar TB u otras enfermedades
No
Evaluar contraindicaciones para TTBL
Personas que viven con VIH
No
TTBL
Evualción para Tb activa regularmente
Si
Diferir
TTBL
Otro Diagnóstico
Tx específico y
considerar TTBL
No TB
Seguimiento y
considerar TTBL
TB
Tratamiento
para TB
Activa
Risk of INH Resistance with IPT
1Balcells ME, Emerg Infect Dis 2006
• 13 studies
• N=18,095 IPT
• N=17,985 ctrl.
• Similar results
HIV+ and HIV-
ESTUDIO Thibela TB 1:
126 mineros desarrollaron TB después de TTBL
89/103 con HIV
Media de CD4 196 cells/mm3
Pruebas de susceptibilidad disponibles en 71 (58 casos
nuevos y 13 retratamientos)
1 -Van Halsema, AIDS, 2010
RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL
RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL THIBELA STUDY
Las tasas de resistencia a INH y de MDR no fueron
mayores en los pacientes que recibieron TTBL
Van Halsema, AIDS 2010
Recomendaciones Guías México
Esquemas Recomendados
H 300mg diarios x 9 meses es óptimo
H 6 Meses Aceptable
R 4 meses Aceptable
HR 3 meses Aceptable
ZR No recomendable
Toxicidad Hepática grave
Requiere de monitoreo estrecho
Recordar que es muy eficaz
¿Por qué INH 6 ó 9 meses?
Recomendación surgida de un estudio clínico aleatorizado
para comparar la efectividad de INH a 3, 6 y 12 meses
INH es más efectiva a 12 meses comparado con 6 meses
El sub análisis no mostró diferencia alguna entre 9 y 12
meses
El costo efectividad y adherencia es mejor 6 meses
comparado con 12 meses
Efecto de INH en pacientes con infección
por VIH y TBL
Isoniacida versus placebo evita el desarrollo de tuberculosis
Riesgo de TB en pacientes con VIH
7.5 por 100 personas año (placebo)
2.2 por 100 personas año (INH)
El riesgo de desarrollar tuberculosis en pacientes con VIH y sin
tratamiento con IHN es 2.4 veces mas (RR 3.4 IC 95% 1.1 –
10.6)
Pape, Lancet 1993
Las 4 “Is” para reducir la carga de
enfermedad por TB en pacientes con
VIHSIDA
Intesificar el Dx temprano de TB en pacientes con VIHSIDA
Isoniazida como tratamiento preventivo
Incorporar medidas para evitar la transmisión de Tb en los diferentes escenarios en que se encuentre el paciente con VIHSIDA
Immediato aceso a TARAA
Información al paciente Asegurar que el paciente comprenda los beneficios del
TTBL (reducción de +50% de posibilidad de desarrollar la
enfermedad)
Reforzar dicha información en cada visita
Promover el apego al tratamiento
El paciente debe reconocer los signos de alarma
relacionados a Tb activa
Informar sobre potenciales efectos adversos y dar apoyo
en caso de que ocurranUnit 5: Infection Control and Prevention of
TB
Hipertensión Arterial
Condición asintomática
Muchas complicaciones
graves
Muerte Discapacidad
Tratamiento por años
Tratamiento Costoso
Potenciales efectos
adversos graves
Requiere Monitorización y
seguimiento
No hay debate de que
debe recibir TX
Tuberculosis Latente Condición asintomática
Muchas complicaciones graves
Muerte Discapacidad
Tratamiento x 6-9 meses
Tratamiento muy barato
Potenciales efectos adversos graves
Requiere de Monitoreo y seguimiento
¿PORQUE HAY DEBATE DE DAR TRATAMIENTO PARA TBL?
GRACIAS
Las tasas de Fracaso y Recaidas son menores en tratamiento
diario mas que tres veces por semana en paciente con
VIH/SIDA
Adjusted Risk Ratios (95% CI)
Initial Phase
schedule
Failure Relapse Death during
treatment
Daily 1 (reference) 1 (reference) 1 (reference)
Thrice weekly 4.0 (1.5 – 10.4) 4.8 (1.8 – 12.8) 1.3 (0.7 – 2.3)
P value 0.02 0.002 0.42
Meta-analysis of 6 RCTs and 21 cohort studies in PLVIH with
microbiologically confirmed TB
Khan et al, Clin Infect Dis 2010
Adjusted for treatment schedule, receipt of ART, age,
proportion with drug resistance
Cambios Futuros ?
Diario mejor que 3 x semana
8 meses con Rifampicina mejor que 6
Clinical Infectious diseases May 2010:
Recomendaciones OMS 2010
Siempre que sea posible, la frecuencia
óptima en las dosis para casos nuevos con
tuberculosis pulmonar es diaria durante
todo el curso del tratamiento
TB patients with known HIV+ status and those in HIV prevalent settings should receive daily TB treatment at least during the intensive phase
For the continuation phase, the optimal dosing frequency is daily for these patients
Strong/High grade of evidence
HIV prevalent settings: countries, administrative units, or facilities where HIV prevalence >1% among adult pregnant women, > 5% among TB patients
HIV WHO 2010 Guidelines
Recomendaciones OMS 2010
Pacientes con VIH y en aquellos escenarios
donde la prevalencia de VIH es alta,
deben recibir tratamiento anti-TB diario al
menos durante la fase intensiva.
Para la Fase de continuación, la frecuencia
óptima es diaria para estos pacientes