UNIVERSIDAD DE MURCIA DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA, BIOLOGÍA
MOLECULAR (B) E INMUNOLOGÍA
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2013
AGRADECIMIENTOS
Al profesor Sergio Manzano Fernández por sus consejos, su empuje y su
comprensión. Sin él, probablemente este trabajo no hubiera llegado a ser
posible.
A la Dra. María Dolores Albaladejo Otón, por sus consejos y su temple. Nunca
perdió la fe en mí.
Al profesor Pedro Martínez Hernández, por su confianza desde el inicio del
proyecto y por haberme brindado todas las facilidades que estaban a su
alcance.
Al profesor Domingo Pascual Figal, por haberme ayudado a plantar la semilla
del trabajo que se presenta.
A los técnicos del laboratorio de urgencias y las enfermeras de cardiología del
Hospital de la Arrixaca por haberme ayudado en la recogida de muestras.
A todos los integrantes del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital de La
Arrixaca, por haber aportado su experiencia y profesionalidad; en especial a los
residentes con los que coincidí en el tiempo, por su comprensión y paciencia.
A mis padres, por cubrirme siempre las espaldas y por haber hecho de padres
incluso en situaciones límite.
A Mireia, mi mujer,
por las muchas horas que
hemos dejado de compartir.
ÍNDICE GENERAL
ÍNDICE GENERAL
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN
1. Péptidos Natriuréticos .......................... ....................................................... 1
1.1. Origen y formas prohormonales .............................................................. 1
1.2. Aspectos fisiológicos................................................................................ 2
1.2.1. Síntesis y secreción .......................................................................... 2
1.2.2. Acciones fisiológicas ......................................................................... 3
1.2.3. Mecanismo de eliminación ................................................................ 4
1.3. Importancia diagnóstica de NT-proBNP en insuficiencia cardiaca aguda 6
1.4. Importancia pronóstica del NT-proBNP en insuficiencia cardiaca aguda. 8
2. Insuficiencia cardiaca aguda.................... ................................................. 10
2.1. Definición ............................................................................................... 10
2.2. Epidemiología ........................................................................................ 11
2.3. Clasificación clínica................................................................................ 11
2.4. Fisiopatología ........................................................................................ 12
2.5. Diagnóstico ............................................................................................ 14
3. Insuficiencia renal ............................. ......................................................... 15
3.1. Definición ............................................................................................... 15
3.2. Epidemiología ........................................................................................ 15
3.3. Insuficiencia Renal Crónica ................................................................... 16
3.4. Insuficiencia renal aguda ....................................................................... 18
3.5. Diagnostico y métodos de evaluación de la función renal ..................... 19
3.6. Síndrome cardio-renal ........................................................................... 30
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS ......................... ....................................... 33
OBJETIVOS DE TRABAJO............................... .............................................. 36
ÍNDICE GENERAL
ANEXOS .......................................................................................................... 37
I. Figuras ......................................... ................................................................ 37
Figura 1. Estructura química de los péptidos natriuréticos. Figura 2. Escisión de la molécula de ProBNP en BNP y NT-proBNP.
II. Tablas......................................... ................................................................. 38
Tabla 1. Puntos de corte recomendados para la evaluación diagnóstica de pacientes con disnea. Tabla 2. Causas y factores desencadenantes de la insuficiencia cardiaca aguda. Tabla 3. Clasificación de la enfermedad renal crónica. Tabla 4. Causas de insuficiencia renal crónica. Tabla 5. Manifestaciones clínicas por órganos y aparatos. Tabla 6. Causas desencadenantes de insuficiencia renal aguda.
CAPÍTULO II MATERIAL Y MÉTODOS
1. Población y protocolo de estudio................ ............................................. 43
2. Parámetros de laboratorio....................... .................................................. 44
2.1. Recogida de muestras ........................................................................... 44
2.2. Parámetros analizados .......................................................................... 45
2.3. Técnicas empleadas para el análisis ..................................................... 49
2.4. Adaptación de la técnica NT-proBNP para orina ................................... 55
3. Seguimiento y endpoints clínicos ................ ............................................ 56
4. Análisis estadístico............................ ........................................................ 56
ÍNDICE GENERAL
ANEXOS .......................................................................................................... 59
I. Figuras ......................................... ................................................................ 59
Figura 3. Fundamento básico de la espectrometría de absorción. Figura 4. Sistema automatizado modular SWA de Roche Diagnostics®. Figura 5. Potencial de membrana. Figura 6. Electrodos selectivos de ion. Figura 7. Técnica inmunonefelométrica. Figura 8. Detalle del nefelómetro BNProspec® de Dade-Behring-Siemens® Figura 9. Técnica inmunoturbidimétrica. Figura 10. Unión antígeno-anticuerpos. Figura 11. Unión de las partículas al electrodo mediante atracción electromagnética en la célula de medida. Figura 12. Emisión de luz en la célula de lectura y detección por el fotomultiplicador. Figura 13. Representación de la curva de calibración ‘ascendente’ con entre 10 y 12 puntos desarrollada por el fabricante.
II. Tablas......................................... ................................................................. 65
Tabla 7. Características técnicas de los parámetros de laboratorio utilizados para el estudio. Tabla 8. Valores de referencia en adultos de los parámetros de laboratorio utilizados para el estudio.
ÍNDICE GENERAL
CAPÍTULO III RESULTADOS
Descripción de la población de estudio............. .......................................... 67
1. Influencia de la tasa de filtrado glomerular est imada sobre las
concentraciones de NT-proBNP en orina y en plasma. . ............................. 68
2. Influencia de marcadores bioquímicos específicos de función renal
glomerular y tubular sobre las concentraciones de N T-proBNP para
establecer su mecanismo de eliminación renal ....... ................................... 70
3. Valor pronóstico de de los niveles de NT-proBNP en orina comparado
con el de NT-proBNP en plasma en pacientes con ICA. ............................. 71
ANEXOS .......................................................................................................... 75
I. Figuras ......................................... ................................................................ 75
Figura 14. Correlación entre las concentraciones plasmáticas y urinarias de NT-proBNP. Figura 15. Correlación entre NT-proBNP plasmático y TFGe. Figura 16. Correlación entre NT-proBNP urinario y TFGe. Figura 17. Correlación entre NT-proBNP urinario y alfa-1 microglobulina. Figura 18. Gráficos box plot de las concentraciones plasmáticas (A) y urinarias de porción NT-proBNP (B) en pacientes que presentaron mortalidad y/o reingreso por IC y en pacientes que no sufrieron estos eventos. Figura 19. Asociación de las concentraciones plasmáticas (A) y urinarias (B) de porción NT-proBNP con la mortalidad y/o el reingreso por IC en pacientes con ICA, estratificados mediante la filtración glomerular estimada y la FEVI. Figura 20. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la mortalidad y/o el reingreso por IC según las concentraciones plasmáticas (A) o urinarias (B) de NT-proBNP.
ÍNDICE GENERAL
II. Tablas......................................... ................................................................. 80
Tabla 9. Características clínicas y bioquímicas basales de la población total. Tabla 10. Características de los pacientes según el estado de la función renal. Tabla 11. Análisis de correlación y determinantes independientes de NT-proBNP plasmático y urinario y el ratio de NT-proBNP por análisis de regresión linear múltiple. Tabla 12. Correlación de NT-proBNP urinario con NT-proBNP plasmático y con parámetros de función renal. Tabla 13. Características clínicas y de laboratorio basales de la población en estudio según la mortalidad y/o reingreso por IC. Tabla 14. Análisis de riesgo de regresión de Cox para los factores predictivos de la mortalidad por todas las causas y/o el reingreso por IC.
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN ..................................................................................................... 87
LIMITACIONES....................................... ......................................................... 95
CONCLUSIONES ............................................................................................ 97
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
AA Antagonistas de la aldosterona
AINE Antiinflamatorios no esteroideos
ANP Péptido natriurético atrial
ARA Antagonistas de los receptores de Angiotensina
AUC Área bajo la curva
BNP Péptido natriurético cerebral
BTP Beta traza proteína
CrCl Aclaramiento de creatinina
CV Coeficiente de variación
ECA Enzima convertidora de angiotensina
ECLIA Inmunoensayo por electroquimioluminiscencia
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
FEVI Fracción de eyección ventricular izquierda
FG Filtrado glomerular
HR Razones de riesgos
IAM Infarto agudo de miocardio
IC Insuficiencia cardiaca
ICA Insuficiencia cardiaca aguda
ICC Insuficiencia cardiaca crónica
IDI Cálculo de la mejora de discriminación integrada
IMEST Infarto de miocardio con elevación del segmento ST
IR Insuficiencia renal
IRA Insuficiencia renal aguda
IRC Insuficiencia renal crónica
ISE Electrodos selectivos de iones
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
NT-proBNP Fracción N-terminal de ProBNP
NYHA New York Heart Association
PCR Proteína C reactiva
PTH Parathormona
RIC Rango intercuartiles
SCA Síndrome/s coronario/s agudo/s
SCR Síndrome cardio-renal
TFGe Tasa de Filtrado Glomerular estimada
TPA Tripropilamina
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS
OBJETIVOS DE TRABAJO
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 1
INTRODUCCIÓN
1. Péptidos Natriuréticos
1.1. Origen y formas prohormonales
A comienzos de los años 80 se descubrió un péptido circulante al que
por su origen se llamó péptido natriurético atrial (ANP), que poseía propiedades
natriuréticas y vasodilatadoras. Investigaciones posteriores llevaron al
descubrimiento de nuevas moléculas peptídicas, y actualmente sabemos que el
corazón de los mamíferos sintetiza y secreta una familia de hormonas
peptídicas relacionadas (hormonas natriuréticas cardíacas) con potentes
efectos diuréticos, natriuréticos y relajantes del músculo liso vascular, y con
complejas interacciones con los sistemas nervioso y hormonal1.
Esta familia de péptidos incluye, en humanos, diversos tipos: ANP, de 28
aminoácidos; péptido natriurético cerebral (BNP), de 32 aminoácidos y otros
péptidos derivados de la porción N-terminal de las cadenas peptídicas proANP
y ProBNP. Sin embargo, existen otros péptidos natriuréticos, tales como el
péptido natriurético tipo-C (CNP), la urodilatina (una forma renal de ANP) y el
dendroapsis (DNP), que se libera en la aurícula en respuesta a estímulos no
muy bien conocidos, que no son producidos ni secretados por cardiomiocitos,
sino por otros tejidos2. Su estructura queda reflejada en la figura 1.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 2
1.2. Aspectos fisiológicos
1.2.1. Síntesis y secreción
La expansión del volumen ventricular y la sobrecarga de la presión
cardíaca promueven un aumento de la síntesis de ANP y BNP en los miocitos
cardíacos de los mamíferos. El ANP se sintetiza y almacena en el atrio, y se
libera por el estímulo de la distensión auricular, mientras que el BNP se
produce en los ventrículos y los estímulos para su liberación son las
sobrecargas ventriculares de presión o volumen frecuentemente presentes en
pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y disfunción renal concomitante.
El propéptido proANP es la forma de almacenaje dominante en extractos
cardíacos de mamíferos. Está formada por 126 aminoácidos y se sintetiza y
almacena principalmente en los cardiomiocitos auriculares en forma de
gránulos. Esta prohormona, antes de su secreción, es escindida en cantidades
equimoleculares en dos moléculas: su extremo amino-terminal, forma
biológicamente inactiva (NT-proANP1-98) y su extremo carboxi-terminal, forma
biológicamente activa (CT-pro-ANP99-126) y denominada ANP.
Los péptidos natriuréticos tipo B se sintetizan inicialmente como
pre-pro-péptidos de 134 aminoácidos, que se rompen en proBNP, de 108
aminoácidos, la molécula precursora que se almacena en los gránulos
secretores de los miocitos. Tras su liberación, proBNP se divide por
efecto de la proteasa furina en el fragmento N-terminal (NT-proBNP, de
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 3
76 aminoácidos; NT-proBNP1-76) y BNP (molécula biológicamente activa;
CT-proBNP77-108) (figura 2). En humanos, BNP y NTproBNP se
encuentran fundamentalmente en el miocardio ventricular izquierdo, pero
también son detectables en el tejido auricular y ventricular derecho. Los
estudios animales muestran que la inducción miocárdica y la secreción
de los péptidos tipo B en situaciones de estrés miocárdico es rápida, con
valores detectables en sangre pocos minutos después del estímulo.
1.2.2. Acciones fisiológicas
Las acciones fisiológicas del sistema de péptidos natriuréticos incluyen
dilatación arterial y venosa, natriuresis y supresión del sistema renina-
angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático.
EL ANP es la hormona segregada en mayor cantidad por el corazón en
respuesta al estiramiento de los cardiocitos. Cumple una función endocrina,
reduciendo la presión arterial mediante vasodilatación, inhibición de la actividad
simpática y la disminución de la volemia. Esto último se produce mediante sus
efectos diuréticos y natriuréticos a nivel renal. El BNP es una hormona de
acción principalmente paracrina y su función es regular los procesos de
hipertrofia cardíaca. Posee alguna o todas estas acciones en los mamíferos3,4:
a) A nivel vascular: Relajan la vasoconstricción del músculo liso, tanto
las de origen hormonal como las debidas al sistema nervioso; son
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 4
edematógenos, ya que aumentan la permeabilidad capilar, y por lo tanto
provocan el paso de fluido intravascular al espacio intersticial en respuesta al
aumento de presión hidrostática de la sangre en los capilares.
b) A nivel renal: Provocan aumento de la natriuresis, diuresis y de la
filtración glomerular (hiperfiltración). Además de antagonizar todos los efectos
conocidos que posee la Angiotensina II, también inhiben la secreción de renina
por las células yuxtaglomerulares.
c) A nivel de la glándula suprarrenal: Inhiben la síntesis de aldosterona
en la zona glomerular.
1.2.3. Mecanismo de eliminación
La degradación in vivo de los péptidos natriuréticos se produce por dos
mecanismos: unión a receptores NPR Cs, ampliamente distribuidos en el
endotelio, que internaliza los péptidos en la célula para ser degradados; y por
endopeptidasas neutras, extensamente distribuidas sobre células de varios
tejidos5. La hormona BNP es más estable y tiene una mayor semivida que la
ANP, ya que la BNP tiene menor afinidad por los receptores NPR-Cs.
Respecto a la estabilidad de los péptidos inactivos NT-proANP y NT-
proBNP, sus aclaramientos son mucho más lentos que los de las hormonas
activas, por lo que sus concentraciones en plasma son de 10 a 50 veces
mayores6. La vida media de BNP es de sólo 18 minutos. Además, los
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 5
valores de BNP son poco estables in vitro y descienden de manera
significativa durante las primeras 24 horas tras la extracción. Finalmente,
si la sangre se almacena en tubos de cristal, los valores de BNP
disminuyen por activación del sistema de la calicreína. NT-proBNP es
una molécula biológicamente inerte y, como tal, no tiene mecanismos de
eliminación activos. Su vida media es cercana a los 60-120 minutos. NT-
proBNP es más estable que BNP, con muy pocas variaciones en su
concentración plasmática hasta 72 horas después de la extracción de la
muestra, y puede obtenerse en tubos de cristal sin ningún problema.
La estrecha asociación observada entre los niveles plasmáticos de BNP
y NT-proBNP y el estado de la función renal sugiere que ésta es la principal
ruta de eliminación de NT-proBNP7; sin embargo esta afirmación permanece
todavía sin esclarecer totalmente. Hasta el momento, diversos estudios han
mostrado que los niveles plasmáticos de BNP y NT-proBNP se encuentran
elevados en pacientes con insuficiencia renal (IR), incluso en ausencia de
IC8,9,10. Muchos estudios sugieren que las concentraciones de NT-proBNP
están más elevadas debido a que existe un aclaramiento renal alterado9,10. Sin
embargo, otros estudios sugieren que la secreción cardiaca aumentada debido
a una enfermedad cardiaca coexistente podría explicar este aumento de la
concentración de NT-proBNP11. Por otra parte, existen actualmente datos que
sugieren que el aclaramiento de NT-proBNP es, en gran parte, independiente
de la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) hasta niveles relativamente
bajos de función renal. Por todo ello, se puede afirmar que el mecanismo
exacto de eliminación renal permanece todavía oscuro.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 6
1.3. Importancia diagnóstica de NT-proBNP en insuficiencia cardiaca aguda
Diversos estudios clínicos demuestran la utilidad de los niveles
plasmáticos de NT-proBNP para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca aguda
(ICA)12,13,14. En el estudio PRIDE (ProBNP Investigation of Dysnea in the
Emergency Department)15 se incluyeron 599 pacientes que acudieron a un
servicio de urgencias con disnea y se observó que los pacientes con
diagnóstico final de ICA presentaron niveles plasmáticos de NT-proBNP más
elevados que aquellos en los que la causa de la disnea no fue ICA (4.054
[1.675 – 10.028] contra 131 [46 – 433], p<0,001). Además, la severidad de los
síntomas de la ICA, según los criterios de la New York Heart Association
(NYHA) fue directamente proporcional a los niveles de NT-proBNP.
