Definición y clasificación de la ODR
Elisa del Valle
Consejo de Litiasis Renal y Metabolismo Oseo Mineral de la ANBA Grupo Metabolismo Oseo y Mineral de la SAN Instituto de Investigaciones Metabólicas , Buenos Aires Fresenius Medical Care, Buenos Aires
Lesiones Oseas en ERC
Alto Recambio Oseo
Osteítis FIbrosa
Bajo Recambio Oseo Osteomalacia
Enfermedad ósea Adinámica
Enfermedad Mixta
La evaluación y diagnóstico definitivo de la osteodistrofia requiere de biopsia ósea
Evaluación de la osteodistrofia renal
INDICACIONES CLINICAS DE BIOPSIA OSEA
Inconsistencias entre los parámetros bioquímicos que dificultan
una interpretación definitiva
Fracturas óseas no explicadas - Dolor óseo persistente
Hipercalcemia /Hipofosfatemia no explicable
Calcificación vascular progresiva severa
Sospecha de sobrecarga o toxicidad por aluminio u otros metales
Previo a PTX si hubo exposición significante al aluminio en el pasado
Considerarla previo al tratamiento con bifosfonatos
Incluyen pero no están limitadas a
Evaluación de la osteodistrofia renal
• Para la interpretación de la BO se acordó el uso de 3 descriptores
Histológicos
VOLUMEN OSEO
TURN OVER OSEO
MINERALIZACION OSEA SISTEMA TMV
- Da más información sobre otros parámetros además del recambio o turnover óseo - Esta nueva clasificación implica ser valorada por histomorfometría y aporta una descripción clínicamente relevante de la patología ósea subyacente que ayuda a a comprender la fisiopatología de la lesión y por lo tanto guía el tratamiento - El termino osteoporosis no debería usarse para describir la fragilidad ósea alterada de los pacientes con IRC
TURN OVER OSEO
- Refleja la tasa de recambio esquelético, que normalmente es un proceso
acoplado de resorción y formación ósea.
- Es valorado por histomorfometría dinámica usando la técnica de doble
marcación con tetraciclina. La tasa de formación ósea (BFR) es un parámetro
aceptable para valorar turnover
- BFR: se calcula matematicamente. La longitud de la marcación con tetraciclina
(superficie de mineralización por superficie ósea [MS/BS]) multiplicado
por la distancia entre las marcaciones (tasa de aposición mineral [MAR]) es el
área de hueso nuevo formado durante el intervalo de marcaciones
En otras palabras, el BFR depende tanto de la tasa de aposición de mineral en la
superficie y la superficie total comprometida en la formación de hueso:
BFR : MS/BS x MAR
MINERALIZACION OSEA
Refleja cuan bien calcificado se vuelve el colageno óseo durante la fase de
formación.
- Se valora en la histomorfometría estática por mediciones del volumen del
osteoide y del espesor del osteoide.
- En la dinámica por mediciones basadas en la marcación de tetraciclina del
retraso de la mineralización (mineralization lag time) y el tiempo de
maduración del osteoide.
- Mineralization lag time (Mlt/day): Representa el intervalo promedio de tiempo entre la formación del osteoide y su posterior mineralización Se calcula dividiendo el ancho del osteoide por la tasa de aposición - Tasa de aposición de mineral (MAR) Velocidad a la cual nuevo hueso esta siendo agregado a la Superficie trabecular ( se mide como la distancia entre las marcas de tetraciclina / por el intervalo en días entre las 2 marcaciones - Dentro de las causas de impedimento de la mineralización se incluye bajos niveles nutricionales de vitamina D, acidosis, o toxicidad aluminica
Indica la cantidad de hueso por unidad de volumen de tejido.
- Se valora con histomorfometría estática midiendo el volumen óseo en el
hueso trabecular. Algunas veces las mediciones del volumen de hueso
cortical y su espesor pueden proveer información útil adicional.
