Download - Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis
![Page 1: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/1.jpg)
Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis
Annemarie Ziegler B., Ph.D.
Oncología MolecularAgosto 2020
![Page 2: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/2.jpg)
Objetivos
• Integrar los conocimientos relacionados con el desarrollo tumoral y conocer los procesos biológicos implicados en la generación de vasos sanguíneos
• Conocer los pasos biológicos implicados en invasión y metástasis
• Conocer algunos procesos y vías de señalización que regulan la invasión y metástasis
• Obtener una visión integrada del proceso metastásico
![Page 3: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/3.jpg)
Desarrollo Tumoral: Etapas
Alteración genética
Hiperplasia(Apariencia
normal, sobre-crecimiento)
Displasia(Apariencia alterada)
Carcinoma in situ
Tumor invasor
Alteraciones(genéticas,
epigenéticas)
DiferenciaciónComunicaciónDependencia de factores de crecimiento, anclaje
LATENCIA
![Page 4: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/4.jpg)
Tumores: Requisitos de Vasculatura
• Aporte de nutrientes, oxígeno
• Eliminación de desechos
• Formación de la vasculatrura: de novo durante embriogénesis
• En adultos la vasculatura es quiescente (células endoteliales son longevas)
![Page 5: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/5.jpg)
Vasc
ulo
génesi
sAngio
génesi
sN
atu
re R
ev M
olCell B
iol
(2011)
|doi:1
0.1
038/n
rm3176
ArteriasVenas
Células progenitoras
Red jerarquizada
de vasos
Reclutamiento de pericitos
![Page 6: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/6.jpg)
Balance y “Switch” AngiogénicoN
atu
re R
evie
ws
Can
cer
(20
03
) d
oi:1
0.1
03
8/n
rc1
09
3
• Activadores de proliferación y migración de células endoteliales
• Ligandos de receptores tirosina quinasa (ej.: VEGF, FGFs, PDGF, EGF)
• Moduladores de proliferación y migración
• Estatinas como angiostatina, endostatina
SWITCH
![Page 7: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/7.jpg)
Inducción de Angiogénesis en Tumores
Se ve favorecida por:
• Hipoxia
• Mutación de oncogenes (RAS, MYC, EGF, sobreexpresión de HER2)
• Pérdida de función de supresores de tumores (PTEN, P53)
• Requiere interacción entre diferentes tipos de células y el microambiente
• Esencial para sobrevivencia tumoral, invasión y metástasis
![Page 8: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/8.jpg)
Señalización Pro-Angiogénicah
ttp://w
ww
.geneco
po
eia.com
/pro
du
ct/search/p
athw
ay/h_vegfP
athw
ay.ph
p
Célula tumoral hipóxica
VEGF
Célulaendotelial
Resuestas proliferativas
HIFs (Hipoxia-Induced Factors)
![Page 9: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/9.jpg)
Angiogénesis TumoralN
atu
re R
evie
ws
Ca
nce
r(2
00
3)
do
i:10
.10
38
/nrc
10
93
![Page 10: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/10.jpg)
Vasculatura Tumoral
• No llega a estado quiescente, angiogénesis constante («herida que no sana»)
• Arquitectura anormal: forma irregular, tortuosa, dilatada, «dead-ends», hemorragias
![Page 11: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/11.jpg)
Angiogénesis es un Proceso Contínuo
![Page 12: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/12.jpg)
VEGF y Conducta Clínica de Tumores
• Presencia de VEGFA se asocia con angiogénesis
• VEGFA elevada puede estar asociada a estadíos avanzados (ej: cáncer ovárico), peor sobrevida
FIGO 2, Stage I FIGO 2, Stage II FIGO 3, Stage IV
Int. J. Mol. Sci. (2012) doi:10.3390/ijms131013264
![Page 13: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/13.jpg)
Dos Mecanismos para Abastecer un Tumor
![Page 14: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/14.jpg)
“Vasculogenic Mimicry” N
atu
re R
ev C
an
cer
20
03
. do
i:10
.10
38
/nrc
10
92
Ch
in J C
an
cer (20
16
). DO
I 10
.11
86
/s40
88
0-01
5-0
07
0-2
![Page 15: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/15.jpg)
Invasión y
Metástasis
![Page 16: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/16.jpg)