En el estudio PRIDE también se demostró la utilidad de los niveles
plasmáticos de NT-proBNP para el diagnóstico de ICA en determinados
subgrupos de pacientes con diferentes comorbilidades como la IR, la diabetes
mellitus o la enfermedad respiratoria obstructiva crónica (EPOC). Es importante
remarcar el hecho de que los niveles plasmáticos de NT-proBNP presentaron
un área bajo la curva (AUC) ROC para el diagnóstico de ICA mayor que los
criterios clínicos (0,94 frente a 0,90, p=0,006) y que el AUC ROC del
diagnóstico clínico combinado con la medida de NT-proBNP fue mayor (0,96)
comparado con NT-proBNP sólo (p=0,04) y, sobretodo, con sólo el diagnóstico
clínico (p<0,0001).
En base a los resultados del estudio PRIDE se han propuesto diversos
puntos de corte para el diagnóstico o exclusión de ICA en pacientes con
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 7
disnea: 300 ng/L excluye ICA con una alta probabilidad y un valor mayor o igual
a 900 ng/L es óptimo como diagnóstico de ICA. En los valores del punto de
corte no influye el sexo, habiéndose sugerido en estudios posteriores
variaciones de los puntos de corte en función de la edad (tabla 1).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que existen diversas entidades
clínicas en las que pueden objetivarse niveles elevados de NT-proBNP en
plasma sin presentar ICA, entre las que se encuentran la IC previa, las
anormalidades estructurales cardiacas sin IC, los síndromes coronarios agudos
(SCA), arritmias, hipertensión pulmonar, sepsis, etc. En todos estos casos es
importante una buena historia clínica y un examen físico exhaustivo para llegar
a un diagnóstico correcto.
Por otra parte, al contrario de lo que sucede con los niveles plasmáticos
de NT-proBNP, la evidencia disponible respecto a la utilidad de sus niveles
urinarios para el diagnóstico de IC o disfunción ventricular es escasa. Hasta la
fecha, tan sólo existen un número reducido de estudios en los que se ha
mostrado que la determinación de péptidos natriuréticos en orina puede ser útil
para la detección de la disfunción sistólica ventricular izquierda. Sin embargo,
la mayoría de estos estudios se han realizado en el ámbito extra-hospitalario y
no todos los estudios han presentado resultados concordantes16,17, por lo que
su aplicación clínica, especialmente en pacientes con ICA, no se ha visto
reflejada en las guías de práctica clínica. Entre las ventajas de la medición de
los niveles urinarios frente a los plasmáticos se encuentran la comodidad y su
carácter no invasivo.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 8
1.4. Importancia pronóstica del NT-proBNP en insuficiencia cardiaca aguda
En pacientes con disnea aguda, cualquiera que sea su causa, una
elevación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP es un potente marcador
pronóstico de consecuencias adversas, incluyendo la muerte, por lo que se
recomienda, medir los niveles plasmáticos de NT-proBNP séricos para
establecer un pronóstico, cualquiera que sea el diagnóstico final de dicha
disnea aguda 15.
En pacientes con ICA, un punto de corte de 5000 ng/L (5180 ng/L) es un
potente marcador de riesgo a corto plazo (76 días)18. Como predictor de riesgo
a largo plazo, el punto de corte óptimo son aproximadamente 1000 ng/L (986
ng/L) para estratificar el riesgo a 1 año15.
Aunque un valor de NT-proBNP plasmático en pacientes con ICA es un
potente marcador pronóstico, es lógico pensar que un valor de NT-proBNP
post-tratamiento tiene un valor aun mayor; por lo tanto, se recomienda medir
NT-proBNP basal y tras tratamiento19.
El NT-proBNP plasmático es, por sí solo, un potente marcador
pronóstico en pacientes con ICA; sin embargo, en combinación con variables
clínicas refuerza este valor pronóstico. Además, el NT-proBNP plasmático es
claramente superior a muchas otras variables clínicas para la predicción de
riesgo en pacientes con ICA, incluyendo la escala NYHA20.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 9
Cuando NT-proBNP se combina con marcadores convencionales como
marcadores de IR, anemia, daño cardiaco o inflamación, el valor predictivo de
NT-proBNP se refuerza21,22,23,24.
En cuanto a la determinación de NT-proBNP urinario para predecir
eventos adversos, nos podemos basar en otros 2 estudios previos. En el
primero16, la presencia de concentraciones de NT-proBNP en orina elevadas se
asoció a un pronóstico adverso, si bien las determinaciones de NT-proBNP en
suero tuvieron un rendimiento predictor de mortalidad a 1 año ligeramente
mejor que el de la determinación en orina (AUC de 0,8 frente a 0,75, para suero
frente a orina). El segundo estudio es un estudio nuestro25 en el que se
comparó la capacidad de la determinación de NT-proBNP en plasma y orina de
predecir un pronóstico adverso. Observamos que el NT-proBNP en orina no
predecía (NT-proBNP en plasma sí) un pronóstico adverso (muerte o reingreso
por IC) a pesar de que se subdividiera a los pacientes en función de la TFGe
(superior o inferior a 60) o de la fracción de eyección ventricular izquierda
(FEVI) (superior o inferior al 45%). La corrección mediante el valor de creatinina
en orina no mejoró la eficiencia pronóstica de la determinación de NT-proBNP
en orina.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 10
2. Insuficiencia cardiaca aguda
2.1. Definición
La ICA se define como la rápida aparición o los cambios en los signos y
síntomas de IC que requieren tratamiento urgente. El término se utiliza para
designar a la IC de novo o a la descompensación de la insuficiencia cardiaca
crónica (ICC). Los términos de ICA, IC y, exacerbación de la ICC son utilizados
frecuentemente para describir este síndrome, y en realidad no hay aún acuerdo
sobre cual sería la nomenclatura preferida. La clínica asociada generalmente a
la ICA es la congestión pulmonar, aunque en algunos pacientes puede estar
dominada por un gasto cardiaco reducido e hipoperfusión tisular.
Múltiples comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares pueden
precipitar la aparición de ICA26. Entre los ejemplos más comunes, se incluyen:
un aumento de la postcarga secundario a hipertensión sistémica o pulmonar,
un aumento de la precarga debido a la sobrecarga de volumen o a la retención
de líquidos, una insuficiencia circulatoria similar a los estados de elevado gasto
cardiaco, como infección, anemia o tirotoxicosis. Otros factores que pueden
precipitar la aparición de ICA son la falta de adherencia al tratamiento de la IC y
los consejos médicos, el uso de fármacos como AINE, inhibidores de la
ciclooxigenasa y tiazolidinedionas (tabla 2).
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 11
2.2. Epidemiología
La IC es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los
países industrializados, cuya incidencia y prevalencia va en aumento en los
últimos años27,28 debido principalmente al aumento progresivo de la edad
poblacional. Además constituye la principal causa de ingresos hospitalarios en
España entre las personas mayores de 65 años lo cuál conlleva un importante
coste sanitario28.
La prevalencia de IC en España, según los últimos estudios ronda el
6,8%29. Así pues, en España, como en otros países occidentales, al menos un
2% de los individuos con edad superior a 40 años padece IC; aumentando
esta frecuencia progresivamente con la edad, y alcanzando el 6-10% en los
sujetos mayores de 60-70 años30. A pesar de los numerosos avances
terapéuticos en el manejo clínico de la IC durante los últimos 20 años, el
pronóstico sigue siendo incluso peor que el de muchos tipos comunes de
cáncer.
2.3. Clasificación clínica
La ICA refleja un amplio espectro de entidades para las que cualquier
clasificación resultaría incompleta, si bien los pacientes con ICA suelen
presentarse a modo de seis categorías clínicas:
– Empeoramiento o descompensación de la ICC (edema/congestión
periféricos): historia de empeoramiento progresivo de la ICC, establecida y
tratada, y evidencia de congestión sistémica y pulmonar.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 12
– Edema pulmonar: el paciente presenta trabajo respiratorio grave,
taquipnea y ortopnea con estertores pulmonares.
– IC hipertensiva: signos y síntomas de IC acompañados de presión
sanguínea elevada y, generalmente, la función sistólica ventricular izquierda
relativamente conservada.
– Shock cardiogénico: se define como la evidencia de hipoperfusión
tisular inducida por IC tras la adecuada corrección de la precarga y de arritmias
importantes. El shock cardiogénico se define como una reducción de la presión
sanguínea sistólica (< 90 mmHg) o una caída de la presión arterial media (> 30
mmHg) y por diuresis escasa (< 0,5 ml/kg/h) o nula.
– IC derecha aislada: se caracteriza por un cuadro de bajo gasto
cardiaco en ausencia de congestión pulmonar con un aumento de la presión
venosa yugular, con o sin hepatomegalia, y bajas presiones de llenado
ventricular izquierdo.
– SCA e IC: Aproximadamente el 15% de los pacientes con SCA tienen
signos y síntomas de IC.
2.4. Fisiopatología
La IC es un síndrome de causa muy variada caracterizado por una
incapacidad del corazón para mantener una situación circulatoria normal y
adecuada para el individuo. Esta situación de disminución del gasto cardiaco
produce un descenso del volumen circulante efectivo, a pesar de no existir una
auténtica depleción de volumen. El riñón es el principal órgano afectado
cuando el gasto cardiaco disminuye y contribuye significativamente en el
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 13
desarrollo del síndrome clínico de la IC. El riñón actúa ante esta reducción del
volumen efectivo, reteniendo agua y sodio como si de una auténtica reducción
de volumen se tratara, mediante la puesta en marcha de una serie de
mecanismos, apareciendo entonces los signos y síntomas de congestión
pulmonar y edemas característicos de la IC congestiva.
Estos mecanismos adaptativos tienen efectos beneficiosos inicialmente,
llevando a la restauración del volumen arterial efectivo. Sin embargo, la
hiperactivación del sistema renina - angiotensina - aldosterona y el sistema
nervioso simpático conducen a la elevación de la resistencia vascular
periférica, provocando un ciclo vicioso y un descenso más marcado de la
función cardiaca. Además, la IC normalmente se acompaña de una alteración
de la función renal, y se ha descrito que la IR es un factor de riesgo
independiente que produce un aumento sustancial de la mortalidad
cardiovascular31,32.
Así pues, los sistemas cardiovascular y renal están íntimamente ligados
en sus diversas funciones, sobre todo en el mantenimiento de una adecuada
situación hemodinámica y en la regulación de la presión arterial sistémica. El
sistema renal recibe entre un 20 y un 25% del gasto cardiaco total. Hasta un
50% de los pacientes diagnosticados de IC tienen algún grado de IR, y el 40%
de los pacientes con IR tienen IC33; es lo que se denomina actualmente
insuficiencia combinada cardio-renal34,35,36,37,38,39.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 14
2.5. Diagnóstico
El diagnóstico de ICA se basa fundamentalmente en la realización de
una historia clínica y la exploración física detalladas, así como en los datos
obtenidos de diversas exploraciones complementarias, entre las que se
encuentran el electrocardiograma, la radiografía de tórax, el ecocardiograma y
las pruebas de laboratorio.
En relación a las pruebas de laboratorio, la evaluación diagnóstica inicial
de los pacientes con ICA incluye hemograma completo y determinación de
sodio, potasio, urea, creatinina, glucosa, albúmina, enzimas hepáticas e INR.
Por otro lado, la determinación de los péptidos natriuréticos de tipo B (BNP y/o
NT-proBNP) durante la fase aguda de la enfermedad tiene un valor predictivo
negativo razonable para la exclusión de la IC, aunque en el momento actual
carecemos de un consenso sobre los valores de referencia para el BNP o NT-
proBNP en la ICA en diferentes grupos poblacionales. Tal y como hemos
comentado anteriormente, estos péptidos tienen un importante papel en el
diagnóstico y en el pronóstico de los pacientes con ICA.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 15
3. Insuficiencia renal
3.1. Definición
La IR se define como la incapacidad por parte de los riñones de realizar
sus funciones de filtración y eliminación de las toxinas y otras sustancias de
deshecho generadas en la sangre. Fisiopatológicamente, la IR se describe
como una disminución en el índice de filtrado glomerular, lo que se manifiesta
en una presencia elevada de creatinina en el suero. Este deterioro puede
aparecer de forma progresiva e irreversible, como en la insuficiencia renal
crónica (IRC) o de forma brusca y a menudo reversible en relación, como en la
insuficiencia renal aguda (IRA).
3.2. Epidemiología
La incidencia y prevalencia de la IRC no han sido nunca bien
establecidas debido a las dificultades que plantea su diagnóstico en la
población asintomática, ya que en la mayoría de los casos se realizan estudios
transversales en los que la variable determinada es la creatinina plasmática.
Dichos estudios no permiten establecer la condición de cronicidad. Por el
contrario, existen datos relativamente fiables acerca del número de nuevos
pacientes aceptados para tratamiento sustitutivo de la función renal. En 1994,
la incidencia media en Europa fue de 58,6 pacientes nuevos por millón de
habitantes; en los países de la Unión Europea, esta incidencia fue de 80
pacientes nuevos por millón de habitantes. La prevalencia crece así mismo en
todos los países desarrollados en torno a un 8% (Europa) y 10% (EE.UU. y
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 16
Japón). Las cifras por millón de habitantes son de 486 en la Unión Europea,
480 en España y 650 en Estados Unidos.
En países desarrollados la incidencia de la IRA puede estimarse
alrededor de 200 casos por millón de habitantes por año según el estudio de
Madrid40. La incidencia de IRA no difiere en otros países con un nivel
socioeconómico similar al español cuando los estudios son coetáneos.
3.3. Insuficiencia Renal Crónica
La IRC es la pérdida gradual y progresiva de la capacidad renal de
excretar desechos nitrogenados, de concentrar la orina y de mantener la
homeostasis del medio interno causada por una lesión estructural renal
irreversible presente durante un período superior a 3 meses. De acuerdo al
filtrado glomerular calculado o estimado con distintas fórmulas, se clasifica en
diferentes estadíos (tabla 3)
Desde el punto de vista fisiopatológico, como consecuencia de la
destrucción progresiva de las nefronas, las que permanecen intactas empiezan
a trabajar al máximo para adaptarse al aumento de las necesidades de
filtración de solutos y de esta manera, suplir la función de las nefronas
destruidas. Esta respuesta de adaptación provocará que dichas células se
hipertrofien, lo que conlleva una pérdida de la capacidad de las mismas para
concentrar la orina de forma adecuada. Uno de los primeros signos de la IRC
es la poliuria, con excreción de orina que es casi isotónica con el plasma. Más
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 17
adelante, los túbulos empiezan a perder su capacidad para reabsorber
electrolitos, seguidamente, como el organismo no puede librarse de los
productos residuales a través de los riñones, aparece la uremia clínica y,
finalmente, los desequilibrios hidroelectrolíticos del organismo empiezan a
afectar a otros sistemas corporales. El conjunto de las manifestaciones de la
IRC se incluye en el término uremia.
En cuanto a las causas de la IRC es conveniente saber distinguir entre
los procesos que causan una lesión renal capaz de evolucionar a IRC, y los
procesos que actúan independientemente de la enfermedad inicial y
contribuyen a la progresión de la IR (tabla 4).
Las manifestaciones clínicas de la IRC dependen de la velocidad de
instauración y de su estadio evolutivo. De los estadios evolutivos presentados
en la tabla 4, normalmente no se producen síntomas durante el período de
disminución de la reserva funcional renal, por lo que el diagnóstico de IRC en
dicha fase es casual, debido a una determinación rutinaria de urea o creatinina,
o al estudiar otra enfermedad intercurrente (diabetes, lupus, hipertensión,
arteriosclerosis...). La mayoría de los síntomas atribuidos a la IRC
corresponden a la fase de uremia. Una vez establecida la uremia, la clínica de
la IRC es la que corresponde a la afectación de los distintos órganos y aparatos
(tabla 5).
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 18
3.4. Insuficiencia renal aguda
La IRA puede aparecer en distintas situaciones clínicas, que pueden
clasificarse en tres grandes categorías:
- IRA prerrenal: ocurre como consecuencia de una reducción del flujo
sanguíneo renal, un descenso en la perfusión renal que compromete la
filtración glomerular. No hay lesiones morfológicas en el parénquima renal. Es
la más frecuente (aproximadamente un 55% de los casos) y a menudo se
produce como consecuencia de un fallo a nivel de la bomba cardiaca o un
estado de depleción hídrica.
- IRA postrenal: se produce cuando existe un obstáculo que impide la
salida al exterior de la orina formada.
- IRA renal: ocurre como consecuencia de lesiones intrínsecas del propio
parénquima renal o de sus vasos. Incluye trastornos que causan lesiones
directas de los glomérulos y túbulos renales con la consiguiente disfunción de
las nefronas.
Las causas desencadenantes quedan detalladas en la tabla 6.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 19
3.5. Diagnostico y métodos de evaluación de la función renal
Ante un paciente en el que se sospecha la existencia de IRC, las
maniobras diagnósticas deben ir dirigidas a la confirmación de la enfermedad.
Los métodos más ampliamente utilizados en la práctica clínica para la
evaluación de la función renal son:
Aclaramiento de creatinina (CrCI): Se necesita orina de 24 horas. La fórmula
utilizada tradicionalmente para su uso es:
CrCl (ml/min) = UCr (mg/dl) x Vu (ml) x 1,73 /SCr (mg/dl) x 1440.
Donde:
UCr es la creatinina en orina de 24 horas.
Vu es el volumen de orina recogido.
SCr es la creatinina en suero.