- Está relacionado con la fragilidad- Si bien en OP están tanto el Vol trab
y cortical, en el pte renal es frecuentemente diferente- En HPTS el vol
óseo cortical está pero el vol trabecular puede estar
- Los determinantes del volumen óseo incluyen edad, sexo, raza, factores
genéticos, nutrición, desórdenes endocrinos, estimulo mecánicos,
toxicidades, función neurológica, aporte vascular, factores de
crecimiento, y citoquinas.
VOLUMEN OSEO
Low
bone turnover
Clasificación de ODR
Abnormal
mineralization
Low
bone volume
High
bone turnover
Normal
mineralization
Normal
bone volume
High
bone volume
Normal
bone turnover
Clasificación de Osteodistrofia Renal
< 1995 > 1995
Normal Leve OF Mixta OM EOA
Tipos de ODR antes y después de 1995
%
Prevalencia de tipos de Enf Osea en las biopsias óseas de pacientes con CKD-MBD
Revisión de estudios entre 1983 y 2006 Normal Leve OF Mixta OM EOA
34%
32%
19%
2% 2%
18%
5%
5%
50%
2%
20%
HEMODIALISIS DIALISIS PERITONEAL
La medición de FAL y FAIO en el diagnóstico y evaluación del paciente con ERC
pueden ser utilizadas como un test adyuvante para evaluar la enfermedad ósea
La FAIO es específica del hueso puede ser usada cuando la situación clínica es
mas ambigua
La FAL es más barata y es útil para valorar la respuesta al tratamiento
o para determinar el estado del recambio óseo cuando la interpretación de
la PTH no es clara
Tener presente estos test en el tratamiento individual de los pacientes
Recomiendan
PATOGENESIS DEL HIPERPARATIROIDISMO
SECUNDARIO EN ERC
Ca++
1,25 D Pi
ERC
PTH PTH
Secreción y Síntesis PTH
Hiperparatiroidismo Secundario
Hiperplasia Paratiroidea
Aumento Morbimortalidad Cardiovascular
Enfermedad Ósea Alto Recambio
osteítis fibrosa desmineralización fracturas dolor óseo
FGF23
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Se asocia a Alteración en la Homeostasis del Calcio – Fósforo y en la síntesis de Calcitriol
Rol clave
Desarrollo del
HPT s
Enfermedad Renal Crónica
1,25 (OH)2D3
PATOGENESIS HPT SECUNDARIO
ERC Calcio
VDR
Ca RS
Fósforo
Secreción PTH
Síntesis PTH
Proliferación
Paratiroides de la actividad de
1α hidroxilasa renal
Levin A et al. Kidney Int 2007;71:31–8
n=1814 †p<0.001
iPTH (pg/mL)1,25 D (pg/mL)25 D (ng/mL)
n=61 n=117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n=93
†
0
50
100
150
200
250
300
79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20
eGFR Interval (mL/min/1.73 m2)
iPT
H l
eve
l (p
g/m
L (
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1.2
5(O
H) 2
D3
2
5(O
H)D
3
≥80
†
13%
60%
Valores 25(OH) D3 - 1,25(OH)2 D3 y PTH por niveles de FG
Patogénesis de las alteraciones del metabolismo mineral en ERC Isakova T & Wolf M Kidney Int 2010, 78: 947 – 949
Visión tradicional de los mecanismos que mantienen HPT 2° en ERC avanzada
Visión actual de los mecanismos que inician HPT 2° en ERC
Rol del Fosforo
Rol 1,25 (OH) D3
PATOGENESIS HPT SECUNDARIO
Rol del Calcio y RS Ca
Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
DNA Synthesis
Transcription
Post-transcriptional
processing
Pre
mRNA
DNA
Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por el fósforo
de P
la síntesis
de PTH a nivel postranscripcional
mRNA
Kilav R et al.J Clin Invest. 1995 July; 96: 327–333
Proliferación Paratiroidea
secreción PTH
DNA Synthesis
Transcription
Post-transcriptional
processing
Pre
mRNA
DNA
mRNA
1,25(OH)2 D
la síntesis
de PTH a nivel transcripcional
J Silver, T Naveh-Many J Clin Invest.1986,78:1296–1301
proliferación cel PT
VDR paratiroideo
la expresión del CaSR
Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por 1,25(OH)2 D
DNA Synthesis
Transcription
Post-transcriptional
processing
Pre
mRNA
DNA
mRNA
En la ERC el de 1,25(OH)2 D
la inhibición de la transcripción del gen de PTH
J Silver, T Naveh-Many J Clin Invest.1986,78:1296–1301
Síntesis de PTH
y secreción
Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por 1,25(OH)2 D
FGF 23 25(OH)D
P Nº de nefronas
Rol del Fosforo
Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Rol 1,25 (OH) D3
PATOGENESIS HPT SECUNDARIO
Rol del Calcio y RS Ca
HIPERPARATIROIDISMO Y FGF 23
FGF 23
A medida que FG, sus niveles
séricos aumentan aún antes del
desarrollo de hiperfosfatemia
Cuál es su rol en el HPT secundario?