Conceptos Básicos
• Células epiteliales: adherentes, forman capas celulares ( barreras)
• Células mesenquimáticas: solitarias, capacidad migratoria ( «stem» cells, capacidad de diferenciar)
• Matriz extracelular (ECM): conformada por proteínas y carbohidratos ( soporte, anclaje, señalización)
Nature Rev Mol Cell Biol (2013) doi:10.1038/nrm3620
![Page 17: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/17.jpg)
Fenotipo Epitelial
• Extensa comunicación intercelular y anclaje en la matriz extracelular
• Diferenciación, polaridadTight junction
ECM
Gap junction
Adherens junction
Hemidesmosoma
![Page 18: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/18.jpg)
Fenotipo Epitelial: E-Cadherina
- E-Cadherina: inhibición por contacto y transmisión de señales que inhiben la proliferación
Adherens junction
Cell 2Cell 1
Natu
re Review
s Can
cer(2
00
4) d
oi:1
0.1
03
8/n
rc12
76
ACTINA
![Page 19: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/19.jpg)
Transición Epitelial Mesenquimática (EMT)
• Ciertos estímulos pueden inducir un cambio fenotípico de epitelial a mesenquimático (EMT)
• Rol fisiológico en desarrollo embionario: permite desdiferenciación y migración a otros sitios, donde las células revierten nuevamente al fenotipo epitelial (MET)
Cold Spring Harb Perspect Biol 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a011908
Proceso REVERSIBLE
![Page 20: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/20.jpg)
Ciclo de Plasticidad CelularN
ature R
ev Mo
lCell B
iol
(20
06
)|
do
i:10
.10
38
/nrm
18
35
![Page 21: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/21.jpg)
Metástasis
• Diseminación de células tumorales a un órgano en distancia
• Complejo: involucra varias etapas diferenciables:
Nature Rev Cancer (2013) doi:10.1038/nrc3628
EMTMET
![Page 22: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/22.jpg)
EMT: Requisito Necesario para Invasión
• EMT es necesaria para migración e invasión tumoral
![Page 23: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/23.jpg)
Inducción de EMT
• Rol de señalización extracelular: TGF-β
Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 131-142 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1835
Natu
re Rev M
olC
ell Bio
l(2
00
6)
|d
oi:1
0.1
03
8/n
rm1
83
5
: Expresión Génica
![Page 24: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/24.jpg)
Degradación de la ECM
• Mediada por metaloproteinasas
• Degradan la lámina basal y permiten la migración a través del estroma
• Varias familias, agrupadas según estructura o localización (secretadas, proteínas de membrana)
Cance
rs 2014, 6
, 1298-1
327; d
oi:1
0.3
390/ca
nce
rs6031298
![Page 25: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/25.jpg)
Metaloproteinasas en Invasión
• Otras proteasas (ADAMS, uPA)Nature Rev Mol Cell Bio (2014) doi:10.1038/nrm3904
![Page 26: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/26.jpg)
Plasticidad de la Migración Celular
• Varias formas: programas de migración adaptables (dif. patrones de expresión génica)
• Promovida por macrófagos asociados a tumores
Nature Rev Cancer (2003) doi:10.1038/nrc1075
MMP
![Page 27: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/27.jpg)
Migración Celular en Invasión
• Dependiente del tipo de tumor
Natu
re Rev C
ancer (2
00
3) d
oi:1
0.1
03
8/n
rc10
75
![Page 28: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/28.jpg)
Migración en 2D
https://www.youtube.com/watch?v=vAaQ4WS8QhI
https://www.youtube.com/watch?v=t3u2_pAEB94
![Page 29: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/29.jpg)
Pasos en la Migración en 3D
Nature Rev Cancer (2003) doi:10.1038/nrc1075
![Page 30: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/30.jpg)
Intravasación
• Señalización compleja, rol de metaloproteinasa1
• A través de espacios intercelulares o de la célula endotelial
Nature Rev Cancer (2013) doi:10.1038/nrc3628
![Page 31: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/31.jpg)