Permite determinar la capacidad del riñón para eliminar la creatinina de la
sangre. Disminuye a medida que se deteriora la función renal, por lo que suele
estar disminuido en las personas de edad avanzada. El principal inconveniente
son los errores producidos ante las dificultades en la recogida exacta del
volumen de orina de 24 horas.
Creatinina sérica: La creatinina es un compuesto orgánico generado a partir
de la degradación de la creatina (que es un nutriente útil para los músculos). Es
un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que
usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 20
Urea sérica: Es el principal producto terminal del metabolismo de proteínas en
el hombre. La orina humana contiene unos 20g por litro, y un adulto elimina de
25 a 39 g. diariamente.
Tanto la creatinina como la urea séricas, permiten valorar la progresión y
el tratamiento de la IRA. Ambas aumentan a medida que disminuye la función
renal pero la creatinina es un mejor indicador de esta función, ya que no se ve
afectada por la dieta, el estado de hidratación o el catabolismo tisular; sin
embargo, tiene sus limitaciones porque sus valores normales son
proporcionales a la masa muscular del cuerpo y tiene una ligera secreción
tubular.
Cistatina C: La cistatina C es una proteína no glicosilada de 13 kDa de peso
molecular producida por todas las células nucleadas. El bajo peso molecular y
un alto punto isoeléctrico permiten a la cistatina C ser filtrada libremente y
reabsorbida en el túbulo renal. Además, su producción es estable por lo que es
un buen indicador de evaluación de la TFGe. Existen estudios que demuestran
el beneficio de la utilización de los niveles de cistatina C respecto a los niveles
de creatinina sérica y el CrCl en diversas enfermedades renales como por
ejemplo la nefropatía IgA41 o la diabetes mellitus42,43.
TFGe: Existen diversas fórmulas matemáticas que permiten estimar la tasa de
filtrado glomerular y la función renal sin necesidad de recoger orina de 24
horas. Las fórmulas de cálculo más utilizadas se basan en la determinación de
creatinina sérica. Algunas de las más utilizadas son:
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 21
Fórmula de Cockcroft-Gault:
ClCr (ml/min) = [(140-edad) x peso] (0,85 sí mujer) / Cr (mg/dl) x 72
Fórmula de MDRD-4 (abreviada):
TFGe (ml/min/1,73m2) = 186 x (Creatinina)-1,154 x (edad)-0,203 x (0,742 si mujer)
El empleo de estas fórmulas tiene la ventaja respecto al CrCl de que es
mucho menos costoso ya que necesitamos únicamente la determinación de
creatinina y no es necesario recoger orina de 24 horas. El inconveniente es que
estas fórmulas suelen sobreestimar el filtrado glomerular.
Aunque en los últimos años han aparecido marcadores que parecen ser
mucho más sensibles que la creatinina en la detección precoz de la IR, como la
misma cistatina C o la beta traza proteína (BTP), ésta continúa siendo la más
utilizada en el diagnóstico de IR tanto por sí sola como formando parte de las
fórmulas de cálculo del filtrado glomerular. Las razones básicas de su
utilización en la clínica son debidas a que existe una experiencia contrastada
de uso, está incluida en casi todas las definiciones, su utilización es universal y
en la mayoría de laboratorios clínicos y su coste es barato.
Proteinuria: La presentación de una enfermedad renal a menudo aparece con
el hallazgo ocasional de un análisis sistemático de orina anormal, cuyo signo
más precoz es la proteinuria, que puede preceder incluso en años a otros
signos de enfermedad renal, como la elevación de creatinina plasmática. Por
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 22
otro lado, la presencia de proteinuria no siempre indica un estado patológico,
por lo que su hallazgo debe ir seguido de un diagnóstico diferencial para
determinar su origen: pre-renal, glomerular, tubular o post-renal.
- Proteinuria glomerular:
Es el tipo de proteinuria más grave y más frecuente. Se produce cuando
el glomérulo pierde su capacidad de retención de las proteínas plasmáticas y
éstas aparecen en el filtrado glomerular. Aunque los túbulos pueden reabsorber
y catabolizar parte de estas proteínas filtradas, se produce un aumento de la
eliminación urinaria de albúmina y otras proteínas de peso molecular similar,
como la transferrina.
La proteinuria glomerular se puede detectar de forma rutinaria mediante
una simple tira reactiva para albúmina. Si la tira es negativa, se puede excluir
que sea clínicamente significativa. Si la tira es positiva, se debe continuar con
una evaluación cuantitativa de las proteínas excretadas. Ya que la mayor parte
de la proteína excretada es albúmina, la proteinuria glomerular a menudo se
conoce como albuminuria.
Podemos encontrar un aumento de la permeabilidad glomerular en
numerosas condiciones caracterizadas por una alteración de la estructura
glomerular, producidas por un daño estructural o ultraestructural
(glomerulonefritis), o por una alteración en las cargas eléctricas de la
membrana basal glomerular (nefrosis lipoidea), ocasionando un aumento de los
coeficientes de filtración de las moléculas. Así, aunque la cantidad de proteínas
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 23
que contacte con la barrera de filtración sea normal, al estar aumentado el
coeficiente de filtración, la cantidad de proteínas que se filtre estará elevada. La
evaluación de la selectividad de la membrana glomerular es útil para hacer el
diagnóstico diferencial y determinar el pronóstico:
• Si la alteración está en la ultraestructura glomerular, se filtrarán
proteínas de todo tamaño, grandes como la albúmina (66 kDa) y muy grandes,
como las inmunoglobulinas (>150 kDa), constituyendo una proteinuria no
selectiva, característica de los procesos que cursan con daño en la estructura
histológica del glomérulo.
• Cuando existe fundamentalmente una alteración en la barrera eléctrica
glomerular, pero sin daño en su estructura histológica, se filtran solamente
proteínas grandes, como la albúmina, pero no inmunoglobulinas, dando lugar a
una proteinuria selectiva (proteínas entre 40 y 90 kDa).
• En los estadíos finales de la enfermedad, cuando los glomérulos se
destruyen y se vuelven menos funcionales, la proteinuria disminuye y aparece
el fracaso renal.
La proteinuria glomerular también se clasifica en función de la cantidad
de proteína eliminada. El grado de excreción proteica se determina
generalmente en una muestra de orina de 24 horas, ya que en las muestras
aleatorias varía considerablemente la concentración proteica. Sin embargo, una
mejor alternativa consiste en determinar en muestras aleatorias el índice
proteína/creatinina, ya que la concentración de creatinina es relativamente
constante para cada sujeto, y el índice correlaciona bien con la excreción total
de proteínas en 24 horas. La determinación de proteínas totales no discrimina
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 24
entre proteínas individuales, y cuando los valores están próximos a la
normalidad es preferible la cuantificación de proteínas de forma selectiva.
Según la cantidad de proteína eliminada, podemos clasificar la proteinuria
glomerular en:
a) Proteinuria leve: Se caracteriza por pérdidas proteicas inferiores a 1
g/día. Aparece en las fases poco activas de las enfermedades
glomerulares y en la proteinuria funcional o benigna.
Ésta es una forma de proteinuria glomerular debida probablemente a
cambios del flujo sanguíneo a través del glomérulo. Se asocia con el
ejercicio, la fiebre, exposición al frío, IC congestiva, hipertensión y
arteriosclerosis.
Dentro de este grupo también podemos clasificar la proteinuria
gestacional. En el embarazo normal la excreción de proteína puede
aumentar hasta 200 o 300 mg/día. Siempre debemos diferenciar este
leve aumento de la proteinuria derivada de la preeclampsia, que puede
subir hasta los 3 g/día, y de las proteinurias debidas a una enfermedad
renal latente o a una infección del tracto urinario.
b) Proteinuria moderada: Se caracteriza por una excreción de proteínas
entre 1 y 3 g/día, y se asocia casi en su totalidad a la proteinuria
glomerular. Dentro de este grupo también se encuentra la proteinuria
postural u ortostática, que es una forma de proteinuria funcional con
excreciones que pueden superar 1g al día. La proteinuria ortostática
complica el diagnóstico en aquellos pacientes asintomáticos; si es
transitoria, es probablemente benigna, pero si es crónica o no está
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 25
relacionada totalmente con la postura, se debe analizar cada 6 meses.
Si la proteinuria persiste, sugiere una enfermedad renal subyacente.
c) Proteinuria intensa: Se caracteriza por una excreción de proteínas
superior a 3 g/día y aparece principalmente en el síndrome nefrótico.
Éste es consecuencia de una pérdida de la selectividad de carga en la
barrera de filtración, particularmente en la membrana basal y los
podocitos. Se asocia con pérdidas de albúmina mayores de 2 g/día,
hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edema, este último originado por
la disminución de la presión oncótica intravascular debida a la pérdida
de albúmina.
- Proteinuria tubular
Se caracteriza por la aparición en la orina de proteínas de bajo peso
molecular, debido a una reabsorción defectuosa por los túbulos proximales
renales. Por lo tanto, no se produce filtración de proteínas de alto peso
molecular y se recuperarán en la orina aquellas proteínas que normalmente se
filtran y son reabsorbidas, proteínas de bajo peso molecular (nefritis intersticial).
Puede cursar en solitario, pero es más común verla asociada a proteinuria
glomerular.
Cuando la proteinuria tubular aparece sola, la excreción de albúmina
está ligeramente aumentada, pero no lo suficiente como para dar una reacción
positiva en la tira reactiva de orina. Por tanto, son necesarios tests más
específicos para detectar la proteinuria tubular simple o para identificarla en
presencia de proteinuria glomerular.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 26
Las proteínas que se excretan en la proteinuria tubular son proteínas de
bajo peso molecular, tales como ß2-microglobulina, lisozima, proteína
enlazante del retinol y α1-microglobulina. Además, como respuesta al efecto
tóxico e inflamatorio, se produce una excreción aumentada de proteínas
tubulares de origen intracelular (N-acetil-ß-D-glucosaminidasa), así como de
diversos componentes de las membranas celulares, polipéptidos y enzimas.
Podemos clasificar la proteinuria tubular en:
a) Proteinuria tubular aguda: Puede aparecer en diversas alteraciones
del metabolismo tales como quemaduras, pancreatitis aguda, envenenamiento
con metales pesados o administración de drogas nefrotóxicas, pudiendo
desaparecer completamente tras resolverse la enfermedad causante.
b) Proteinuria tubular crónica: Normalmente es irreversible. Puede ser de
etiología hereditaria, como el síndrome de Fanconi, o debida a una enfermedad
renal, como la pielonefritis crónica, o a una enfermedad sistémica, como la
cirrosis o la sarcoidosis. También puede aparecer tras la toma de drogas o
tóxicos, en cuyo caso una proteinuria tubular leve puede ser la única señal de
daño renal progresivo. Las pruebas para el diagnóstico de proteinuria tubular
se utilizan para monitorizar el rechazo al trasplante renal, la toxicidad por
aminoglicósidos y cadmio y la pielonefritis crónica.
c) Proteinuria tubular asociada a proteinuria glomerular: Puede aparecer
en pacientes febriles, durante el embarazo, tras ejercicio y traumas, después
de un trasplante renal y en la IRC.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 27
- Proteinuria pre-renal o por sobrecarga
Está producida por un exceso de proteínas de bajo peso molecular, que
son filtradas por el glomérulo y exceden la capacidad reabsortiva de los
túbulos. La proteinuria por sobrecarga puede ser producida por:
a) Proteinuria de Bence-Jones: debida a elevadas concentraciones
plasmáticas de cadenas ligeras de inmunoglobulinas.
b) Hemoglobinuria: producida por un síndrome hemolítico agudo.
c) Mioglobinuria: debida a una destrucción muscular o tras un infarto
(IAM).
d) Lisozimuria: producida en la enfermedad de Hodgkin, en leucemias,
mielofibrosis y sarcoidosis.
e) ß2-microglobinuria: debida a un aumento en el recambio leucocitario.
Estas proteínas, aunque no se asocian con enfermedades glomerulares
o tubulares, sí que pueden originar una enfermedad renal al causar
nefrotoxicidad. De todas ellas, la más importante es la proteinuria de Bence-
Jones, ya que se asocia al mieloma múltiple, macroglobulinemia y linfoma. Su
excreción en grandes cantidades da lugar a una degeneración de las células
tubulares que puede llegar a producir IR, con disminución de la reabsorción
tubular y una mayor excreción de proteínas a la orina, que puede desembocar
en síndrome nefrótico.
La proteinuria de Bence-Jones puede pasar inadvertida si sólo se utiliza
la tira reactiva para la detección de proteínas en orina, por lo que son
necesarios métodos electroforéticos e inmunológicos para su identificación.
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 28
- Proteinuria post-renal
La proteinuria post-renal se define como la aparición en la orina de
proteínas procedentes del tracto urinario inferior a los riñones, y normalmente
es debida a procesos inflamatorios o degenerativos de la pelvis renal, uréteres,
vejiga, próstata, uretra o genitales externos, que aumentan la producción de
proteínas de estas estructuras. La eliminación proteica suele ser pequeña y
puede ayudar al diagnóstico el examen microscópico del sedimento urinario, en
busca de células inflamatorias o malignas. La presencia de eritrocitos o
leucocitos en el interior de cilindros es indicativa de que el origen de la
proteinuria es renal y no post-renal.
Osmolalidad urinaria: Es una forma de medir la capacidad tubular de
concentración. Se mide mediante el descenso del punto de congelación de una
disolución. Esta propiedad coligativa varía de modo lineal con el número de
moléculas disueltas con respecto al número de moléculas de agua contenida
en la orina.
Valores de Na + urinario: Va asociado a la osmolalidad urinaria. Permite
descartar los problemas de perfusión renal. En la necrosis tubular aguda, el
riñón pierde su capacidad de regular la concentración urinaria y conservar Na+,
con lo cual la orina tendrá una concentración de Na+ superior a 40 mEq/l
(mientras que en la azoemia pre-renal, el Na+ urinario es inferior a los 20
mEq/l).
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 29
Sedimento urinario: Puede proporcionar información acerca de la causa y la
localización de la enfermedad renal si se observa un sedimento urinario
anormal (células tubulares renales y cilindros celulares, entre otros)
Como hallazgos analíticos acompañantes, es de esperar que la
reducción del filtrado glomerular se acompañe de elevación de urea y fósforo, y
descenso del calcio y bicarbonato plasmáticos. Los niveles de PTH suelen
estar inapropiadamente elevados para la excreción urinaria de fósforo, que es
<700 mg/día. El Na+ y K+ plasmáticos pueden estar normales hasta fases
avanzadas de la enfermedad. La presencia de anemia de grado variable es
constante, pero también se observa tras 7 días o más de IRA. Los defectos de
la dilución y concentración de orina se reflejan en la tendencia a la isostenuria,
en la poliuria y nicturia. La IRC es común a todas aquellas enfermedades
glomerulares, vasculares, tubulares e intersticiales que determinan la pérdida
irreversible y progresiva de unidades nefronales. En la IRC ambos riñones
tienden a presentar un tamaño inferior al normal. Algunos trastornos cursan, no
obstante, con riñones de tamaño normal o aumentado (diabetes, amiloidosis,
tesaurismosis, poliquistosis renal, uropatía obstructiva). Las pruebas de imagen
destinadas a valorar el tamaño renal son útiles en el diagnóstico de sospecha
de IRC: radiografía simple de abdomen; nefrotomografías; ecografía renal;
tomografía axial computarizada, o renograma isotópico.
La radiología seriada ósea es útil para valorar el impacto y la evolución
de la osteodistrofia renal. No son de esperar cambios radiológicos apreciables
en períodos inferiores a 6 meses. En el seguimiento de la osteodistrofia renal,
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 30
la densitometría ósea no es superior a otras técnicas radiológicas o
bioquímicas.
3.6. Síndrome cardio-renal
Los pacientes con IRC presentan un riesgo elevado de complicaciones
cardiovasculares, así como los pacientes cardiópatas tienen una mayor
incidencia de IRC. Además, la enfermedad cardiovascular es la primera causa
de muerte en pacientes en diálisis y el riesgo de muerte por eventos
cardiovasculares es 10-20 veces superior que en aquellos con función renal
normal. Por otro lado, entre un 30 y un 50% de los pacientes con IC padecen
IRC y ésta representa un factor de mal pronóstico.
En el momento actual, los mecanismos intrínsecos de la comunicación
cardio-renal, cuyos mecanismos fisiopatológicos son algo más que bajo gasto e
hipoperfusión renal permanecen desconocidos. Si bien puede tratarse de una
asociación por la coexistencia de factores de riesgo cardiovascular con la IRC o
por un efecto directo del daño cardíaco sobre el daño renal o viceversa, la
hipótesis más probable es que exista un nexo fisiopatológico común entre
ambos.
El termino “síndrome cardio-renal” (SCR) es utilizado con mucha
frecuencia a pesar de que la definición es poco precisa. Clásicamente el SCR
ha sido definido como una condición caracterizada por el inicio o progresión de
IR secundaria a IC. Sin embargo este término se utilizaba también para
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 31
describir los efectos negativos de la reducción de la función renal sobre el
corazón y la circulación. La ausencia de una definición clara y la complejidad
del conjunto de condiciones cardiacas y renales han contribuido a la dificultad
en cuanto al diagnóstico y manejo.
La visión actual del SCR incluye diversos escenarios en los que de
forma aguda o crónica el fracaso orgánico primario puede ser tanto el corazón
como el riñón. Los efectos directos e indirectos de la disfunción de cada uno de
estos órganos pueden iniciar y perpetuar el daño en el otro órgano.
Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación de SCR en 5
subtipos considerando la naturaleza bidireccional (cardiaca y renal) de esta
entidad clínica y teniendo en cuenta la fisiopatología, el periodo de tiempo y la
naturaleza de la patología cardiaca y renal concomitante.
SCR Tipo 1 ó SCR Agudo: Refleja un empeoramiento brusco de la
función cardiaca (ej. shock cardiogénico, edema agudo de pulmón con función
ventricular izquierda preservada, descompensación de ICC e IC de predominio
derecho) que ocasiona secundariamente daño renal.
SCR Tipo 2. Alteración crónica de la función cardiaca (ej. ICC) que
causa IRC progresiva.
SCR Tipo 3 o síndrome renocardiaco agudo. Empeoramiento brusco de
la función renal (ej. Isquemia renal aguda o glomerulonefritis) que causan
disfunción cardiaca aguda (IC, arritmias, isquemia)
CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN 32
SCR Tipo 4 o síndrome renocardiaco crónico. Estado de IRC
(glomerulopatía crónica) que contribuye a disfunción cardiaca, hipertrofia
cardiaca, y/o aumento de riesgo de eventos cardiovasculares.
SCR Tipo 5 o secundario. Condición sistémica (ej. sepsis) que causa
ambas disfunciones: cardiaca y renal.
CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS 33
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS
Una posible estrategia para mejorar el manejo de los pacientes con ICA
es la que se basa en el empleo de biomarcadores para mejorar la valoración
diagnóstica y pronóstica de estos pacientes y que, en conjunto, puede ayudar
en la toma de decisiones terapéuticas por parte del clínico. Como hemos
comentado en los apartados 1.3 y 1.4 de este trabajo, de entre los
biomarcadores cardiacos, la determinación plasmática de NT-proBNP en
plasma ha mostrado ser especialmente útil para establecer el diagnóstico de
ICA, y es capaz de aportar una información pronóstica valiosa en los pacientes
que acuden a servicios de urgencias hospitalarios por disnea aguda. Además,
el uso de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP puede ser útil para la
selección de los pacientes según su gravedad y para la asistencia
intrahospitalaria de los pacientes con ICA18,44,45,46,47,48. Estudios recientes han
mostrado que la determinación de la concentración de péptidos natriuréticos en
orina puede ser útil en la predicción de eventos clínicos adversos en pacientes
con IC16,49. Sin embargo, estos estudios han examinado predominantemente a
pacientes ambulatorios con ICC y hasta el momento no se han realizado
comparaciones con determinaciones plasmáticas en pacientes con ICA. En
consecuencia, la aplicabilidad de la utilidad pronóstica de las concentraciones
urinarias de NT-proBNP a pacientes con ICA continúa sin estar clara.
Por otro lado, mientras que el mecanismo de producción del NT-proBNP
es bien conocido, su modo de eliminación y en particular el papel que juega la
función renal en dicho proceso constituye un área de incertidumbre en el
CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS 34
campo de la investigación. En este sentido, diversos estudios han mostrado
que los niveles plasmáticos de NT-proBNP se encuentran elevados en
pacientes con IR incluso en ausencia de IC obvia9,10,50. Además, se ha sugerido
que la presencia de IR podría afectar a la utilidad clínica del NT-proBNP para el
diagnóstico o exclusión de ICA. Por otra parte, hay estudios recientes que
sugieren que las concentraciones de NT-proBNP plasmáticas poseen un valor
pronóstico importante en cuanto a la predicción de eventos cardiovasculares
futuros en pacientes con diferentes grados de disfunción renal, desde leve
hasta estadios finales51. Ya que la IR y la IC comparten factores de riesgo y
que la IR es muy prevalente en pacientes con ICA, parece importante intentar
aclarar el mecanismo responsable de la elevación de la concentración de NT-
proBNP en pacientes con ICA e IR concomitantes. Estudios previos han
sugerido que las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP aumentan en
pacientes con IR como consecuencia de un aclaramiento dañado; sin embargo,
otros estudios sugieren que la secreción cardiaca aumentada debido a una
enfermedad cardiaca coexistente podría explicar el hallazgo. Por otra parte,
existen datos actuales que sugieren que el aclaramiento de NT-proBNP es en
gran parte independiente del ratio de TFGe hasta niveles relativamente bajos
de función renal.
Una manera de comprender mejor el papel de la función renal en el
aclaramiento de NT-proBNP en pacientes con ICA es examinar
concentraciones de estos péptidos en orina. Sin embargo, existen pocos datos
específicos por lo que respecta al impacto de la función renal tubular y
CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DE HIPÓTESIS 35
glomerular en las concentraciones de NT-proBNP urinario en pacientes con
ICA.
CAPÍTULO I
OBJETIVOS DE TRABAJO 36
OBJETIVOS DE TRABAJO
En base a lo anteriormente expuesto nos planteamos los siguientes objetivos:
1. Evaluar como influye la función renal glomerular, medida por TFGe,
en la concentración de NT-proBNP urinario.
2. Evaluar la relación entre las concentraciones de marcadores
bioquímicos específicos de función renal glomerular y tubular y las
concentraciones de NT-proBNP, para ayudar a identificar su mecanismo
de eliminación renal.
3. Evaluar el valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP urinario y
compararlo con el de NT-proBNP en plasma en pacientes con ICA.
CAPÍTULO I
ANEXOS 37
ANEXOS
I. Figuras
Figura 1 . Estructura química de los péptidos natriuréticos.
Figura 2 . Escisión de la molécula de ProBNP en BNP y NT-proBNP.
CAPÍTULO I
ANEXOS 38
II. Tablas
Tabla 1. Puntos de corte recomendados para la evaluación diagnóstica de pacientes con disnea.
Edad (años) Punto de corte óptimo (ng/L)
Diagnóstico (confirma IC) <50 450
50 – 75 900
>75 1800
Exclusión (descarta IC) Independiente de la edad 300
Tabla 2 . Causas y factores desencadenantes de la insuficiencia cardiaca aguda.
Enfermedad cardiaca isquémica Síndromes coronarios agudos Complicaciones mecánicas del IAM Infarto ventricular derecho Valvular Estenosis valvular Regurgitación valvular Endocarditis Disección aórtica Miocardiopatías Miocardiopatía posparto Miocarditis aguda Hipertensión/arritmia Hipertensión Arritmia aguda Insuficiencia circulatoria Septicemia Tirotoxicosis Anemia Cortocircuitos eléctricos Taponamiento Embolismo pulmonar Descompensación de la ICC preexistente Falta de cumplimiento del tratamiento Fármacos (AINE, inhibidores de la COX y tiazolidinedionas) Sobrecarga de volumen Infecciones, especialmente neumonía Daño cerebrovascular Cirugía Disfunción renal Asma, EPOC Abuso de drogas Abuso de alcohol
COX: ciclooxigenasa;
CAPÍTULO I
ANEXOS 39
Tabla 3 . Clasificación de la enfermedad renal crónica.
Estadío TFGe (ml/min/1,73m2) Descripción
1 ≥90 Daño renal con FG normal
2 60-89 Daño renal, ligero descenso del FG
3 30-59 Descenso moderado del FG
4 15-29 Descenso grave del FG
5 < 15 ó diálisis Prediálisis / diálisis
Tabla 4. Causas de insuficiencia renal crónica.
Procesos capaces de causar lesión renal
Enfermedades renales primarias ● Glomerulonefritis extracapilares: tipos I, II y III ● Nefropatías quísticas y displasias renales ● Glomerulonefritis mesangioproliferativas - Poliquistosis renal autosómica dominante ● Nefropatías tubulointersticiales - Poliquistosis renal autosómica recesiva - Pielonefritis crónica con reflujo vesicouretral - Enfermedad quística medular – nefronoptisis - Pielonefritis crónica con obstrucción - Hipoplasia renal oligonefrónica - Nefropatía obstructiva congénita - Hipoplasia renal segmentaria - Nefropatía obstrctiva adquirida - Displasia renal bilateral subtotal - Pielonefritis idiopática ● Nefropatías por nefrotóxicos ● Nefropatías heredofamiliares - Analgésicos: paracetamol, fenacetina, acído
salicílico - Nefritis congestiva hereditaria con sordera (síndrome de Alport)
- AINE - Nefritis progresiva hereditaria sin sordera - Litio - Enfermedad de Fabry - Fármacos antineoplásicos: cisplatino,
nitrosoureas - Síndrome uña-rótula
- Ciclosporina A - Síndrome nefrótico congénito - Metales: plomo, cadmio, oro, mercurio,
arsénico, cromo - Déficit de lecitinacolesterol-acetiltransferasa
- Osteolisis hereditaria - Enfermedad de Wilson, glucogenosis tipo I - Cistinosis, oxaluria primaria Enfermedades sistémicas con afectación renal secunda ria Nefropatías vasculares Síndrome urémico hemolítico Nefropatíaisquémica (ateromatois) Vasculitis Enfermedad renal ateroembólica Síndrome de Goodpasture Nefroangiosclerosis Sarcoidosis Colagenosis Disproteinemias Procesos capaces de hacer progresar la enfermedad Hipertensión intraglomerular IC congestiva Hipertensión arterial de cualquier intensidad Infecciones sistémicas víricas o bacterianas Niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad Administración de nefrotóxocos exógenos Hipercalcemia Malnutrición Hiperuricemia Ferropenia Proteinuria > 1-2 g/día Dietas con alto contenido en proteínas Obstrucción urinaria Dietas con alto contenido en fósforo Reflujo Factores genéticos Disminución del volumen extracelular
(deshidratación, hemorrágia, etc) ¿Secuencia “D” en el gen de la enzima de
conversión de la angiotensina II?
CAPÍTULO I
ANEXOS 40
Tabla 5. Manifestaciones clínicas por órganos y aparatos.
Trastornos cardiovasculares Trastornos gastrointest inales ● Homeostasia Na+ y H2O ● Anorexia, náuseas y vómitos - Hipertensión, enfermedad aortopulmonar ● Gastritis urémica - Deplección de volumen - Hipersecreción ácida ● Hipertensión - Trombocitopatía - Volumen dependiente ● Pancreatitis, parotiditis - Riñones presores ● Arteriosclerosis Trastornos hidroelectrolíticos - Enfermedad coronaria ● Sodio - AVC, TIA - Hiponatremia leve. No suele requerir - Enfermedad vascular periférica tratamiento - Calcificaciones y disfunción valvular ● Potasio - Alteración de la lecitina-colesterol - Hiperpotasemia en situaciones con
oliguria: aciltransferasa diabetes, acidosis tubular tipo IV, ● Aceleración de la vasculopatía diabética betabloqeantes, IECA, AINE, diuréticos ● Pericarditis distales, “sal de régimen”, estreñimiento - Taponamiento ● Ácido-básico - Intolerancia a la diálisis - Acidosis grave (<18 mEq/l) si FG< 10% - Disminuye la producción de 1,25 OHD3 - Disminuye la contractilidad cardiaca Trastornos hematológicos - Disnea ● Anemia - Aumenta el desarrollo de osteopatías - Déficit de eritropoyetina ● Calcio, fósforo, magnesio - Defecto en el uso de Fe - Osteitis fibrosa - Hemólisis mecánica - Osteomalacia - Déficit de folato - Enfermedad ósea adinámica ● Diatesis hemorrágica - Calcificaciones metastásicas - Trombocitopenia - Calcificaciones vasculares ● Respuesta inmune - Fracturas patológicas - Rosetas T - Miopatía paratiroidea - Migración leucocítica - Fagocitosis Trastornos neurológicos - Hipergammaglobulinemia ● Inversión vigilia/sueño ● Disminución del nivel de alerta Trastornos dermatológicos ● Disminución de la capacidad intelectual ● Prurito - Cálculo - Uremia, PTH - Memoria reciente ● Calcifilaxia ● Evolución hacia el coma - Ca x P - Temblor, asterixis - Mioclonías, convulsiones Trastornos endocrinológicos - Neuropatía sensorial y motora ● Resistencia a TRH - Demencia dialítica - Disminución de TSH - Síndrome de desequilibrio ● Déficit conversión de T4 en T3 (eutiroideos) - Disminución de T3 Trastornos del crecimiento ● Hombre ●Talla baja en IRC de inicio en la infancia - Reducción de espermatogénesis y líbido ● Causas - Aumenta FSH y LH - Desnutrición ● Mujer - Restricción obligada de fósforo - Amenorrea y esterilidad - Defecto de vitamina D - Prolactina elevada, estrógenos y PRL - Esteroides disminuidos - Osteodistrofia renal - Embarazo excepcional y reducción de la - Acidosis supervivencia fetal - GH, somatomedianas
AVC: accidente vascular cerebral; TIA: accidente isquémico transitorio; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
CAPÍTULO I
ANEXOS 41
Tabla 6. Causas desencadenantes de insuficiencia renal aguda.
IRA pre-renal Por bajo gasto cardiaco IAM, IC, arritmias Por reducción de volumen Hemorrágias, pérdidas digestivas, renales o cutáneas Reducción del líquido extracelular Hipoalbuminemia, traumatismos, quemaduras Vasodilatación periférica Sepsis por gramnegativos IRA renal Lesiones vasculares Trombosis y embolia renales, trombosis venosa bilateral, ateroembolia, vasculitis,
hipertensión acelerada, enfermedades del tejido conjuntivo Lesiones glomerulares Glomerulonefritis agudas, vasculitis, enfermedades del tejido conjuntivo Lesiones tubulointersticiales Pielonefritis aguda, rechazo de transplante, obstrucción tubular difusa Necrosis tubular aguda o nefropatía vasomotora IRA post-renal Lesiones ureterales Intrínsecas: litiasis, coagulos, necrosis papilar Extrínsecas: tumores próximos, ligaduras, fibrosis retroperitoneal Lesiones de vejiga Hipertrofia y carcinoma prostático Rotura vesical Disfunción neurógena Lesiones de uretra Traumatismos
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 43
MATERIAL Y MÉTODOS
1. Población y protocolo de estudio
Entre septiembre de 2006 y febrero de 2008, se incluyeron
prospectivamente un total de 145 pacientes consecutivos ingresados, con un
diagnóstico inicial de ICA, en el Servicio de Cardiología del Hospital Virgen de
la Arrixaca. A la llegada de cada paciente al servicio de Urgencias del hospital,
se le recogieron simultáneamente muestras de sangre y orina. Tras el ingreso
hospitalario, en 138 de esos pacientes se estableció un diagnóstico final de
ICA, los cuales representan la población incluida en este estudio. El diagnóstico
de ICA se realizó mediante estudios cardiológicos, independientemente de los
niveles de NT-proBNP y basado en las guías de consenso actuales, y se
definió como el rápido o gradual comienzo de signos y síntomas de IC,
teniendo como consecuencia una hospitalización no planeada, e incluyendo
tanto casos nuevos de ICA como descompensación aguda de la ICC26.
Al ingreso, se recogieron prospectivamente las siguientes características
clínicas basales: edad, sexo, tensión arterial, fumadores, colesterolemia,
presencia de diabetes mellitus, estado de anemia usando la definición de la
World Heart Organization (hemoglobina <13 g/dl para los hombres y <12 g/dl
para las mujeres), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, IC previa, ataques
previos, la clase funcional según la NYHA, la etiología de la cardiomiopatía,
ritmo cardiaco, bloqueo de la rama, necesidad de soporte con inotropos y
medicación actual al ingreso.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 44
Se realizó un ecocardiograma transtorácico en dos dimensiones en
todos los pacientes tras el alta hospitalaria, usando un equipo Sonos 5500
(Philips, Andover, MA). La FEVI se determinó usando el método biplano de
Simpson. Todos los pacientes recibieron un tratamiento estándar según lo
recomendado por las guías existentes en ese momento52. Durante todo el
periodo de hospitalización, las decisiones de tratamiento clínico de cada
paciente fueron tomadas por el cardiólogo encargado, que no conocía las
concentraciones de NT-proBNP del paciente.
2. Parámetros de laboratorio
2.1. Recogida de muestras
Se obtuvieron simultáneamente muestras de sangre y orina de todos los
pacientes a su llegada al servicio de urgencias. Las muestras de sangre se
recogieron en tubos secos (sin anticoagulante) y un gel separador y las
muestras de orina se recogieron en un tubo de orina de pico de 10 ml. de
capacidad. Ambos tipos de muestra se centrifugaron a 2500 rpm durante 10
minutos a 4ºC. El espécimen resultante de las muestras de sangre fue suero.