FGF 23 Disminuye 1 (OH)asa
Síntesis de 1.25D3
PTH Evenepoel P et al Clin J Am Soc Nephrol 5: 1268–1276, 2010
125 pacientes con ERC estadios 1 a 3 FG x 56ml/min
n = 11 n = 7 n = 19 n = 43
J Am Soc Nephrol 16: 2205-2215, 2005
80 pacientes con ERC estadios 1 a 5
Kidney Int. 2011, 79(12):1370-1378
Natural History of CKD-MBD: the view from cross-sectional studies
El de FGF23 es la alteración más temprana en el metabolismo mineral de la ERC
Wolf M JASN 21: 1427–1435, 2010
Gal-Moscovici A et alKidney International (2010) 78, 146–151
Valores de 1,25(OH)2 D3 , PTH y FGF 23 por niveles de FG
Rol del Fosforo
Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Rol 1,25 (OH) D3
PATOGENESIS HPT SECUNDARIO
Rol del Calcio y RS Ca
Receptor Sensor de Calcio
Nature 1993
Receptor Sensor de Calcio
Controla
Regula Síntesis y degradación de PTH
Proliferación de la célula PT Brown EM Phisiol Rev,2001,81:239-297
la secreción de PTH en respuesta a la concentración de calcio
iónico en una manera minuto a minuto. Es sensible a cambios muy
pequeños del calcio iónico (nanomolares)
Característica del RSCa es su
falta de especificidad, pudiendo ser
activado por otros cationes divalentes
como el Mg y por cationes
trivalentes como el Al y el lantano
Receptor Sensor del Ca y Secreción de PTH
En hipercalcemia se activa el Ca SR Disminuye secreción PTH En hipocalcemia se inactiva el Ca SR Aumenta la secreción PTH
Aumento de síntesis de PTH por el descenso de calcio
la síntesis de PTH a nivel postranscripcional
DNA Synthesis
Transcription
Post-transcriptional
processing
Pre
mRNA
DNA
mRNA
Moallen E , Naveh-Maney y Silver Justin J Biol Chem, 273:5253-59,1998
Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
Bajo Calcio ++
Naveh-Maney y Silver Justin JCI,1995
Regulación de los niveles de mRNA PTH
por el calcio y fósforo de la dieta
Qué ocurre con el CaSR en el HPTS de la ERC ?
Disminución en la expresión de CaSR en la Glándula Paratiroides
Proliferación policlonal
Proliferación monoclonal
Proliferación autónoma?