Transporte en Vías Sanguíneas
• Células tumorales deben sobrevivir condiciones adversas (espacio reducido, fricción, niveles de oxígeno, falta de anclaje)
• Células migran hasta encontrar ambiente propicio para extravasar: en general, capilares pequeños (disminuye velocidad de transporte, coágulo, tiempo para adhesión a pared endotelial)
![Page 32: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/32.jpg)
Adhesion y Extravasación• Mediada por varias proteínas de superficie
• Facilitada por otras células
Nature Rev Cancer (2013) doi:10.1038/nrc3628
![Page 34: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/34.jpg)
Contribución de Otras Células
Nature Rev Cancer (2013) doi:10.1038/nrc3628
• Interacción con plaquetas: protección contra sistema inmune; adherencia a células endoteliales
Plaquetas recubren célula tumoral
Adhesión
![Page 35: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/35.jpg)
Organos Afectados por Metástasis
Figure 14.42 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Organotropismo
![Page 36: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/36.jpg)
Rol de Exosomas: Organotropismo
Células tumorales Exosomas
Integrina ITGß4
Exosomas Integrina ITGß5
Formación de nicho
pre-metsatásico
órgano-específico
Steinbichler 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.02.006
• Inflamación• Células
progenitoras médula ósea
![Page 37: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/37.jpg)
Colonización Requiere MET
Trends in Genetics 2012 doi:10.1016/j.tig.2012.04.004
(Invasion)
(Colonization)
![Page 38: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/38.jpg)
Dormancia y Latencia
Nature Med 2006 doi:10.1038/nm1469
Desarrollo espacio-temporal de metástasis
varía según tipo de tumor (capacidad de infiltrar y
colonizar, latencia) y órgano de destino
Nature Rev Cancer (2009) doi:10.1038/nrc2622
Colonización: períodos de Dormancia
![Page 39: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/39.jpg)
Reactivación de Células en Dormancia
- Presencia de señales mitogénicas adecuadas- Remodelación del microambiente- Estimulación autocrina
Nature Medicine (2013) doi:10.1038/nm.3391
![Page 40: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/40.jpg)
Resumen
• El proceso metasatásico se divide en varias etapas: regulación y grados de dificultad distintos
• Principal causa de muerte asociada a enfermedades malignas
Figure 20-44 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
![Page 41: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/41.jpg)
Resumen Metástasis
• https://www.youtube.com/watch?v=eSwG5O_kiOQ
• https://www.youtube.com/watch?v=bdWRZd19swg
![Page 42: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/42.jpg)
Heterogeneidad y
Evolución Tumoral
![Page 43: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/43.jpg)
Objetivos
• Comprender el significado y las causas de la heterogeneidad tumoral
• Conocer las bases de la metodología que permite estudiar la heterogeneidad tumoral
• Comprender el impacto de la heterogeneidad tumoral en el desarrollo tumoral y sus implicancias terapéuticas
![Page 44: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/44.jpg)
Teoría de la Evolución (Especies)
Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) Charles Darwin (1809-1882)
![Page 45: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/45.jpg)
Teoría de la Evolución (Molecular)
Mutaciones espontáneas
Heredabilidad
Divergencia
EVOLUCIÓN NEUTRAL
ADN
![Page 46: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/46.jpg)
Tumores: Modelo de Evolución LinearP
NA
S (20
02
) 99
: 94
33
-38
Clin Cancer Res (2008) doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-2188
![Page 47: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/47.jpg)
Evolución Tumoral es Ramificada
• Presión selectiva del microambiente (ej: hipoxia)
• Clones metastásicos pueden originarse en diversos puntos, más de una vez
Natu
re (20
12
) do
i:10
.10
38
/natu
re10
76
2
![Page 48: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/48.jpg)