El suero y la orina separada de su sedimento se guardaron en criotubos a -
80ºC hasta su análisis. Antes del análisis, las muestras de orina fueron
centrifugadas dos veces a 2500 rpm durante 30 minutos a 4ºC para evitar las
posibles interferencias en la medida del NT-proBNP producida por la
precipitación de sales en la orina.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 45
2.2. Parámetros analizados
Los parámetros de laboratorio medidos en suero fueron: glucosa,
creatinina, urea, albúmina, sodio, ácido úrico, proteína C reactiva (PCR),
Troponina T, cistatina C, BTP y NT-proBNP. Se midieron en orina los
siguientes parámetros: alfa-1 microglobulina, albúmina (MAU) y NT-proBNP. La
medida de BTP, MAU y alfa-1 microglobulina se realizó mediante un ensayo
nefelométrico utilizando un nefelómetro BN-ProSpec® de Dade Behring®-
Siemens®. La concentración del resto de parámetros bioquímicos se midió en
un analizador Modular Analytics SWA® (Roche Diagnostics® GMBH,
Mannheim, Germany). La medida de sodio se obtuvo por potenciometría en el
módulo ISE. NT-proBNP y Troponina T se analizaron mediante un
inmunoensayo por electroquimioluminiscencia (ECLIA) usando el módulo
E170. La PCR se midió por turbidimetría y el resto de parámetros de obtuvieron
por espectrofotometría en el módulo P800. Para el cálculo de la TFGe se
utilizó la versión abreviada de la fórmula Modification of Diet in Renal Disease
TFGe (MDRD-4)53: TFGe (ml/min/1,73m2) = 186 x (Creatinina)-1,154 x (edad)-0,203
x (0,742 si mujer)
Los parámetros de laboratorio que fueron estudiados presentaron las
siguientes características técnicas (tabla 7):
Glucosa: La técnica analítica empleada para su determinación en suero fue la
espectroscopía de absorción molecular. Se utilizó el método enzimático de la
hexoquinasa54,55.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 46
El límite inferior de detección fue de 2 mg/dl. El coeficiente de variación (CV)
intraserie o repetitibilidad osciló entre 0,5 y 0,7% y el CV interserie, también
llamado precisión intermedia o interdía osciló entre 1,1 y 1,3 %, según el
espécimen utilizado para su cálculo.
Creatinina: La técnica analítica empleada para su determinación en suero fue
la espectroscopía de absorción molecular. Se utilizó un método cinético
colorimétrico basado en el método de Jaffé56,57,58. El límite inferior de detección
fue de 0,17 mg/dl. El coeficiente de variación intraserie osciló entre 1,3 y 3,2 %
y el CV interserie entre 2,2 y 3,5%, según el espécimen utilizado para su
cálculo.
Urea: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
espectroscopía de absorción molecular. Se utilizó el método cinético con
ureasa y glutamato deshidrogenasa59,60,61,62. El límite inferior de detección fue
de 3 mg/dl. El CV intraserie osciló entre 0,6 y 0,9% y el CV interserie entre 1,1
y 1,3%, según el espécimen utilizado para su cálculo.
Albúmina: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
espectroscopía de absorción molecular. Se utilizó el método colorimétrico que
emplea verde de bromocresol (BCG)63. El límite inferior de detección fue de 0,2
g/dl. El CV intraserie osciló entre 0,5 y 1,1% y el CV interserie entre 0,9 y 1,5
%, según el espécimen utilizado para su cálculo.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 47
Sodio: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
potenciometría directa con electrodo selectivo de sodio64,65. El límite inferior de
detección fue de 80 mmol/l. El CV intraserie osciló entre 0,2 y 1,7 %, según el
espécimen utilizado para su cálculo. El CV interserie, también llamado
precisión intermedia o interdía osciló entre 0,6 y 2,5 %, según el espécimen
utilizado para su cálculo.
Ácido Úrico: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
espectroscopía de absorción molecular. Se utilizó el método enzimático
colorimétrico que utiliza las enzimas uricasa y peroxidasa. El límite inferior de
detección fue de 0,2 mg/dl. El CV intraserie osciló entre 0,5 y 0,7% y el CV
interserie entre 1,3 y 1,6 %, según el espécimen utilizado para su cálculo.
PCR: La técnica empleada para su determinación en suero fue la turbidimetría
potenciada con partículas de látex recubiertas con anticuerpos anti-PCR (ratón)
en un tampón de glicina. El límite inferior de detección fue de 0,1 mg/dl. El CV
intraserie osciló entre 0,6 y 3,7 % y el CV interserie entre 1,8 y 4,0 %, según el
espécimen utilizado para su cálculo.
NT-proBNP: La técnica empleada para su determinación en suero fue un
inmunoensayo tipo ECLIA. El límite inferior de detección fue de 5 pg/ml. El CV
intraserie osciló entre 1,2 y 1,9 % y el CV interserie entre 1,7 y 3,1 %, según el
espécimen utilizado para su cálculo.
La variante de la técnica del ECLIA es la tipo sandwich.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 48
Troponina T: La técnica empleada para su determinación en suero fue un
inmunoensayo tipo ECLIA. El límite inferior de detección fue de 0,010 µg/l. El
CV intraserie osciló entre 0,8 y 2,4% y el CV interserie entre 1,7 y 5,0 %, según
el espécimen utilizado para su cálculo.
Cistatina C: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
nefelometría. El límite inferior de detección depende de la curva de calibración
utilizada según el valor del lote del calibrador suministrado por el fabricante en
cada caso. El CV intraserie osciló entre 2,9 y 5,2 % y el CV interserie entre 7,4
y 13,2 %, según la concentración de partida de proteína utilizada para su
cálculo.
BTP: La técnica empleada para su determinación en suero fue la nefelometría.
El límite inferior de detección depende de la curva de calibración utilizada
según el valor del lote del calibrador suministrado por el fabricante en cada
caso.
Alfa-1 microglobulina: La técnica empleada para su determinación en suero
fue la nefelometría. El límite inferior de detección depende de la curva de
calibración utilizada según el valor del lote del calibrador suministrado por el
fabricante en cada caso. El CV intraserie osciló entre 2,9 y 5,2 %y el CV
interserie entre 7,4 y 13,2 %, según la concentración de partida de proteína
utilizada para su cálculo.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 49
MAU: La técnica empleada para su determinación en suero fue la
inmunoturbidimetría. Los anticuerpos anti-albúmina del reactivo reaccionan con
el antígeno de la muestra formando un complejo antígeno-anticuerpo que se
mide turbidimétricamente después de la aglutinación. El límite inferior de
detección fue de 3 mg/l. El CV intraserie osciló entre 0,5 y 3,5 % y el CV
interserie entre 1,2 y 2,8 %, según el espécimen utilizado para su cálculo.
Los valores de referencia de cada se presentan en la tabla 8.
2.3. Técnicas empleadas para el análisis
Espectrometría de absorción: En la técnica espectrométrica se compara la
intensidad de un haz de luz medida antes y después de la interacción con una
muestra (figura 3). La espectrometría ultravioleta-visible se refiere a técnicas
donde se mide cuánta luz de una longitud de onda del espectro perteneciente
al ultravioleta y visible es absorbida por una muestra. El color, a menudo,
puede correlacionarse con la presencia de una sustancia química particular.
Técnicamente, la espectrometría de absorción se basa en la absorción de
fotones por una o más sustancias presentes en una muestra y la promoción
subsiguiente del electrón (o electrones) desde un nivel de energía a otro en esa
sustancia. Existe una ley fundamental en esta técnica: la ley de Lambert-Beer.
Se utilizó un espectrofotómetro integrado en el sistema automatizado modular
SWA en sus módulos D y P de Roche Diagnostics® (figura 4).
Potenciometría: La potenciometría directa es un método de análisis que
consiste básicamente en la medida de la concentración (actividad) de una
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 50
especie química, midiendo directamente el potencial eléctrico con el que está
directamente relacionada, mediante una conocida función logarítmica llamada
ecuación de Nernst.
La utilización en este caso de la potenciometría directa se conoce con el
nombre de Electrodos Selectivos de Iones (ISE). Podemos decir que un ISE,
consiste en una membrana que responde más o menos selectivamente a un
determinado ion, y que está en contacto, por una parte, con la disolución del
ion a determinar, y por otra, generalmente, con una disolución del mismo ion a
una actividad fija, la cual está a su vez en contacto con un electrodo de
referencia apropiado (figura 5).
La modificación del transporte de materia debido a la presencia de la
membrana puede dar lugar a diferencias de potencial. Estos potenciales de
membrana son función de la composición de las disoluciones y pueden, por
tanto, relacionarse con las actividades de los iones de las mismas.
Se utilizó el sistema automatizado ISE del modular SWA de Roche
Diagnostics® (figura 6).
Nefelometría: En la inmunonefelometría, se hace coincidir el analito problema
contenido en el espécimen (orina o suero) con anticuerpos anti-analito
(normalmente obtenidos mediante inmunización de conejos), potenciados o no
con partículas de látex. Al entrar en contacto el analito con los anticuerpos anti-
analito, forman inmunocomplejos específicos, los cuales pueden dispersar un
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 51
rayo de luz incidente. Se irradia la cubeta donde tiene lugar la reacción y se
mide la intensidad de luz dispersada en un ángulo de 90º respecto a dicha luz
incidente. La intensidad de la luz dispersada depende de la concentración de
inmunocomplejo formado y, por tanto, de la concentración de analito presente
en la muestra (figura 7).
Se utilizó el sistema operativo BNProspec® de Dade Behring-Siemens® (figura
8).
Turbidimetría: En la inmunoturbidimetría, se hace coincidir el analito problema
contenido en el espécimen (orina o suero) con anticuerpos anti-analito
(normalmente obtenidos mediante inmunización de conejos), normalmente
potenciados con partículas de látex. Al entrar en contacto el analito con los
anticuerpos anti-analito, forman inmunocomplejos específicos, los cuales
pueden dispersar un rayo de luz incidente. Se irradia la cubeta donde tiene
lugar la reacción y se mide la intensidad de luz dispersada en un ángulo de 0º
respecto a dicha luz incidente. La intensidad de la luz dispersada depende de
la concentración de inmunocomplejo formado y, por tanto, de la concentración
de analito presente en la muestra (figura 9). Se utilizó el sistema automatizado
modular SWA en su módulo P de Roche Diagnostics® (figura 4).
Electroquimioluminiscencia: La ECLIA es un proceso donde se generan
especies muy reactivas a partir de precursores estables en la superficie de un
electrodo. Estas especies sumamente reactivas reaccionan entre sí,
produciendo luz.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 52
El desarrollo de los inmunoensayos ECLIA se basa en el uso de
complejo de rutenio(II)-tris(bipiridil) [Ru(bpy)3]2+ y tripropilamina (TPA). El
producto quimioluminiscente final se forma durante el proceso de detección.
Las reacciones quimioluminiscentes que producen la emisión de luz del
complejo de rutenio se inician por un proceso eléctrico en vez de químico. Esto
se consigue aplicando voltaje a los complejos inmunológicos (incluido el
complejo de rutenio) que están unidos a las micropartículas recubiertas de
estreptavidina. La ventaja de la iniciación eléctrica sobre la reacción
quimioluminiscente es que se puede controlar de forma precisa toda la
reacción.
La técnica ECLIA puede aplicarse a tres principios inmunológicos.
1. Principio competitivo. Se añaden en una primera incubación, anticuerpos
anti-muestra problema marcados con rutenio. Éstos, se unirán a su
antígeno: la muestra problema. En una segunda incubación, se añaden
partículas del antígeno que han sido biotiniladas. Éstas se unirán a los
anticuerpos marcados con rutenio sobrantes de la primera incubación.
En este principio, la cantidad de luz producida es inversamente
proporcional a la cantidad de antígeno en la muestra del paciente y la
curva de calibración es de tipo decreciente.
Este principio se aplica a analitos de bajo peso molecular
2. Principio tipo sandwich. En un primer paso, la muestra del paciente se
combina con un anticuerpo biotinilado monoclonal específico anti-
antígeno problema y un anticuerpo monoclonal específico anti-antígeno
problema marcado con rutenio formando un complejo. Tras una
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 53
incubación, los anticuerpos forman un “sandwich” con el antígeno. En
este principio, la cantidad de luz producida es directamente proporcional
a la cantidad de antígeno en la muestra del paciente y la curva de
calibración es de tipo ascendente.
Este principio se aplica a analitos de mayor peso molecular y se utiliza
para cuantificar NT-proBNP.
3. Principio de formación de puentes. Este principio es similar al tipo
sandwich, con la diferencia de que el ensayo está diseñado para
detectar anticuerpos, no antígenos (por ejemplo, IgG, IgM, IgA). Esto se
puede realizar incluyendo antígenos biotinilados y marcados con rutenio
en los reactivos con los que el anticuerpo objetivo presenta afinidad.
La técnica ECLIA tipo sandwich utilizada para el análisis de NT-proBNP
presenta 4 pasos fundamentales:
1. Mezcla de los reactivos y las muestras e incubación: El antígeno de 15
µL de muestra, un anticuerpo biotinilado monoclonal específico anti-
antígeno problema y un anticuerpo monoclonal específico anti-antígeno
problema marcado con rutenio forman un complejo (figura 10).
2. Se incorporan micropartículas recubiertas de estreptavidina. El complejo
biotina-estreptavidina formado se fija a una fase sólida por atracción
electromagnética.
3. La mezcla de reacción es trasladada a una célula de lectura donde, por
magnetismo, las micropartículas se fijan temporalmente a la superficie
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 54
del electrodo. Los elementos no fijados se eliminan posteriormente
(figura 11).
4. Al aplicar una corriente eléctrica definida se produce una reacción
quimioluminiscente entre el rutenio - [Quelato Tris (2-2’-bipiridina) rutenio
(II)] (Rubpy)2+3 - y la molécula de TPA. Esta reacción es cíclica, con lo
que el rutenio se regenera y puede estar generándose continuamente la
emisión de luz y así, ser detectada la señal luminosa con mucha más
exactitud por el fotomultiplicador (figura 12).
La señal detectada es equivalente a la concentración de analito.
Calibración en ECLIA:
La calibración es un proceso necesario para determinar la concentración
de una sustancia desconocida con la mayor precisión posible
independientemente del lote de reactivos, de las condiciones del reactivo o del
analizador. En este caso, el fabricante (Roche Diagnostics®) genera una curva
de calibración maestra durante la producción de cada lote de reactivos
utilizando material de estándar certificado (por ejemplo, material de referencia
de la Organización Mundial de la Salud). La curva de calibración maestra
consta de entre 10 y 12 puntos.
En la práctica clínica, la calibración de la técnica de NT-proBNP se
realiza con dos calibradores que corresponden a 2 puntos de la recta de
calibración maestra (figura 13).
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 55
Se utilizó el sistema automatizado modular SWA en su módulo E de Roche
Diagnostics® (figura 4).
2.4. Adaptación de la técnica NT-proBNP para orina
La técnica de NT-proBNP está desarrollada para medir en suero o
plasma como espécimen. Para poder utilizar los mismos reactivos y aprovechar
los beneficios de utilizar una curva de calibración perfectamente diseñada y
validada y un sistema operativo contrastado, había que comprobar que la
técnica era reproducible si se utilizaba orina como espécimen de estudio.
Utilizamos, para ello, pacientes control del servicio de preanestesia que
tuvieran aproximadamente la misma edad media que los pacientes de estudio y
que, tras evaluación por el personal del servicio, fueran clasificados como
pacientes ASA I o ASA II (criterios de evaluación preoperatoria de la American
Society of Anaesthesiologist). El valor medio de NT-proBNP urinario para este
grupo de pacientes fue de 41 pg/ml. La mediana fue 36 pg/ml [27-48 pg/ml].
Nuestros valores no diferían de los encontrados en publicaciones paralelas16.
El CV intraserie utilizando una muestra de orina de uno de los pacientes como
espécimen de estudio osciló entre 1,5 y 2,3 % y el CV interserie con la misma
muestra, entre 2,0 y 3,9 %. Son datos que no varían mucho de los ya obtenidos
utilizando suero como espécimen de estudio. Por todo ello y dada la elevada
precisión y sensibilidad de la técnica empleada, la aceptamos como válida para
medir las concentraciones de NT-proBNP en orina.
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 56
3. Seguimiento y endpoints clínicos
Los pacientes fueron seguidos clínicamente durante un periodo de 387
días [rango intercuartiles (RIC), 161-559]. El criterio para la finalización del
seguimiento fue una fecha final común para todos los pacientes. Es importante
señalar que, al final del seguimiento, se registró en todos los pacientes la
aparición de eventos clínicos adversos. Los eventos del estudio se definieron
como la combinación de la mortalidad y/o los reingresos por IC. Los motivos de
muerte se determinaron a partir de las historias clínicas disponibles y los
certificados de defunción. Si la historia clínica hospitalaria era ambigua o no se
disponía de ella, se consultaron los registros de defunciones nacionales. En los
pacientes que requirieron hospitalización, se revisaron cuidadosamente las
historias clínicas para caracterizar mejor la causa de la hospitalización. El
estudio fue aprobado por el comité ético local y se obtuvo el consentimiento
informado de cada paciente en el momento de la inclusión en el estudio.