Nódulo único
Hiperplasia nodular
Hiperplasia difusa
Paratiroide normal
Hiperplasia difusa leve nodularidad
Progresión de la Hiperplasia GPT
Calcio Fosforo 1.25 D
Fukagawa J Nephrol 1996
Ca SR
VDR
Klotho-FGFR1
Osteodistrofia renal
Lesiones óseas de bajo recambio
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
OSTEOMALACIA
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
FACTORES DE RIESGO
Deficiencia relativa de PTH para mantener remodelado óseo
Factor patogénico
PTX
TRATAMIENTO EXCESIVO CON
DIALISIS PERITONEAL
CALCIO ALTO EN EL DIALIZADO
SALES DE CALCIO CALCITRIOL o ANALOGOS CINACALCET
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
Factores de Riesgo para EOA
- DBT - EDAD AVANZADA - MALNUTRICION
- ALUMINIO OTRAS CAUSAS - Glucocorticoides
- Sobrecarga de hierro
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
DP Y ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
Mayor proporción de diabéticos Tendencia a hipofosfatemia
- a altas Ca en dializado - aporte de sales Ca oral
mayor transferencia de Ca
Están expuestos
Niveles calcio sérico
↓ Albúmina correlaciona con ↓ de la Formación Osea
↑ Niveles de glucosa
Decreasing dialysate calcium from 1.62 to 1mM in 10 CAPD patients with aplastic lesion resulted in normalization of Ca++ and PTH
20
40
60
80
100
120
140
0 1-3 m 4-6 m 7-9 m meses
PT
H p
g/m
l
1.8
1.00
1.2
1.4
1.6 Ca
++ m
M
Hercz G et al Kidney Int 1993
Ca ++ mM < 0.0001
PTH pg/ml <0.003
PTH 3 veces
Tasa de formación ósea en pacientes con HPT 2º antes y después del tratamiento con dosis intermitentes de calcitriol
0
500
1000
1500
2000
Formación ósea
m2/mm2/día
Inicio
86192 Final
15041
Goodman W , Salusky I et al Kidney Int 1994
DBT Y ENFERMEDAD OSEA DE BAJO RECAMBIO
Factores probablemente responsables de Hipoparatiroidismo Relativo en DBT
Enfermedad vascular de la GPT
INHIBEN LA SECRECION DE PTH (acción sinérgica)
Slatopolsky E, Kidney Int. 1990
Hiperglucemia El deficit de insulina (cultivo cel PT bovinas)
Afecta la secreción de PTH
Pabico R Proc Eur Dial Transplant Assoc, 1992
DBT Y ENFERMEDAD OSEA DE BAJO RECAMBIO
Estos datos sugieren que AGE podrían estar relacionados en la patogénesis de EOA por inhibir
Los productos avanzados de glicosilación (AGE)
Se pueden acumular en GPT
Yamamoto Tet al, Am J kidney Dis 2001
El cultivo de OB y Cel PT humanas incubadas por 72hs con AGE
Secreción PTH en respuesta a bajo calcio
Inhibición Significativa
Síntesis de colagéno tipo I y osteocalcina
- actividad osteoblástica (apoptosis) - secreción PTH en respuesta a hipocalcemia
Schinzel R et alNephron 2001;87:295-303
EDAD AVANZADA Y ENFERMEDAD OSEA ADINÁMICA
EL RECAMBIO OSEO DISMINUYE CON LA EDAD
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA en los añosos es probablemente la respuesta fisiológica del envejecimiento del esqueleto
↓ Hormonas sexuales ↓ actividad IGFI
Acumulación AGE Stress oxidativo
Malnutrición e hipoparatiroidismo
Pacientes mal nutridos
Los mecanismos se conocen parcialmente
Ingesta proteica hipofosfatemia
Inmovilización hipercalcemia
Fukagawa M, Kurokawa K, Curr Opin Nephrol Hypertens.2000;9:363-7