Heterogeneidad Tumoral: Conceptos
• Heterogeneidad: molecular, celular
• Intratumoral (dentro del mismo tumor)
• Entre tumores en diferentes localizaciones (mismo paciente)
• Entre tumores análogos en diferentes pacientes Natu
re (20
15
) do
i:10
.10
38
/nm
.39
15
![Page 49: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/49.jpg)
Micro-disección
Células tumorales
Análisis mutacional
Reconstrucción de Árbol filogenético:Evolución de clones tumorales
Metodología de Análisis
https://www.icgi.net/Projects/Heterogeneity
![Page 50: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/50.jpg)
Lineage tracingM
ol O
nco
l. (20
10
) do
i:10
.10
16
/j.mo
lon
c.20
10
.04
.01
0
T1
Tn
![Page 51: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/51.jpg)
Cáncer: Evolución Somática
• La mayoría de los cánceres en humanos son de origen clonal
• La progresión tumoral se rige por fenómenos de mutación somática y selección
Mutaciones somáticas, epigenéticas, alteraciones cromosómicas, inestabilidad genómica
Alteraciones:
Selección: Sistema inmune, competencia entre células tumorales, hipoxia, agentes terapéuticos
![Page 52: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/52.jpg)
Heterogeneidad y Tratamiento
Am J Pathol (2013) http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.02.026)
Tumor primario Selección de clones:Tumor resistente
A: Mutación frecuente, alta probabilidad de detección
T790M: Mutación subclonal, baja probabilidad de detección
T790M: Selección, causal de resistencia
TERAPIA
![Page 53: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/53.jpg)
DriverPassenger
CLON 1 CLON 2
X
![Page 54: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/54.jpg)
Diversidad Clonal Promueve Progresión
• Estudio prospectivo, cáncer de esófago: factor pronóstico
Biopsias premalignas (esófago de Barrett’s)
Cáncer en seguimiento
*
** *
* *
Nature Genetics (2006) doi:10.1038/ng1768
![Page 55: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/55.jpg)
Heterogeneidad y Metástasis
• Células tumorales diseminadas muestran heterogeneidad, previo a la aparición de metastasis
• Heterogeneidad de células diseminadas se pierde con mainfestación clínica de metástasis: prevalencia de clones más agresivos
Nature (2013) doi:10.1038/nature12628
![Page 56: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/56.jpg)
Heterogeneidad y Metástasis
Nature (2013) doi:10.1038/nature12628
• Selección y homogenización de clones resistentes a través de terapias sistémicas
![Page 57: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/57.jpg)
Resumen
• La mayoría de los cánceres en humanos son de origen clonal
• Los tumores están en constante evolución
• Proceso dinámico, cambios en espacio y tiempo
• Evolución tumoral se rige por presiones selectivas
• La heterogeneidad tumoral promueve la progresión del cáncer
• Las terapias actúan como presión selectiva: sobreviven clones resistentes
![Page 58: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/58.jpg)
Natu
re (20
12
) do
i:10
.10
38
/natu
re10
76
2
“Cancers evolve by a reiterative process of clonalexpansion, genetic diversification and clonalselection within the adaptive landscapes of tissueecosystems. The dynamics are complex, with highlyvariable patterns of genetic diversity and resultingclonal architecture. Therapeutic intervention maydestroy cancer clones and erode their habitats, but itcan also inadvertently provide a potent selectivepressure for the expansion of resistant variants.The inherently Darwinian character of cancer is theprimary reason for this therapeutic failure, but it mayalso hold the key to more effective control”.
![Page 59: Desarrollo Tumoral. Invasión y Metástasis](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012521/6195608e036c0b7a9e64d9a6/html5/thumbnails/59.jpg)
Bibliografía
• Cooper GM, Sunderland (MA). The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/
• The Biology of Cancer. Robert Weinberg
• Artículos citados en la clase