4. Análisis estadístico
Se evaluó la distribución normal de las variables continuas con la prueba
de Kolmogorov-Smirnov. Los datos con una distribución normal se presentaron
mediante la media ± desviación estándar y los datos de distribución no normal
en forma de mediana [RIC]. Para el análisis categórico, los pacientes fueron
estratificados en 4 categorías en función de las TFGe y basándonos en las
guías de práctica clínica de la National Kidney Foundation: TFGe ≥ 90
mL/min/1,73 m2, 60 ≤ TFGe < 90 mL/min/1,73 m2, 30 ≤ TFGe < 60 mL/min/1,73
m2 y <30 mL/min/1,73 m2 y en base a la presencia o ausencia de eventos
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 57
clínicos adversos durante el periodo de seguimiento. En todos los casos, las
variables categóricas se expresaron mediante porcentajes. Para comparar las
diferencias entre las características de la población se usaron el test de la t de
Student, la prueba de la U de Mann-Whitney, ANOVA y el test de Kruskal-
Wallis para las variables continuas, y la prueba de χ2 para las variables
categóricas. Las correlaciones entre los diferentes biomarcadores de función
renal, los niveles plasmáticos y urinarios de NT-proBNP y el resto de
parámetros clínicos y analíticos se evaluaron mediante los coeficientes de
rango de Spearman y el coeficiente de correlación de Pearson. Además para
evaluar el efecto independiente de las variables clínicas sobre las
concentraciones urinarias de NT-proBNP así como en su ratio (NT-proBNP
urinario/ NT-proBNP plasmático) se realizaron análisis de regresión lineal
múltiple. Los modelos multivaribles se ajustaron a través de un algoritmo de
selección escalonada con el empleo de todas las variables posiblemente
implicadas. Dado que las concentraciones urinarias y plasmáticas de NT-
proBNP no tenían una distribución normal, para los análisis de regresión lineal
se utilizaron transformaciones con logaritmos naturales; y no se detectó
multicolinealidad en ninguno de los modelos utilizados. Por otro lado, los
diferentes parámetros de función glomerular (Creatinina sérica, MDRD,
Cistatina C y BTP) no fueron introducidos de forma conjunta en un mismo
modelo de regresión sino que se realizaron modelos independientes para cada
uno de ellos.
El valor pronóstico de las concentraciones en plasma y orina de NT-
proBNP se evaluó teniendo en cuenta dichos marcadores como variables
CAPÍTULO II
MATERIAL Y MÉTODOS 58
continuas y categóricas (por encima y por debajo de la mediana de
concentraciones). Para ello, se calcularon las razones de riesgos (HR)
derivadas del análisis de regresión de Cox para identificar los factores que
predecían la aparición de eventos clínicos adversos durante el seguimiento. El
efecto independiente que tenían las variables sobre el pronóstico se calculó
con un análisis de regresión multivariable de Cox, en el que se incorporaron las
covariables con valores de p < 0,1 en el análisis univariable. Se evaluó el
supuesto de linealidad con el empleo de los residuos de Martingale. Se
utilizaron gráficos de riesgos logacumulativos, covariables dependientes del
tiempo y residuos de Schoenfeld para evaluar la adherencia a los supuestos de
riesgos proporcionales del modelo de Cox. La capacidad predictiva del modelo
final se cuantificó con el índice C. Además se evaluó la capacidad predictiva
añadida por el NT-proBNP urinario al NT-proBNP plasmático con el cálculo de
la mejora de discriminación integrada (IDI por integrated discrimination
improvement), según lo descrito por Pencina et al.66. El índice C y la IDI se
validaron internamente con un bootstrapping de 1.000 veces utilizando un
muestreo aleatorio del 100% mediante sustitución. La incidencia acumulativa
de eventos clínicos adversos se estimó con el método de Kaplan-Meier, y se
utilizó el parámetro estadístico de log-rank para las comparaciones. Se
aceptaron como estadísticamente significativos todos los valores de p < 0,05.
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS® versión 15.0 para
Windows® (SPSS®, Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
CAPÍTULO II
ANEXOS 59
ANEXOS
I. Figuras
Figura 3. Fundamento básico de la espectrometría de absorción. Atenuación de una radiación con una potencia inicial P0, por una solución conteniendo c moles por litro de un soluto absorbente y con una longitud de trayectoria de b cm. P<P0. Análisis Instrumental, 4ª Edi., D.A. Skoog and J.J. Leary, Ed.: McGraw-Hill (1993).
CAPÍTULO II
ANEXOS 60
Figura 4. Sistema automatizado modular SWA de Roche Diagnostics®.
Figura 5: Potencial de membrana. Es aquel potencial que se desarrolla a través de una membrana selectiva para un catión o anión determinado, cuando ésta se interpone entre dos soluciones de diferente actividad.
CAPÍTULO II
ANEXOS 61
Figura 6: Electrodos selectivos de ion de Roche Diagnostics®. El rojo, electrodo selectivo de ion sodio. El amarillo, electrodo selectivo de ion potasio. El verde, electrodo selectivo de ion cloro.
Figura 7. Técnica inmunonefelométrica.
CAPÍTULO II
ANEXOS 62
Figura 8: Detalle del nefelómetro BNProspec® de Dade-Behring-Siemens®.
Figura 9. Técnica inmunoturbidimétrica.
CAPÍTULO II
ANEXOS 63
Figura 10. Unión antígeno-anticuerpos. Los anticuerpos están marcados; uno con biotina y el otro, con rutenio.
Figura 11. Unión de las partículas al electrodo mediante atracción electromagnética en la célula de medida.
CAPÍTULO II
ANEXOS 64
Figura 12. Emisión de luz en la célula de lectura y detección por el fotomultiplicador.
Figura 13. Representación de la curva de calibración ‘ascendente’ con entre 10 y 12 puntos desarrollada por el fabricante. Para calibrar la técnica se utilizan 2 calibradores que se comparan con la calibración maestra.
CAPÍTULO II
ANEXOS 65
II. Tablas
Tabla 7. Características técnicas de los parámetros de laboratorio utilizados para el estudio.
Parámetro de laboratorio Especimen Técnica analítica Método Unidades L.I.D. C.V. intraserie C.V. interserie
Glucosa SueroEspectrometría de
absorciónHexoquinasa mg/dl 2 0,5 - 0,7 1,1 - 1,3
Creatinina SueroEspectrometría de
absorciónJaffé mg/dl 0,17 1,3 - 3,2 2,2 - 3,5
Urea SueroEspectrometría de
absorciónUreasa mg/dl 3 0,6 - 0,9 1,1 - 1,3
Albúmina SueroEspectrometría de
absorciónBCG g/dl 0,2 0,5 - 1,1 0,9 - 1,5
Sodio Suero Potenciometría Electrodo selectivo mEq/l 80 0,2 - 1,7 0,6 - 2,5
Ácido Úrico SueroEspectrometría de
absorciónUricasa mg/dl 0,2 0,5 - 0,7 1,3 - 1,6
PCR Suero TurbidimetríaInmunoturbidimetría. Partículas de látex
mg/dl 0,03 0,6 - 3,7 1,8 - 4,0
Troponina T Suero Inmunoensayo ECLIA µg/l 0,01 0,8 - 2,4 1,7 - 5,0Cistatina C Suero Nefelometría Inmunonefelometría mg/l 2,9 - 5,2 7,4 - 13,2
BTP Suero NefelometríaInmunonefelometría. Partículas de látex
mg/l 2,9 - 5,2 7,4 - 13,2
NT-ProBNP Suero / Orina Inmunoensayo ECLIA pg/ml 5 1,2 - 1,9 1,7 - 3,1alfa-1 microglobulina Orina Nefelometría Inmunonefelometría mg/l 2,9 - 5,2 7,4 - 13,2MAU Orina Turbidimetría Inmunoturbidimetría mg/l 3 0,5 - 3,5 1,2 - 2,8
L.I.D.: Límite inferioir de referenciaC.V.: Coeficiente de VariaciónECLIA: ElectroquimioluminiscenciaBCG: Verde de Bromocresol
Tabla 8. Valores de referencia en adultos de los parámetros de laboratorio utilizados para el estudio.
Parámetro de laboratorio Unidades espécimen Género Límite inferior Límite superiorGlucosa mg/dl Suero ambos 70 110
hombres 0,5 1,2mujeres 0,4 1,1
Urea mg/dl Suero ambos 10 50Albúmina g/dl Suero ambos 3,4 4,8Sodio mEq/l Suero ambos 135 145
hombres 3,4 7,0mujeres 2,4 5,7
PCR mg/dl Suero ambos 0,0 0,5Troponina T µg/l Suero ambos 0,0 0,1Cistatina C mg/l Suero ambos 0,50 0,96BTP mg/l Suero ambos 0,36 0,82
SueroOrina
alfa-1 microglobulina mg/l Orina ambos 0,1 1,2MAU mg/l Orina ambos 0 30
Suero
Suero
NT-ProBNP pg/ml ambos varios propuestos
mg/dlCreatinina
Ácido Úrico mg/dl
CAPÍTULO III
RESULTADOS
CAPÍTULO III
RESULTADOS 67
RESULTADOS
Descripción de la población de estudio
En este estudio incluimos 138 pacientes consecutivos cuyas
características clínicas y analíticas fueron similares a las descritas en grandes
estudios poblacionales en los que se incluyen pacientes con ICA (tabla 9). La
mediana de edad de los pacientes fue de 74 años [67-80] y más de la mitad
fueron varones. La mayoría de los pacientes tenía historia previa de
hipertensión arterial y, aproximadamente dos terceras partes, presentaron IC
de novo. La mediana de FEVI fue del 50% y un 54% de los pacientes presentó
FEVI preservada (FEVI>45%). Como era de esperar en pacientes con ICA, la
mediana de la concentración plasmática de NT-proBNP fue superior a la
urinaria (3.345 [1.900-7.205] pg/ml frente a 73 [41-213] pg/ml; p<0,001). Los
pacientes con una FEVI reducida presentaron concentraciones plasmáticas de
NT-proBNP más altas que los pacientes con una FEVI preservada (4.298
[2.238-10.963] pg/ml frente a 2.933 [1.628-5.242]; p=0,018), mientras que las
concentraciones urinarias de NT-proBNP fueron similares en los pacientes con
una FEVI reducida o en aquellos con una FEVI preservada (92 [44-225] pg/ml
frente a 71 [40-195] pg/ml; p=0,77).
CAPÍTULO III
RESULTADOS 68
1. Influencia de la tasa de filtrado glomerular est imada sobre las concentraciones de NT-proBNP en orina y en plasma.
La tabla 10 muestra las características de los pacientes según el estado
de la función renal. Así, los pacientes con TFGe más bajas fueron mayores,
tuvieron una mayor prevalencia de anemia, peor clase funcional NYHA y
necesitaron soporte inotrópico hospitalario más frecuentemente. Además, los
pacientes con una TFGe más baja tuvieron niveles séricos de creatinina, urea,
ácido úrico y troponina T más altos, mientras que los niveles de hemoglobina y
albúmina fueron menores. De forma importante, las concentraciones de NT-
proBNP plasmáticas y urinarias fueron más elevadas en aquellos pacientes con
un mayor deterioro de la TFGe (p<0,001).
Las concentraciones de NT-proBNP plasmático correlacionaron
positivamente con los valores de NT-proBNP urinario (r=0,61, p<0,001; figura
14). Las correlaciones entre TFGe y NT-proBNP también fueron significativas
aunque menos potentes (r=-0,44 para el NT-proBNP plasmático y r=-0,37 para
el NT-proBNP urinario, p<0,001 para ambos; figura 15 y figura 16). Además, las
concentraciones de NT-proBNP plasmáticas y urinarias correlacionaron
positivamente con la edad y con los niveles de PCR y troponina T, mientras
que tan sólo la concentración plasmática de NT-proBNP correlacionó
negativamente con la FEVI (tabla 11).
La mediana del ratio entre el NT-proBNP urinario y plasmático fue 0,03
[0,01-0,06]. No hubo diferencias en el ratio de NT-proBNP entre las diferentes
categorías de TFGe (p=0,224) (tabla 10). Además, el ratio de NT-proBNP no
CAPÍTULO III
RESULTADOS 69
correlacionó significativamente con la TFGe (r=-0,11; p=0,213) y tan sólo
correlacionó positivamente con la FEVI (tabla 11).
Posteriormente, mediante un análisis de regresión lineal múltiple, se
investigaron los determinantes clínicos y analíticos de las concentraciones
plasmáticas y urinarias de NT-proBNP (tabla 11). Tal y como se ha mencionado
anteriormente, la TFGe mostró una correlación inversa con las concentraciones
plasmáticas y urinarias de NT-proBNP en los análisis univariables, pero tras el
ajuste multivariable, ésta tan sólo fue predictora independiente de las
concentraciones plasmáticas de NT-proBNP (y de una forma débil). Por otro
lado, el principal predictor independiente de las concentraciones urinarias de
NT-proBNP fue el NT-proBNP en plasma. Con todo, el mejor modelo,
incluyendo estas variables, tuvo una R2 ajustada de 0,35 (p<0,001) para el NT-
proBNP plasmático y 0,53 (p<0,001) para el NT-proBNP urinario.
Por último, los predictores independientes del ratio entre NT-proBNP urinario y
plasmático fueron la FEVI, la presencia de fibrilación/flutter atrial, el tratamiento
con antagonistas de aldosterona en el momento del ingreso hospitalario, un
historial previo de infarto cardiaco por elevación del segmento ST y los niveles
de PCR (tabla 11). Sin embargo, la capacidad predictiva del mejor modelo fue
muy débil ofreciendo una R2 ajustada de tan sólo 0,22 (p<0,001).
CAPÍTULO III
RESULTADOS 70
2. Influencia de marcadores bioquímicos específicos de función renal glomerular y tubular sobre las concentraciones de N T-proBNP para establecer su mecanismo de eliminación renal
Tal y como muestra la tabla 12, los niveles de NT-proBNP en orina
correlacionaron positivamente con sus niveles en plasma (r = 0,61; p <0,001,
figura 14). También correlacionaron con los de todos los parámetros de función
renal glomerular y tubular estudiados, especialmente con la concentración de
alfa-1 microglobulina urinaria (r= 0,68; p <0,001, figura 17). Cabe destacar que
la correlación con la TFGe es de signo negativo (tabla 12).
Para estudiar los determinantes clínicos y analíticos de los niveles
urinarios de NT-proBNP, así como el efecto independiente de los diferentes
parámetros de función renal glomerular y tubular se realizó un análisis de
regresión lineal múltiple. Los niveles urinarios de alfa-1 microglobulina (β =
0,50; p <0,001) y el NT-proBNP plasmático (β = 0,29; p <0,001) fueron los
principales predictores independientes de los niveles de NT-proBNP en orina;
mientras que la creatinina, MDRD, cistatina C, BTP y MAU, todos marcadores
principalmente de función renal glomerular, no alcanzaron significación
estadística (tabla 12). Otros predictores independientes de los niveles de NT-
proBNP en orina fueron la PCR, la albúmina sérica, el uso de
antialdosterónicos y la presencia de fibrilación auricular. Cabe destacar que el
modelo de regresión multivariable fue capaz de explicar la mayoría de la
variabilidad encontrada en los niveles de NT-proBNP urinario (R2=0,72,
p<0,001).
CAPÍTULO III
RESULTADOS 71
3. Valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP en orina comparado con el de NT-proBNP en plasma en pacientes con ICA
A lo largo del periodo de estudio, un total de 65 pacientes (47%)
presentaron eventos clínicos adversos: 33 pacientes fallecieron y 44 pacientes
fueron ingresados de nuevo en el hospital a causa de una descompensación de
la IC. La distribución de las características y los parámetros de laboratorio en
función de la aparición de eventos clínicos adversos se muestra en la tabla 13.
Los pacientes que presentaron eventos clínicos adversos eran de mayor edad,
tenían una prevalencia más alta de anemia e ICC y necesitaron apoyo
inotrópico más frecuente durante la hospitalización.
Los pacientes que presentaron eventos clínicos tenían una
concentración plasmática superior de NT-proBNP (4.561 pg/ml [2.191-8.631]
frente a 2.906 pg/ml [1.643-5.823]; p=0,03) (figura 18A) pero su concentración
urinaria de NT-proBNP fue similar (78 pg/ml [42-294] frente a 71 pg/ml [41-189];
p=0,62) (Figura 18B) en comparación con las de los pacientes que no sufrieron
eventos clínicos. Las concentraciones séricas de creatinina, nitrógeno ureico en
sangre y troponina T fueron también más altas en los pacientes que
presentaron eventos clínicos adversos; mientras que los valores de
hemoglobina y de TFGe fueron menores en estos pacientes.
En el análisis de regresión de Cox univariable, para cada 100 pg/ml de
aumento de la concentración plasmática de NT-proBNP se observó un mayor
riesgo de eventos clínicos adversos, y esta asociación no se modificó tras
introducir un ajuste multivariable (por 100 pg/ml; HR=1,001; IC del 95%, 1,004-
CAPÍTULO III
RESULTADOS 72
1,007; p=0,003) (tabla 14). El índice C en el modelo final fue de 0,75 (IC del
95%, 0,67-0,83) y el método bootstrap mostró validaciones internas buenas
(índice C, 0,75±0,039). Por el contrario, un cambio de 10 pg/ml en la
concentración urinaria de NT-proBNP no se asoció a la aparición de eventos
clínicos adversos en el análisis univariable (por 10 pg/ml; HR=1; IC del 95%,
0,998-1,001; p=0,55) (tabla 14). Al analizar la mortalidad y los reingresos por IC
como variables de valoración separadas, los resultados fueron muy similares:
el NT-proBNP plasmático fue un factor predictivo significativo para cada una de
estas variables (HR por 100 pg/ml de aumento del NT-proBNP en
plasma=1,006; IC del 95%, 1,003-1,009; p<0,001 para la mortalidad, y
HR=1,003; IC del 95%, 1,002-1,004; p=0,014 para el reingreso por IC),
mientras que el NT-proBNP urinario no tuvo valor predictivo (p>0,3 en ambos
casos).