Sanchez M et al Adv Pert Dial,2006,22:198-202
↓ IGF-I (factor anabólico óseo) ↓ Formación ósea
Axelsson J et al Eur J Clin Nutr,2006.60:718-726
El mal estado nutricional del paciente puede ser uno de los factores que contribuye a la deficiencia de PTH
CORTICOIDES Y ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
La sobrecarga de hierro y enfermedad ósea adinámica
- apoptosis de osteoblastos maduros y osteocitos
- FORMACION OSEA
Los precursores de osteoblastos y osteoclastos
N º y actividad de osteoblastos
Osteoblastogénesis y osteoclastogénesis Alteración
Manolagas SC,et al. J Clin Invest. 102, 1998: 274 -282
Vernejoul M.Am J Pathol,1994,116:377-84,
NORMAL TURNOVER
HIGH TURNOVER
LOW TURNOVER
5 LAZY “PTH MEN” ARE NEEDED TO KEEP NORMAL BONE TURNOVER IN UREMIA
SKELETAL RESISTENCE TO PTH IN UREMIA INSUFFICIENCY PTH ACTIVITY
Fukagawa M et al Nephrology,2003,8:50-2
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
Insuficiente acción de PTH
Disminución función osteoblástica
Alteración Actividad PTH
Disminución función osteoclástica
a nivel del receptor
por fragmentos de PTH
♦ Regulación (-) de PTH rp receptor1 en OB en IRC
Ureña P et al, Kidney Int 1994; 45:605-11
Kurokawa K, Fukagawa M, et al N D T 2005 20:1904-11
Fragmentos PTH
♦ El fragmento 7-84 PTH antagoniza la acción de PTH en IRC
Acción PTH a nivel del receptor
Slatopolsky E et al Kidney Int 2000, 58:753-61
♦ El fragmento 7-84 PTH inhibiría resorción ósea probablemente por afectar osteoclastogénesis
Diviete P et al Endocrinology 2002, 143:171-6
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
ALTERACION ACCION PTH
Respuesta a 1-84 en un 94%
Regulación de la expresión del receptor de PTH1 por ultrafiltrado urémico en cultivos de células tipo osteoblastos
Efecto del ultrafiltrado urémico (UUF) sobre los niveles mRNA del receptor de PTH (PTH1R)
RNAm PTH1R determinadopor Northern análisis.
Martin K, Gonzalez E Kidney Int, 2004.65:897-903
Factores circulantes en el ½ urémico
disminuyen la respuesta OB a la PTH
PROLIFERACION OSTEOBLÁSTICA
Actividad IGF I Toxinas
Diferenciciación osteoblástica
Jehle P Kidney Int 2000,57:423-36
Formación ósea en uremia
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
FUNCIÓN OSTEOBLÁSTICA
En IRC Nivel sérico BMP- 7
potente activador de la diferenciación OB BMP7
Actividad osteoblástica
Hruska K, NDT 1998,13:2755-60
Gonzalez E Kidney Int 2002,61:1322-31
Formación ósea en uremia
Toxinas urémicas Inhiben Función OB Acción PTH en OB
IwasaKi Y, Fukagawa M et al Kidney Int 2006, 70:S34-36
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
FUNCIÓN OSTEOCLÁSTICA
Kazama J et al Am J Kidney DIs 2002,39:525-32
Gonnelli S, et al J Endocrinol Invest 2005 28:534-39
Nivel sérico OPG en IRC
“In vitro” inhibición 50% osteoclastogénesis
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA
Kidney International (2008) 73, 1345–1354
Mecanismos de disminución de la formación ósea en ERC
¿ Es la enfermedad ósea adinámica una enfermedad ó simplemente una entidad histológica ?
¿Provoca consecuencias clínicas?
Capacidad del esqueleto para incorporar y retener Calcio
Alteración en la homeostasis del calcio
Incapacidad de manejar las cargas cálcicas
ENFERMEDAD OSEA ADINÁMICA
HIPOPARATIROIDISMO
Capacidad del esqueleto para incorporar y retener Calcio
La de las unidades de remodelación el pool de Ca intercambiable
HIPERCALCEMIA
Kurz P, Malluche H et al kidney Int 1994
Evidencia de anormal homeostasis del calcio en pacientes con enfermedad ósea adinámica
Calcium bone Accretion %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
1
2
3
4
5
6
Kurz P, Malluche H et al kidney Int 1994
43 ptes en HD: 16 EOA 20 Mixta 7 HPP2
EOA Enf Mixta HPT2
Plasma calcium efflux
p < 0.001 * * p < 0.001
*
*
Riesgo de mortalidad cardiovascular
Aumenta el riesgo de calcificaciones extraesqueléticas
Vasculares Tejidos blandos
Parecería aumentar el riesgo de Fracturas
¿ Es la enfermedad ósea adinámica una enfermedad ó simplemente una entidad histológica ?
¿Provoca consecuencias clínicas?
Calcificación arterial, Histomorfometría Osea en IRC
London G, JASN, 15:1943-1951, 2004
Alto Score CA se asoció con
- Hallazgos histomorfométricos de Bajo recambio óseo( EOA) -> Edad
- Dosis CaCO3
- Superficie teñida Al
58 ptes en HD Se comparó las características Histomorfométricas óseas con Score de CA (0 a 4) determinados de acuerdo con el Nº de sitios Arteriales con calcificación
P<0.001
Bajo recambio óseo
EFECTOS DEL RECAMBIO OSEO SOBRE CALCIFICACIONES VASCULARES
Alto Recambio óseo
PTH PTH
Calcio
Fósforo
Calcio
Fósforo
CALCIFICACIONES VASCULARES
KI 2000,58:396-99
HUESO ADINAMICO - DIAGNÓSTICO
♦ Clínica es inespecífica – Generalmente asintomáticos
- Calcificaciones extraesqueléticas – Fx
♦ Bioquímico - PTH < 100 pg/ml < 65 pg/ml
- Tendencia a hipercalcemia
- FAL
- FAIO -
♦ Biopsia ósea diagnóstico de certeza
ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA PREVENCION/TRATAMIENTO
Evitar quelantes cálcicos
Calcio alto en el dializado
Dosis inapropiadas de VDRA ó cinacalcet
Sobrecarga de aluminio
E
V
I
T
A
R
SUPRESIÓN INADECUADA DE PTH
OBJETIVO
OSTEOPATIA ALUMINICA
Actividad osteoblástica
INHIBE REMODELACION OSEA
DIRECTO SOBRE OSTEOBLASTOS
Mecanismos
ENFERMEDAD ADINAMICA
EFECTOS TOXICOS DEL ALUMINIO EN EL HUESO
INDIRECTO
INDIRECTO PTH
DIRECTO SOBRE OSTEOBLASTOS
Mecanismos
Al: ENFERMEDAD ADINAMICA
- Inhibe la proliferación y diferenciación de precursores osteoblásticos - Afecta función y Nº de osteoblastos (cel responsables de la formación del tej osteoide)
de VernejoulM et al. Bone1985;6:15-20
ALUMINIO
Receptor sensor del calcio (CaSR) Activa
Inhibe
Expresión m RNA PTH
Ca SR
Por mec post transcripcional
Proliferación celular PT
ALUMINIO y HUESO
El riesgo de exposición crónica, aún con niveles bajos,
debe ser siempre considerado cuando tratamos pacientes
con ERC RAZONES Las fuentes de exposición al Al no están controladas al nivel óptimo Se sigue utilizando OH Al como quelante
Falta de control estricto de las soluciones de diálisis
La mayor eficiencia de las membranas favorece la transferencia
al paciente
Cannata Andía JB y Fernandez- Martín JL Nephrol Dia Transplant,2002, S2:9-12
ALUMINIO y HUESO
Aluminio OSTEOMALACIA
Aluminio PTH LESIÓN ADINAMICA
Distribución: menor en el frente de mineralización
Probablemente el TIEMPO y CANTIDAD de exposición
¿ Cuál podría ser la causa que provoca la diferencia en el patrón histológico OM-AD ?
Por acción de Al
En la función PT
Acción sobre la actividad osteoblástica
MUCHAS GRACIAS