Determinamos también el valor pronóstico de las concentraciones
plasmáticas y urinarias de NT-proBNP situadas por encima y por debajo de la
mediana. En los análisis de regresión de Cox univariables y multivariables, la
concentración plasmática de NT-proBNP por encima de la mediana (3.345
pg/ml) se asoció a un mayor riesgo de eventos clínicos adversos (HR=2,35; IC
del 95%, 1,41-3,93; p=0,001) (tabla 14). Sin embargo, la concentración urinaria
de NT-proBNP por encima de la mediana (73 pg/ml) no alcanzó significación
estadística como factor predictivo del pronóstico de eventos en el análisis
univariable (HR=1,2; IC del 95%, 0,79-1,96; p=0,46) (tabla 14). Además, al
analizar la capacidad predictiva adicional del NT-proBNP urinario al añadirlo al
NT-proBNP plasmático mediante el cálculo de la IDI, observamos que el NT-
CAPÍTULO III
RESULTADOS 73
proBNP urinario no proporcionaba una información pronóstica adicional
respecto a la de su concentración plasmática (IDI=0,00786; p=0,308, con el
método bootstrap).
La normalización de la concentración urinaria de NT-proBNP respecto a
los valores de creatinina urinaria (pg/mg creatinina urinaria) no mejoró los
resultados obtenidos con el NT-proBNP urinario. En consecuencia, el AUC para
la concentración de NT-proBNP en orina normalizada fue inferior, de 0,54 (IC
del 95%, 0,45-0,63; p=0,049). Los análisis de regresión de Cox univariables
mostraron también que la concentración urinaria de NT-proBNP normalizada no
se asociaba al riesgo de eventos clínicos adversos al considerarla una variable
continua (por pg/mg; HR=0,997; IC del 95%, 0,991-1,004; p=0,46) ni al
considerarla una variable categórica (>2,7 pg/mg; HR=1,106; IC del 95%, 0,68-
1,799; p=0,68).
En los análisis estratificados según la función renal o la FEVI, la
concentración plasmática elevada de NT-proBNP se asoció también a un
mayor riesgo de mortalidad y/u hospitalización por IC en todos los subgrupos,
excepto en los pacientes con una disfunción renal moderada-grave. En cambio,
el NT-proBNP urinario no predecía los eventos clínicos adversos en ninguno de
los subgrupos de pacientes (Figura 19A y B). Los análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier mostraron que una concentración plasmática de NT-proBNP
superior a la mediana se asociaba a un incremento de la tasa de mortalidad y/o
reingreso por IC (Figura 20A; prueba de log-rank, p=0,017), mientras que la
CAPÍTULO III
RESULTADOS 74
concentración urinaria de NT-proBNP por encima de la mediana no mostraba
esa asociación (Figura 20B; prueba de log-rank, p=0,465).
CAPÍTULO III
ANEXOS 75
ANEXOS
I. Figuras
Figura 14. Correlación entre las concentraciones plasmáticas y urinarias de NT-proBNP.
Figura 15. Correlación entre NT-proBNP plasmático y TFGe.
CAPÍTULO III
ANEXOS 76
Figura 16. Correlación entre NT-proBNP urinario y TFGe.
Figura 17. Correlación entre NT-proBNP urinario y alfa-1 microglobulina.
CAPÍTULO III
ANEXOS 77
Figura 18. Gráficos box plot de las concentraciones plasmáticas (A) y urinarias de porción NT-proBNP (B)
en pacientes que presentaron mortalidad y/o reingreso por IC y en pacientes que no sufrieron estos
eventos.
CAPÍTULO III
ANEXOS 78
Figura 19 . Asociación de las concentraciones plasmáticas (A) y urinarias (B) de porción NT-proBNP con
la mortalidad y/o el reingreso por IC en pacientes con ICA, estratificados mediante la filtración glomerular
estimada y la FEVI. En la figura se muestra el riesgo de mortalidad y/o reingreso por IC en los
participantes con concentraciones plasmáticas y urinarias de NT-proBNP por encima (alta) o por debajo
(baja) de la mediana de 3.345 pg/ml y 73 pg/ml respectivamente. Las razones de riesgos comparan las
concentraciones de NT-proBNP alta y baja en los distintos subgrupos de participantes con una TFGe ≥60
ml/min/1,73 m2 o < 60 ml/min/1,73 m2, así como en los que tenían una FEVI ≥45% o <45%. FGe:
filtración glomerular estimada
CAPÍTULO III
ANEXOS 79
Figura 20. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la mortalidad y/o el reingreso por IC según las
concentraciones plasmáticas (A) o urinarias (B) de NT-proBNP.
CAPÍTULO III
ANEXOS 80
II. Tablas
Tabla 9. Características clínicas y bioquímicas basales de la población total.
Variables Pacientes (n=138)
Edad (años) 74 [67-80]
Varones 74 (54)
Índice de masa corporal 28 [26-31]
Presión arterial sistólica (mmHg) 151±36
Frecuencia cardiaca (lat/min) 105±31
FEVI 50 [35-60]
Clase funcional de la NYHA III o IV previa 44 (32)
ICC 86 (62)
IC coronaria 48 (35)
Diabetes mellitus 70 (51)
Hipertensión 114 (83)
Fibrilación/flutter auricular 86 (63)
IMEST previo 36 (26)
Ictus previo 22 (16)
Anemia 64 (46)
Uso de fármacos inotrópicos en el hospital 2 (1,4)
Hemoglobina (g/dl) 12,5±2,1
Creatinina (mg/dl) 1,2 [0,9-1,5]
TFG estimada (ml/min/1,73 m2) 63±25
Nitrógeno ureico en sangre (mg/dl) 51 [39-72]
Albúmina (g/dl) 4,0±0,5
Sodio (mEq/l) 139±5,6
Ácido úrico (mg/dl) 7,7±2,7
PCR (mg/dl) 1,2 [0,5-3]
Troponina T (ng/ml) 0,01 [0,01-0,06]
NT-proBNP en plasma (pg/ml) 3.345 [1.900-7.205]
NT-proBNP en orina (pg/ml) 73 [41-213]
NT-proBNP en orina/creatinina en orina (pg/mg Cr) 2,7 [1,66-6,49]
Alfa-1 microglobulina 0,61 [0,26-1,37]
Tratamiento utilizado al ingreso
Bloqueador beta 74 (54)
Inhibidor de la ECA/ARA-II 72 (55)
AA 47 (34)
Diurético de asa 122 (88)
Los datos se expresan en forma de mediana [rango intercuartiles], en forma de media±desviación
estándar, o como número (porcentaje).
CAPÍTULO III
ANEXOS 81
Tabla 10. Características de los pacientes según el estado de la función renal.
GFR (mL ⁄ min ⁄ 1,73 m2)
Variables <30 (N=12) 30–59 (N=54) 60–90 (N=54) ≥90 (N=18) Valor p
Características clínicas basales
Edad 78 (72–84) 74 (66–84) 72 (62–78) 71 (51–77) 0,002
Hombres 6 (50) 27 (50) 31 (57) 10 (56) 0,513
IMC (kg/m2) 28 (23–32) 30 (26–31) 26 (29–32) 26 (25–29) 0,323
TAS (mm Hg) 157±68 143±31 157±37 141±49 0,455
FC (latidos/min) 110±26 100±26 104±32 128±42 0,221
FEVI 52 (34–60) 50 (30–60) 46 (35–60) 52 (38–61) 0,639
NYHA III-IV 8 (67) 17 (32) 15 (28) 4 (22) 0,029
ICC 9 (75) 34 (63) 32 (59) 11 (61) 0,444
IC isquémica 6 (50) 15 (28) 19 (35) 8 (44) 0,687
Diabetes mellitus 8 (67) 24 (44) 27 (50) 11 (61) 0,768
Hipertensión 10 (83) 47 (87) 44 (83) 13 (72) 0,262
Hiperlipidemia 6 (50) 24 (44) 19 (35) 5 (28) 0,113
Fibrilación atrial/flutter 6 (50) 34 (63) 36 (69) 8 (56) 0,678
Bloqueo de rama 3 (25) 18 (33) 15 (28) 6 (33) 0,954
IMEST previo 6 (50) 14 (26) 12 (22) 4 (22) 0,137
Infarto previo 1 (8) 10 (19) 8 (15) 3 (17) 0,874
Anemia 11 (92) 25 (46) 20 (37) 8 (44) 0,021
EPOC 2 (17) 6 (11) 9 (17) 1 (6) 0,720
Uso intrahospitalario de inotrópicos 6 (50) 7 (13) 5 (9) 1 (6) 0,004
Tratamiento al ingreso
Beta-bloqueantes 5 (42) 26 (48) 21 (39) 10 (55) 0,972
Inhibidores ECA 7 (58) 33 (61) 34 (63) 12 (67) 0,853
Antagonistas de la Aldosterona 3 (25) 11 (20) 4 (7) 5 (28) 0,449
Diuréticos del Asa 11 (92) 37 (69) 28 (52) 13 (72) 0,199
Parámetros de laboratorio
Hemoglobina (g/dL) 10,0±1,6 12,4±1,9 13,1±2,0 12,7±2,0 <0,001
Glucosa (mg/dL) 142±77 171±71 171±86 170±96 0,692
Creatinina (mg/dL) 2,4 (2,1–2,7) 1,4 (1,2–1,6) 0,95 (0,82–1,15) 0,69 (0,60–0,82) <0,001
TFGe(mL ⁄ min ⁄ 1.732) 24±4 46±9 73±9 110±15 <0,001
Urea (mg/dL) 125 (107–140) 68 (50–87) 44 (36–52) 36 (32–49) <0,001
Albúmina (g/dL) 3,7±0,4 3,9±0,4 4,3±0,4 4,1±0,5 <0,001
Sodio (mEq/L) 138±6 138±6 139±5 137±4 0,386
Ácido Úrico (mg/dL) 10,5±3,8 8,6±2,3 7,0±2,0 5,5±1,6 <0,001
PCR(mg/dL) 2,4 (0,5–3,8) 1,3 (0,6–6,0) 1,0 (0,4–1,7) 0,8 (0,4–2,2) 0,163
Troponina T (ng/mL) 0,05 (0,01–0,12) 0,03 (0,01–0,06) 0,02 (0,01–0,04) 0,01 (0,01–0,04) <0,001
NT-proBNP urinario (pg/mL) 603 (72–2945) 153 (52–317) 71 (41–159) 52 (36–79) <0,001
NT-proBNP plasmático (pg/mL) 7804 (3528–24,642)
5508 (2932–11,195)
2358 (1360–3600)
1987 (1496–4646)
<0,001
Ratio NT-proBNP (orina/plasma) 0,07 (0,02–0,13) 0,02 (0,01–0,06) 0,02 (0,01–0,05) 0,02 (0,02–0,07) 0,224
IMC: Índice de masa corporal; TAS: Tensión arterial sistólica; FC: frecuencia cardiaca;
CAPÍTULO III
ANEXOS 82
Tabla 11. Análisis de correlación y determinantes independientes de NT-proBNP plasmático y urinario y el
ratio de NT-proBNP por análisis de regresión linear múltiple.
NT-proBNP plasmático NT-proBNP urinario Ratio NT-proBNP
Univarible Multivariable Univarible Multivariable Univarible Multivariable
Variables R P β P R P β P R P β P
NT-proBNP plasmático
(ng/mL) 0,61 <0,001 0,52 <0,001
FEVI -0,27 0,001 -0,258 0,002 -0,09 0,282 0,17 0,016 0,21 0,013 0,23 0,008
Albúmina (g/dL) -0,46 <0,001 -0,36 <0,001 -0,44 <0,001 -0,24 <0,001 -0,13 0,123 - 0,79
PCR (mg/dL) 0,24 0,006 - 0,146 0,25 0,003 0,17 0,009 0,09 0,303 0,21 0,011
Tratamiento antagonistas
de aldosterona al ingreso - 0,823 -0,15 0,024 -0,18 0,031
Fibrilación atrial/flutter - 0,637 -0,16 0,009 -0,19 0,02
IAM con elevación del
segmento ST previo - 0,093 0,14 0,034 0,27 0,002
NYHA clase III ó IV - 0,120 - 0,397 - 0,279
Edad 0,22 0,009 0,22 0,008 0,22 0,011 - 0,950 0,06 0,475 - 0,310
IMC (Kg/m2) -0,17 0,068 - 0,211 -0,06 0,505 - 0,673 -0,11 0,234 - 0,112
PSS (mm Hg) 0,15 0,200 - 0,556 -0,06 0,639 - 0,313 0,19 0,140 - 0,210
Troponina T (ng/dL) 0,40 <0,001 0,18 0,17 0,42 <0,001 - 0,251 0,09 0,313 - 0,192
TFGe (mL/min/1.732) -0,44 <0,001 -0,17 0,018 -0,37 <0,001 - 0,126 -0,11 0,213 - 0,480
IMC: Índice de masa corporal; PSS: Presión sanguínea sistólica
CAPÍTULO III
ANEXOS 83
Tabla 12. Correlación de NT-proBNP urinario con NT-proBNP plasmático y con parámetros de función
renal.
NT-proBNP urinario
Univariable Multivariable
Variables R P β P
Creatinina (mg/dL) plasma 0,38 <0,001 - 0,29
MDRD-4 (ml/min/1,73m2) -0,34 <0,001 - 0,23
Cistatina C (mg/l) plasma 0,36 <0,001 - 0,19
BTP (mg/l) plasma 0,30 <0,001 - 0,32
alfa-1 microglobulina (mg/l) orina 0,68 <0,001 0,50 <0,001
MAU (mg/ml) orina 0,46 <0,001 - 0,57
NT-proBNP (pg/ml) plasma 0,61 <0,001 0,29 <0,001
PCR (mg/ml) plasma 0,24 0,005 0,15 0,003
Albúmina (g/ml) plasma -0,45 <0,001 -0,18 0,001
Fibrilación atrial - - -0,12 0,013
Uso de aldosterona - - -0,11 0,18
Para evitar el efecto de colinealidad, debido a la extremadamente alta correlación, creatinina y MDRD así como BTP y
Cistatina C, no fueron introducidos de forma conjunta en los modelos multivariables. Las “Hazard Ratio” y “p” para el
resto de variables mostradas corresponden al modelo de BTP.
CAPÍTULO III
ANEXOS 84
Tabla 13. Características clínicas y de laboratorio basales de la población en estudio según la mortalidad
y/o reingreso por IC.
Variables Sin eventos (n=73) Eventos (n=65) p
Edad (años) 73 [62-79] 76 [69-82] 0,037
Varones 41 (56%) 33 (51%) 0,53
Índice de masa corporal 29 [26-32] 28 [26-32] 0,9
Presión arterial sistólica (mmHg) 156±34 148±36 0,21
Frecuencia cardiaca (lati/min) 100±34 99±29 0,98
FEVI 52 [38-60] 49 [30-60] 0,43
Clase funcional de la NYHA III o IV previa 12 (16%) 32 (49%) <0,001
ICC 38 (52%) 48 (74%) 0,008
IC coronaria 22 (30%) 26 (40%) 0,23
Diabetes mellitus 32 (44%) 38 (59%) 0,09
Hipertensión 62 (86%) 52 (80%) 0,34
Fibrilación/flutter auricular 42 (59%) 44 (68%) 0,3
IMEST previo 14 (19%) 22 (34%) 0,05
Ictus previo 10 (14%) 12 (19%) 0,45
Anemia 27 (27%) 37 (57%) 0,019
Uso de fármacos inotrópicos en el hospital 6 (8%) 13 (20%) 0,045
Hemoglobina (g/dl) 13±2 12±2 0,01
Creatinina (mg/dl) 1 [0,8-1,3] 1,2 [1-1,7] 0,01
TFG estimada (ml/min/1,73 m2) 69±24 56±25 0,003
Nitrógeno ureico en sangre (mg/dl) 47 [36-59] 58 [47-99] <0,001
Albúmina (g/dl) 4,1±0,4 4±0,5 0,18
Sodio (mEq/l) 138±6 138±5 0,64
Ácido úrico (mg/dl) 7,5±2,4 8±2,9 0,24
PCR (mg/dl) 1 [0,6-3] 1,3 [0,4-3,4] 0,93
Troponina T (ng/ml) 0,01 [0,01-0,04] 0,02-[0,01-0,06] 0,029
Tratamiento al alta
Bloqueadores beta 44 (60%) 30 (53%) 0,383
Inhibidores de la ECA/ARA-II 64 (88%) 48 (84%) 0,571
AA 31 (43%) 16 (28%) 0,09
Diuréticos de asa 69 (95%) 53 (93%) 0,729
Los datos se expresan en forma de mediana [rango intercuartiles], en forma de media±DE, o como
número (%).
CAPÍTULO III
ANEXOS 85
Tabla 14. Análisis de riesgo de regresión de Cox para los factores predictivos de la mortalidad por todas
las causas y/o el reingreso por IC a
Univariable Multivariable b HR p HR p
Edad 1,03 (1,01-1,06) 0,008 — 0,235
Clase funcional de la NYHA III o IV previa 3,34 (2,03-5,49) <0,001 3,58 (2,16-5,93) <0,001
IMEST previo 1,81 (1,08-3,04) 0,024 1,69 (1,01-2,85) 0,047
ICC 1,82 (1,05-3,17) 0,034 — 0,23
Diabetes mellitus 1,65 (1,01-2,71) 0,049 — 0,08
Anemia 1,75 (1,07-2,87) 0,026 — 0,24
Uso de fármacos inotrópicos en el hospital 2,17 (1,18-3,99) 0,012 — 0,27
Troponina T 2,61 (1,5-4,55) 0,001 2,5 (1,36-4,61) 0,003
Nitrógeno ureico en sangre 1,007 (1,002-1,012) 0,006 — 0,09
TFG estimada 2,2 (1,33-3,65) 0,002 — 0,09
NT-proBNP en plasma por 100 pg/ml 1,003 (1,001-1,006) 0,01 1,004 (1,001-1,007) 0,003
NT-proBNP en plasma>3.345 pg/ml 1,86 (1,13-3,06) 0,014 2,35 (1,41-3,93) 0,001
NT-proBNP en orina por 10 pg/ml 1,15 (0,79-1,68) 0,55
NT-proBNP en orina>73 pg/ml 1,2 (0,79-1,96) 0,46
a Todas las variables con un valor de p < 0,10 en el análisis univariable se indican en la tabla y se
incluyeron en el modelo multivariable.
b La concentración plasmática de NT-proBNP se analizó por separado como variable cuantitativa y
categórica. Se indica la HR multivariable y el valor de p para otras variables calculado a partir del modelo
cuantitativo.
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN
LIMITACIONES
CONCLUSIONES
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 87
DISCUSIÓN
En este trabajo, tratamos de averiguar cómo influye la IR en el
aclaramiento de NT-proBNP en pacientes con ICA utilizando para ello medidas
simultáneas de la concentración de NT-proBNP en sangre y orina. Los
pacientes incluidos en el estudio tenían, de media, una IR “moderada” según la
clasificación de la Nacional Kidney Fundation67.
1) Pudimos comprobar en este grupo de pacientes, que tanto la
concentración plasmática como urinaria de NT-proBNP aumenta
exponencialmente cuando la función renal empeora. Sin embargo, tras un
ajuste multivariable, encontramos que la TFGe fue predictor independiente de
NT-proBNP plasmático pero no del NT-proBNP urinario. Observamos también
que NT-proBNP plasmático fue el principal factor predictivo independiente de la
concentración de NT-proBNP urinario y además que el ratio entre NT-proBNP
en plasma y orina fue independiente de la función renal. Con estos datos
podría decirse que, en estos pacientes con IR, la elevación de NT-proBNP
circulante no se debe fundamentalmente a una disminución de su aclaramiento
renal, proponiéndose como mecanismo alternativo un probable aumento de su
secreción a nivel cardiaco como consecuencia de un mayor estrés
cardiovascular en estos pacientes. Esto último debería ser confirmado con
análisis funcionales.
Dado que el peso molecular de NT-proBNP es de 8,5 kDa, se clasifica
como una proteína de bajo peso molecular (1-50 kDa68,69,70). Las proteínas de
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 88
bajo peso molecular filtran libremente a través del glomérulo y son
metabolizadas normalmente por las células del epitelio tubular sin que
intervenga ningún otro proceso como la reabsorción o secreción tubular. La
fracción de excreción de las proteínas de bajo peso molecular está
determinada en su mayor parte por el peso molecular, aunque también podrían
influir factores estéricos y electrostáticos69. Por lo tanto, en el grupo de
pacientes que estudiamos nosotros, la función glomerular no debería ser el
factor principal que determine la concentración de NT-proBNP ni en sangre ni
en orina.
Van Kimmenade y colaboradores11 han demostrado recientemente, en
un estudio con pacientes hipertensos sometidos a angiografía por sospecha de
estenosis arterial renal, que el aclaramiento de BNP y de NT-proBNP depende
de la función renal de manera similar. Estos autores encontraron que ni la
concentración plasmática de BNP ni la de NT-proBNP estaba influenciada por
su fracción de extracción, sugiriendo que la concentración plasmática de estos
péptidos natriuréticos podría estar determinada principalmente por la secreción
cardiaca y en menor medida, por el aclaramiento renal. Esta teoría concuerda
con nuestro estudio, a pesar de que nuestros pacientes presentaban un riesgo
mayor debido a su peor función renal. Además, se ha demostrado en estudios
previos, que NT-proBNP plasmático y urinario son el principal factor de riesgo
de muerte, manteniendo su valor pronóstico independientemente de la función
renal21,71.
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 89
2) En nuestra población, encontramos una relación inversa entre la
concentración urinaria de NT-proBNP y la TFGe (tabla 12). Estos resultados
van en contra de lo esperado cuando la capacidad de excreción de los riñones
es menor, al producirse un daño renal. Ng y colaboradores72 fueron los
primeros que describieron esta correlación inversa en 34 pacientes
hospitalizados con IC estabilizada aunque no entre pacientes control
electrocardiográficamente normales con valores considerablemente bajos de
NT-proBNP. Cortes y colaboradores16 mostraron resultados similares en 96
pacientes ambulatorios con IC crónica y sugieren también que el NT-proBNP
urinario puede ser utilizado como marcador para el diagnóstico y pronóstico de
pacientes con IC de manera similar al NT-proBNP plasmático. Más
recientemente, Michielsen y colaboradores17 describieron también una fuerte
relación inversa entre el NT-proBNP urinario y la TFGe en 47 pacientes
hospitalizados, aunque encontraron que NT-proBNP plasmático era mejor que
NT-proBNP urinario para diagnosticar IC. A diferencia del nuestro, todos los
estudios anteriores, se diseñaron para evaluar la importancia diagnóstica o
pronóstica del NT-proBNP urinario, pero no evalúan el impacto específico de la
IR en los valores de los péptidos. Además, nuestro estudio también difiere en el
momento de la recogida de muestras de orina y plasma. Nosotros recogimos
las muestras a la llegada al servicio de urgencias y no cuando los pacientes ya
estuvieron estabilizados con el tratamiento y listos para el alta hospitalaria. Las
concentraciones de NT-proBNP más elevadas que se observan en nuestro
estudio comparadas con las anteriores, pueden deberse a que la medicación
para la IC podría reducir potencialmente el NT-proBNP plasmático.
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 90
No debe sorprender el hecho de que NT-proBNP plasmático
correlacione positivamente con NT-proBNP urinario ya que el NT-proBNP del
plasma es excretado a través de los riñones. Como era de esperar,
encontramos que una disminución de la función renal estaba asociada de
forma independiente con concentraciones más altas de NT-proBNP en plasma.
Además, cuando combinamos NT-proBNP plasmático y los parámetros de
función renal en un modelo de ajuste simple, NT-proBNP plasmático fue el
principal factor predictivo independiente de la concentración urinaria de NT-
proBNP, mientras que TFGe no fue predictor. Además, tanto en pacientes con
IR como en aquellos que no la padecían, encontramos que el cociente de
concentraciones NT-proBNP plasma/orina no estaba asociado con la TFGe.
Por último, y tal como suele ocurrir en la práctica clínica, obtuvimos un amplio
intervalo de concentraciones de NT-proBNP en nuestros pacientes con IR;
intervalo que podría no estar explicado tan solo por dicho estado de IR.
Nuestros resultados contrastan con los de Linssen y colaboradores73. Estos
autores han mostrado recientemente que la excreción renal de NT-proBNP en
pacientes con IC crónica es significativamente menor que en los controles
sanos y han visto que la reducción de la excreción urinaria de NT-proBNP
podría estar asociada con una perfusión renal disminuida, pero no con la TFGe.
Basándose en estos hallazgos, sugieren que la excreción reducida de NT-
proBNP podría estar relacionada con una alteración tubular en el manejo del
NT-proBNP en respuesta a cualquier reducción de la perfusión renal y/o
aumentos de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP.
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 91
Por otro lado, en nuestro trabajo comprobamos que los niveles urinarios
de alfa-1 microglobulina, junto con los de NT-proBNP en plasma, fueron los
principales predictores independientes de los niveles de NT-proBNP urinarios
mientras que los marcadores de función renal glomerular no alcanzaron
significación estadística. Alfa-1 microglobulina es una glicoproteína de bajo
peso molecular (33 KDa) que, en condiciones normales, pasa con facilidad al
filtrado glomerular. Normalmente, alfa-1 microglobulina, filtra libremente por el
glomérulo renal y es parcialmente reabsorbida a nivel tubular, concretamente a
nivel del túbulo proximal. Se ha demostrado que su concentración urinaria está
aumentada en pacientes con afectación renal de origen tubular74. El hecho de
que los niveles urinarios de alfa-1 microglobulina y los niveles plasmáticos de
NT-proBNP fueran los principales predictores del NT-proBNP a nivel urinario
puede sugerir como mecanismos implicados en la elevación de NT-proBNP
urinario observada en pacientes con IC e IR: una mayor producción de NT-
proBNP a nivel cardiaco que se filtra libremente y aparece en orina como
consecuencia de un mayor estrés cardiovascular; y una disminución de la
reabsorción del NT-proBNP a nivel renal como consecuencia de disfunción
tubular renal.
3) Por último exploramos el valor pronóstico de la concentración
urinaria de NT-proBNP en pacientes con ICA y la comparamos con la
concentración plasmática de NT-proBNP. En consonancia con lo indicado por
estudios previos observamos que, en nuestra población de pacientes
hospitalizados con ICA, la concentración plasmática elevada de NT-proBNP se
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 92
asoció con un riesgo mayor de eventos clínicos adversos, mientras que la
concentración urinaria de NT-proBNP no mostró utilidad pronóstica.
Se ha observado que la determinación en plasma de la concentración de
péptidos natriuréticos es útil como adyuvante en la evaluación clínica estándar
para el diagnóstico y la estratificación del pronóstico en los pacientes con ICA.
Como tal, la utilidad de las determinaciones plasmáticas de los péptidos
natriuréticos ha sido reconocida e incorporada en documentos y guías de
consenso para el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con ICA.
En cambio, es poco lo que se sabe hoy día acerca de la utilidad clínica de la
concentración de NT-proBNP en orina. Un reducido número de estudios
previos han mostrado que la determinación de péptidos natriuréticos en orina
podría ser útil para la detección de la disfunción sistólica ventricular izquierda y
la predicción de eventos clínicos adversos en los pacientes con IC. Sin
embargo, no todos los estudios han presentado resultados concordantes. Por
ejemplo, Michielsen y cols. han indicado recientemente que las
concentraciones urinarias de NT-proBNP presentan una gran variabilidad en un
mismo individuo y entre distintos individuos, y que tienen una sensibilidad y un
valor predictivo negativo relativamente bajos para la detección de la disfunción
sistólica ventricular izquierda en pacientes con ICA, lo cual sugiere que las
concentraciones urinarias de NT-proBNP deben interpretarse con precaución
en este contexto.
En este mismo sentido, en el presente estudio hemos observado que la
concentración urinaria de NT-proBNP no predijo la aparición de eventos
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 93
clínicos adversos en pacientes hospitalizados por ICA, y estos resultados se
mantuvieron inalterados tras introducir una estratificación de la población según
la FEVI o la función renal. Es de destacar que nuestros resultados contrastan
con los de estudios previos en los que se ha indicado un aumento del riesgo de
eventos cardiovasculares adversos en los pacientes con concentraciones
elevadas de péptidos natriuréticos en orina, aunque estos estudios se
realizaron habitualmente en pacientes con IC ambulatorios, más estables, a
diferencia de nuestro estudio llevado a cabo en pacientes con una situación
clínica inestable; cuando menos en el contexto de la ICA, nuestros resultados
parecen sugerir que la determinación de péptidos natriuréticos en orina tiene
menor utilidad pronóstica.
Dado que el NT-proBNP es una proteína de bajo peso molecular (8,5
kDa) que es filtrada libremente a través del glomérulo, observamos —tal como
se esperaba— que el NT-proBNP en orina aumentaba con el incremento de la
concentración plasmática de NT-proBNP. De hecho, observamos que el NT-
proBNP plasmático fue el principal factor predictivo independiente de la
concentración urinaria de NT-proBNP. Sin embargo, en contra de lo esperado,
observamos que las concentraciones urinarias de NT-proBNP en nuestra
cohorte global eran inferiores a las que tal vez podría predecir la concentración
plasmática elevada de NT-proBNP observada en nuestros pacientes con ICA.
De hecho, observamos que el cociente de concentraciones en plasma/orina de
nuestros pacientes (cociente=46) era al menos 3 veces superior al de los
pacientes ambulatorios con IC, que tenían unos valores urinarios de NT-
proBNP relativamente comparables, pero unas cifras plasmáticas
CAPÍTULO IV
DISCUSIÓN 94
considerablemente inferiores. Nuestros resultados contrastan con el hecho de
que se haya propuesto que un aumento de la carga de NT-proBNP en la luz
tubular secundaria a una concentración plasmática superior satura los
mecanismos de reabsorción del péptico, con el consiguiente aumento de las
concentraciones urinarias de NT-proBNP. El potencial papel de la degradación
del NT-proBNP en la orina es muy improbable, puesto que las concentraciones
de NT-proBNP de nuestros pacientes fueron comparables a las de otros
estudios; además, se sabe que el NT-proBNP es excepcionalmente estable en
la orina, lo cual hace que esta posibilidad sea remota.
CAPÍTULO IV
LIMITACIONES 95
LIMITACIONES
Las limitaciones de nuestro estudio son similares a las de cualquier estudio
observacional de un solo centro. La población de estudio es una muestra
seleccionada de pacientes ingresados por ICA en el servicio de cardiología de
un hospital universitario terciario y así, los resultados obtenidos podrían no ser
generalizables a otras poblaciones. Se debería estudiar la utilidad de las
concentraciones urinarias de NT-proBNP en grupos más amplios de pacientes
con ICA. El pequeño tamaño muestral y el número relativamente bajo de
pacientes incluidos en cada grupo dificultan también poder extraer
conclusiones sólidas. La validez de nuestros resultados en otras poblaciones
está por establecer. Concretamente, sería preciso examinar la utilidad de las
concentraciones urinarias de NT-proBNP en grupos de pacientes con IC aguda
más amplios. Obtuvimos el ratio de filtración glomerular estimado usando una
simple medida de creatinina en lugar de medirlo invasivamente. Obviamente,
es preferible a la medida invasiva pero proporciona menos información en el
contexto de la ICA. Además, la fórmula MDRD simplificada subestima la tasa
de filtrado glomerular en los rangos más bajos y no ha sido ampliamente
aceptada como medida de la función renal en el marco de la ICA75. Además, no
se incluyeron pacientes trasplantados cardiacos, por lo que nuestros resultados
podrían no ser extrapolables a esa población específica. La presencia de
variables no medidas como la actividad de isquemia coronaria, anormalidades
diastólicas (índice de masa ventricular izquierda, Doppler tisular, etc.), o
severidad de la enfermedad cardiaca valvular no se tuvieron en cuenta en
nuestros análisis de regresión lineal multivariable para predicción de NT-
CAPÍTULO IV
LIMITACIONES 96
proBNP plasmático y urinario; dadas las numerosas anormalidades cardiacas
que los pacientes con IR e IC tienden a tener, es razonable esperar que la
inclusión de estas covariables relevantes pudieran producir una debilitación en
las asociaciones entre función renal y valores de NT-proBNP. Dado que
utilizamos la primera muestra de orina obtenida al ingresar en el hospital para
la determinación del NT-proBNP urinario, no pudimos evaluar ni la cantidad
total de excreción urinaria de NT-proBNP en una muestra de orina de 24 h ni la
excreción fraccional de NT-proBNP. Otra consideración a tener en cuenta es la
falta de métodos estandarizados para la determinación del NT-proBNP urinario,
que incluiría un uso del mismo preparado peptídico, y de las mismas unidades,
valores de referencia y valores de corte76. Por último, se observó una
asociación inversa entre TFGe y NT-proBNP, y en esos pacientes el ratio NT-
proBNP fue independiente de la función renal, aunque disponemos de escasos
de pacientes con IR severa (categorizados con TFGe < 30 ml/min/1,73m2).
CAPÍTULO IV
CONCLUSIONES 97
CONCLUSIONES
1. El deterioro de la función renal glomerular se asocia con un aumento de las
concentraciones de NT-proBNP tanto a nivel plasmático como urinario. Sin
embargo, el filtrado glomerular renal no es predictor independiente de las
concentraciones urinarias de NT-proBNP.
2a. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP fueron el mejor predictor de las
concentraciones urinarias de NT-proBNP. Esto podría deberse a una mayor
producción de NT-proBNP a nivel cardiaco como consecuencia del mayor
estrés cardiovascular al que están sometidos los enfermos con afectación
cardiaca y renal concomitante.
2b. Sugerimos que la presencia de disfunción tubular renal podría estar
implicada en el aumento de niveles de NT-proBNP urinarios que se observa en
pacientes con IR ya que, a diferencia de los marcadores de filtrado glomerular
renal, el biomarcador alfa-1 microglobulina, como parámetro de función tubular
renal, fue predictor independiente de los niveles urinarios de NT-proBNP. En
este sentido, una disminución de la reabsorción de NT-proBNP a nivel del
túbulo proximal favorecería un aumento de los niveles urinarios de NT-proBNP.
3. Consideramos que los niveles urinarios de NT-proBNP no deben ser
utilizados con fines pronósticos en pacientes con ICA debido a que los niveles
plasmáticos de NT-proBNP se asocian de forma independiente con el
pronóstico de los pacientes con ICA pero, por el contrario, los niveles urinarios
CAPÍTULO IV
CONCLUSIONES 98
de NT-proBNP no presentan asociación con la aparición de eventos durante el
seguimiento en este tipo de pacientes.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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